Axiální spondylartritidy – dva subtypy jedné nemoci, jejich etiopatogeneze a léčba

SOUHRN

V současné době lze skupinu spondylartritid (SpA) rozdělit podle konceptu ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) na dva typy. První, kde dominuje převážně postižení sakroilických kloubů a spondylitida – axiální (axSpA), a typ druhý, kde převažuje postižení periferní ve smyslu artritidy, entezitidy – periferní SpA. Klasifikační kritéria pro tyto dvě velké skupiny reflektují komplexnost příznaků SpA, jako je extramuskuloskeletální postižení (např. uveitida), ale i velmi časné fáze chorob, kdy nemusejí být prozatím přítomny typické nálezy zjišťované zobrazovacími metodami. Axiální SpA lze rozlišit na dva typy – neradiografickou formu (nr‑axSpA) a radiografickou formu (r‑axSpA), u které jsou již splněny podmínky pro diagnózu ankylozující spondylitidy (AS) dle Newyorských kritérií. Oba tyto typy sdílejí společnou etiopatogenezi, mají podobnou prevalenci a některé klinické známky, jako je aktivita onemocnění a výskyt extramuskuloskeletálních projevů. Radiografická forma se však od neradiografické liší vyšším zastoupením mužů, vyššími hodnotami CRP a horšími parametry hodnocení funkce a mobility. V současné době klinické studie prokázaly, obdobně jako u AS, účinnost biologické léčby zaměřené na cytokin TNFα na aktivitu onemocnění u neradiografické formy. V klinické praxi tak máme k dispozici vysoce účinnou terapii nemocných s oběma typy axSpA.

Klíčová slova: axiální spondylartritida | neradiografická forma | extramuskuloskeletální manifestace | časná diagnóza | kritéria pro klasifikaci | molekula HLA‑B27 | klinické studie | léčba anti‑TNFα

SUMMARY

Spondylarthritides (SpA) can now be divided, according to the ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) concept, to axial ones (axSpA) – with dominant affection of sacroiliac joints and of vertebrae – and to peripheral ones, characterized mainly by arthritides and entesitides. The classification criteria for both of these large groups reflect the complexity of SpA symptoms, including extramusculoskeletal problems (e.g. uveitis) and respecting very early phases of the disease during which the typical imaging findings may be still missing. There are two types of axial SpA – non‑radiographic form (nr‑axSpA) and radiographic form (r‑axSpA), the latter fulfilling the New York criteria for the diagnosis of ankylosing spondylitis (AS). Both of these types share the same etiopathogenesis, similar prevalence, and certain clinical features including disease activity plus extramusculoskeletal symptoms. The radiographic form, however, differs from the non‑radiographic one in the following: it affects men more often and is associated with higher CRP levels and with worse parameters describing the function and mobility. Recent clinical trials have shown that the effectiveness of biological treatment targeting TNF‑α in the non‑radiographic form is similar to that in AS. In the clinical practice, we thus have a highly effective treatment for both types of axSpA available.

Key words: axial spondyloarthritis | non‑radiographic form | extramusculoskeletal manifestation | early diagnosis | criteria for classification | HLA‑B27 molecule | clinical studies | anti TNF‑α treatment

ÚVOD

Spondylartritidy (SpA) patří k závažným systémovým revmatickým onemocněním. Jde o značně nehomogenní skupinu chorob, které ale sdílejí společné příznaky, společnou etiopatogenezi i odpověď na léčbu. Spondylartritida je tak nadřazeným označením pro škálu klinických jednotek – ankylozující spondylitidu (AS), psoriatickou artritidu (PsA), reaktivní artritidu (ReA), pro artritidy spojené s idiopatickým střevním zánětem a pro nediferencovanou SpA. Podle dominujícího postižení v oblasti sakroilických kloubů a spondylitidy označujeme SpA za axiální (axSpA).¹ U periferní SpA (p‑SpA) naopak dominuje postižení periferní – artritida, daktylitida nebo entezitida.² Současný koncept rozdělení SpA na axiální a periferní umožňuje zachytit časnější fáze onemocnění. Klasifikační kritéria pro axiální SpA navíc reflektují komplexnost příznaků SpA, nezaměřují se jen na postižení muskuloskeletální (obr. 1) a lze je aplikovat na osoby mladší 45 let s bolestí dolní části zad trvající alespoň tři měsíce.

V tomto textu se zaměříme na dva typy axiální SpA – neradiografickou formu (nr‑axSpA) a radiografickou formu (r‑axSpA), u které jsou již splněny podmínky pro diagnózu AS dle Newyorských kritérií.

KONCEPT axSpA

Koncept axiální SpA byl zaveden proto, že u nemocných s ankylozující spondylitidou docházelo mezi výskytem příznaků a stanovením diagnózy k prodlevě trvající až devět let. Tato prodleva nastávala v důsledku nepřítomnosti symptomů sakroiliitidy na rentgenovém obraze, která je známkou dlouhodobého průběhu choroby (obr. 2).

Zánětlivé změny v oblasti sakroilického (SI) kloubení, jak akutní (kostní edém, kapsulitida, entezida, synovitida), tak i chronické (eroze, skleróza, tuková depozita, ankylóza), mohou