Srovnání napříč Evropou aneb nové trendy v terapii primárních imunodeficitů

Do programu XXXIII. kongresu českých a slovenských alergologů a klinických imunologů v Plzni bylo zařazeno i satelitní sympozium společnosti Baxalta/Shire s účastí zahraničních hostů, kterými byli Dr. Nicholas Brodszki ze Švédska a doc. Miloš Jeseňák ze Slovenska. Sympozium seznámilo posluchače s organizací péče o nemocné s primární imunodeficiencí u nás i jinde v Evropě a prvními zkušenostmi z klinické praxe s podáváním facilitovaného subkutánního imunoglobulinu u dětských pacientů.

Základní principy péče, diagnostiky a terapie u pacientů s primárními imunodeficiencemi

Moderování sympozia a prvního sdělení se ujala profesorka MUDr. Anna Šedivá, DSc., z Ústavu imunologie 2. lékařské fakulty Univerzity Karlovy a Fakultní nemocnice v Motole v Praze. Na úvod řekla: „Toto sympozium nebude řešit specifické vědecké otázky, ale bude se zabývat organizací péče o pacienty s primárními imunodeficity (PID). Navíc budeme mít příležitost srovnat tuto situaci v několika zemích. Je to téma opomíjené, ale z mého pohledu velmi důležité.“ Přednáška paní profesorky shrnula situaci v České republice. Zdůraznila, že se jedná o kolektivní práci, do které se zapojila řada organizací včetně Pracovní skupiny pro primární imunodeficience ČSAKI. PID jsou vzácná, většinou vrozená onemocnění, vznikající na podkladě genové mutace v imunitním systému. Spektrum znalostí o PID i spektrum diagnóz se začíná rozšiřovat, proto je velmi důležité rostoucí počet pacientů organizovat a učit se o ně starat. V České republice máme dlouhou historii péče o pacienty s PID. Již za existence Československa byli lékaři s odstupem několika málo let za světem schopni pacienty s těžkými kombinovanými imunodeficity léčit a vyráběly se u nás i kvalitní imunologické přípravky. Brzy se ukázala nutnost péči o nemocné zorganizovat. Péče o pacienty s PID vznikla jako nadstavba nad základním zdravotním systémem, kdy se víceméně spontánně ustanovila větší centra v krajích a z nich národní centra. Všechna centra zajišťují záchyt pacientů, budují národní registr PID, podílejí se na výzkumu, ale především v nich specializované týmy lékařů, zdravotních sester i laborantů poskytují nemocným klinickou péči, novým pacientům pak i informační zázemí. Důraz je kladen na správně provedené základní imunologické vyšetření, dostupné na všech imunologických pracovištích, protože může pacienty s PID včas odhalit. Ke správně diagnostice vedou diagnostické algoritmy, sestavené pro všechny typy PID. Z důvodu specifických vyšetření a terapie je výhodné soustředit nemocné s PID do specializovaných center. Terapie při zachycení PID začíná širokou prevencí, specifickou péčí o novorozence, antibiotickou terapií, ale základem péče je substituční intravenózní (IVIG), subkutánní (SCIG) nebo facilitovaná SCIG léčba imunoglobuliny podle určitých odborných doporučení. U nejtěžších případů je indikována transplantace kmenových hematopoetických buněk kostní dřeně. Genová terapie v České republice zatím není dostupná. V budoucnu se určitě objeví nové možnosti léčby PID. Nadějí je biologická terapie, nové možnosti imunosuprese, inhibice aktivačních drah, substituce metabolitů a také nové specifické imunoglobuliny. „V současné době máme písemně zpracováno, co musí splňovat centrum pro PID. Zjednodušeně řečeno poskytovat cílenou komplexní péči o pacienty s primárními imunodeficity a zajišťovat včasnou diagnostiku a léčbu PID na úrovni evropských standardů. Garantem odbornosti je ČSAKI. Národní registr v současné době eviduje téměř devět set pacientů a je z něj možné zjistit, která centra péči zajišťují, základní informace o pacientech, diagnózách a imunoglobulinové terapii. Evropská unie začíná pacienty se vzácnými onemocněními sledovat a snaží se zajistit, aby každý z nich měl přístup k léčbě. PID patří mezi vzácná onemocnění a řada evropských center se aktivity Evropské unie účastní. Na základě evropských struktur se začínají formovat i mladí lékaři, které velmi rádi přijmeme do našich řad,“ uzavřela svoji přednášku profesorka Šedivá.

Švédská zkušenost s léčbou PID v klinické praxi

O zkušenostech s podáváním imunoglobulinů ve Švédsku hovořil Dr. Nicholas Brodszki z Dětské nemocnice při Univerzitní nemocnici v Lundu. Dr. Brodszki nejprve upozornil na fakt, že se způsob podávání imunoglobulinů napříč evropskými státy výrazně liší s tím, že existuje severojižní gradient. Za obecný trend lze nicméně označit stoupání poměru SCIG oproti IVIG a také snahu podávat SCIG spíše dětem. Zatímco v České republice dostává SCIG pouze asi 30 procent příjemců parenterálních globulinů a polovina dětských pacientů, ve Švédsku jsou to ve všech věkových kategoriích čtyři pětiny nemocných. Výhoda subkutánního podávání imunoglobulinů je podle Dr. Brodszkiho nasnadě: „Zatímco IVIG se podávají řádově jednou za čtyři týdny a ihned po podání sice dosahují vysoké koncentrace, která ovšem klesá exponenciálně, SCIG se podávají zpravidla jednou týdně a mají stabilnější předinfuzní koncentraci. Alternativou, která spojuje výhody obou lékových forem, je potom facilitovaná subkutánní aplikace. Také ta se podává jenom jednou za tři nebo čtyři týdny, nedosahuje ale tak vysokého peaku koncentrace jako IVIG a sérová koncentrace klesá pomaleji, takže farmakokinetický profil připomíná spíše ten pozorovaný při podávání SCIG.“

Dr. Brodszki zmínil také metaanalýzu uveřejněnou v časopise Journal of Clinical Immunology v roce 2012, která shrnovala data získaná z celkem 47 publikací, provedených na 1 028 nemocných (32 procent dětí), většina ze sledovaných osob potom trpěla na SCID (56 procent). Podle této práce se subkutánní léková forma imunoglobulinů ukázala jako non‑inferiorní nebo dokonce superiorní vůči IVIG ve smyslu incidence infekcí, vyšších předinfuzních koncentrací (trough), nižší míře systémových nežádoucích účinků a osobní preference nemocných. Podle jiné práce, uveřejněné v roce 2004 v časopise Journal of Allergy and Clinical Immunology, se ukázalo, že domácí SCIG terapie signifikantně zvyšuje kvalitu života jak u dětí, tak u dospělých pacientů.

Data o švédských pacientech s imunodeficity jsou shromažďována v národním registru. Například ve Stockholmu je sledováno celkem 881 dospělých osob, nejčastější diagnózou je IgA deficit (32 procent). Imunoglobulinová terapie je indikována u 257 z nich. Většina nemocných je léčena i zde pomocí SCIG, zajímavé ale je, že šestnáct procent nemocných dostává imunoglobuliny intramuskulárně, IVIG je potom voleno jen u dvou procent nemocných. Na pracovišti prof. Brodzskiho je potom sledováno celkem 179 dětí s imunodeficitem, mezi nejčastější diagnózy patří deficit komplementu, deficit podtřídy IgG a CVID. „Dětí s nedostatečnou funkcí komplementu ale sledujeme opravdu hodně, neboť se u nás nachází referenční laboratoř. Jejich zastoupení v obecné populaci je tak procentuálně nižší. Imunoglobulinovou léčbu u nás dostává celkem 43 dětí. Šedesáti procentům z nich je aplikovaná subkutánně a dalším 24 procentům potom facilitovaně subkutánně. IVIG dostává jenom šestnáct procent pacientů, intramuskulárně u nás imunoglobuliny nepodáváme,“ popsal.

Podle Dr. Brodszkiho je také velmi podstatné klást dostatečný důraz na přání pacienta a jeho aktivní zapojení do tvorby terapeutického plánu. „Na rozdíl od lékaře, který se zamýšlí především nad otázkami medicínské indikace, komorbiditami, kvalitou žilních vstupů nebo cenou přípravků, je pro nemocného podstatné, jaký vliv bude mít onemocnění a jeho léčba na jeho každodenní život. Časté docházení na infuzní terapii limituje jeho možnosti chodit do zaměstnání nebo si naplno užívat volný čas, kvalitu života omezují rovněž nízké koncentrace IVIG před podáním další infuze a s nimi spojená vyšší náchylnost k infekcím,“ dodal.

Klinická zkušenost s léčbou facilitovaným SCIG u dětí

Jako poslední přispěl svými zkušenostmi z praxe doc. MUDr. Miloš Jeseňák, PhD., z Centra pre diagnostiku a liečbu primárnych imunodeficientných stavov v Univerzitnej nemocnici Martin. Posluchače ve svém sdělení seznámil s výsledky podávání facilitovaného subkutánního imunoglobulinu (fSCIG) u dětských pacientů s vrozenými poruchami imunity. „Dřív, než se budu věnovat kasuistikám, které jsem si pro vás připravil, bych rád porovnal současné možnosti substituce imunoglobulinů (Ig), jež jsou k dispozici. Dovolím si tvrdit, že dnes dostupné spektrum imunoglobulinových přípravků umožňuje dostatečně respektovat požadavky pacienta i naplnit očekávání lékaře. Imunoglobulinové přípravky můžeme podávat jak intravenózně (IVIG), tak subkutánně (SCIG), přičemž k dispozici jsou konvenční, facilitované a rapid‑push SCIG,“ uvedl docent Jeseňák. Rozdíl mezi jednotlivými aplikacemi nehledejme jen ve výskytu vedlejších účinků. U IVIG jsou očekávanými vedlejšími projevy účinky systémové, jako je třes, únava, bolesti hlavy a břicha. Dále reakce podobná anafylaxi i stav připomínající chřipkové příznaky – těsně před podáním, kdy jsou pacienti unavení a cítí, že potřebují další infuzi. Po podání SCIG nastupují vedlejší účinky lokální, nejčastěji mírný otok a začervenání v místě vpichu. Pro pacienta je samozřejmě důležité i to, jak často se imunoglobulin podává, jak dlouho aplikace trvá, zda může léčba probíhat v domácím prostředí a zda respektuje jeho životní styl. V případě dospělých je to hlavně práce, u dětí se do výběru aplikační formy promítá vliv na flexibilitu a ošetřovatelskou podporu rodičů. Z tohoto pohledu facilitované podání kombinuje výhody intravenózního podání a subkutánní aplikace, kde je nespornou výhodou relativní nezávislost pacienta na zdravotnickém zařízení. „Aktivní zapojení pacienta do aplikace je klíčové pro jeho spolupráci a adherenci k terapii. Nemocný by se měl aktivně podílet na managementu svého onemocnění a nebýt jen pasivním příjemcem léčby. I když přiznávám, že existují tací, kterým se líbí strávit celý den ve stacionáři, číst noviny a rozmlouvat se sestřičkami,“ řekl docent Jeseňák. Facilitovaný SCIG představuje novou koncepci subkutánní aplikace imunoglobulinu spočívající v podání rekombinantní humánní hyaluronidázy (rHuPH20) a 10% roztoku normálního lidského imunoglobulinu. Tento způsob umožňuje pacientům dávkovat imunoglobulin jednou za tři až čtyři týdny, obvykle do jednoho místa. Přípravek je indikován pro substituční léčbu PID s narušenou tvorbou protilátek, a to i u poruch mírných, dále u hypogamaglobulinémie a rekurentních bakteriálních infekcí u pacientů s chronickou lymfatickou leukémií (CLL) a mnohočetným myelomem (MM) a dále u pacientů před alogenní transplantací hematopoetických kmenových buněk (HSCT) a po ní. Léčba nemá věkové omezení. Výhody přípravku spočívají nejen v aplikaci, ale také v dalších farmakologických a farmakokinetických parametrech, jako je fyziologické zastoupení podtříd IgG, minimální obsah IgA, udržování rovnovážných hodnot IgG v krvi. Příznivý bezpečnostní profil a snadná technika podání umožňuje domácí aplikaci samotným pacientem nebo jeho blízkými.

Facilitovaný SCIG u dětských pacientů

Bezpečnost a účinnost léčby v pediatrické populaci byla ověřena v klinických studiích i reálné praxi. V porovnání s jinými formami substituce Ig prokázalo facilitované subkutánní podání non‑ ‑inferioritu poklesu závažných bakteriálních infekcí a akutních respiračních infektů. Nebyl prokázán znatelný rozdíl ve farmakodynamických účincích či v bezpečnosti mezi dětskými a dospělými pacienty ani pokles účinnosti v průběhu studie. Důležité je, že nevznikají žádné závažné systémové vedlejší účinky, které pozorujeme při intravenózním podání, ani rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků oproti dospělým. U pacientů s nižším BMI byly lokální vedlejší účinky mírnější. „Nejnověji publikovaná práce, do které byly zahrnuty i výsledky z klinické praxe, ukázala dosažení stabilních průběžných hodnot IgG v séru. Celkem 97,2 procenta podání proběhlo bez nutnosti změn v parametrech aplikace, 82,5 procenta aplikací proběhlo jen do jednoho místa bez nutnosti přerušování během jedné aplikace. V otázce spokojenosti 85,7 až 100 procent pacientů nebo jejich rodičů preferovalo pokračování v podávání facilitovaného SCIG místo IVIG nebo konvenčního SCIG. Méně závažné systémové vedlejší účinky, jako například únava a bolesti hlavy, byly méně časté než u IVIG aplikace,“ sdělil docent Jeseňák.

Kasuistika pacientky s běžnou variabilní imunodeficiencí (CVID)

Pacientka ve věku 15 let s diagnózou CVID byla jako jedno z prvních dětí v Evropské unii převedena na fSCIG. Laboratorně u ní byla potvrzena závažná redukce sérových koncentrací IgG a IgA a porucha tvorby specifické protilátkové odpovědi po očkování. Stav nemocné zhoršovaly autoimunitní komplikace, relativně stabilizovaná nefropatie a především závažná perzistující forma imunní trombocytopenické purpury. Léčila se kortikoidy, IVIG, cyklosporinem A, azathioprinem, eltrombopagem, romiplostinem, podstoupila splenektomii. Po aplikaci anti‑CD20 Mab (rituximab) se navzdory intravenózní substituci Ig prohloubila hypogamaglobulinémie a imunodeficience se akcentovala. U pacientky se vyskytovaly infekční komplikace, především recidivující respirační a urogenitální infekce. V terapii dosud užívaný IVIG byl u této nemocné nahrazen fSCIG 15 g jednou za čtyři týdny (400 mg/kg/měsíc). Důvodem této změny byla větší vzdálenost od specializovaného centra, kam dojížděla na intravenózní substituci, a řada dalších léků, jež je třeba dívce aplikovat, což zatěžovalo rodinu a mamince dokonce nějaký čas znemožňovalo chodit do práce. Rodiče byli ochotni spolupracovat a compliance k léčbě dcery byla z jejich strany výborná. Pacientka nyní aplikuje fSCIG čtyři měsíce a rodina i ona sama jsou velmi spokojeni. Příznivé jsou rovněž laboratorní ukazatele, předinfuzní hodnota IgG dosahuje 9,240 g/l.

Kasuistika pacientky s Nijmegenským zlomovým syndromem (NBS)

U 15leté pacientky s diagnózou NBS, což je stav primární imunodeficience spojený s lymfoproliferacemi, byla laboratorně prokázána závažná redukce IgG a IGA a poruchy v oblasti specifické buněčné imunity. Nemocná trpěla závažnými infekcemi – recidivujícími plicními komplikacemi (pneumonie, sinusitidy, otitidy), alergiemi (atopický ekzém, bronchiální astma, alergická rinokonjunktivitida) a dalšími komorbiditami (vitiligo, obezita, amenorea). Onkologická diagnóza zatím nebyla potvrzena. Pacientce byl od dvou let věku podáván IVIG a od třinácti let konvenční SCIG. V průběhu letošního léta přešla na substituci fSCIG 30 g jednou za čtyři týdny (350 mg/kg/měsíc). Důvodem změny z konvenčního na facilitovaný subkutánně podávaný Ig byla potřeba zvýšení dávky Ig, což při konvenčním SCIG znamenalo použití poměrně velkého množství jehel, dále zaměstnání matky v zahraničí, přesně korespondující s potřebou podání léčby. Pacientka je velmi spokojená a dosahuje prahových hodnot IgG 6,97 g/l.

„Závěrem tedy lze říci, že fSCIG kombinuje výhody intravenózního a konvenčního SCIG. Je výhodný pro pacienty a naplňuje představy lékaře o efektu terapie. Podle našich zkušeností je to bezpečná a účinná forma substituce Ig i pro děti. První dvě až čtyři aplikace proběhnou přímo v našem centru, aby pacienti či jejich rodina následně zvládli správnou aplikaci v domácím prostředí. Pokud se neobjeví nečekané komplikace, pacienti docházejí na kontrolu do našeho centra jednou za čtyři až šest měsíců,“ řekl na závěr docent Miloš Jeseňák.

Zdroj: MT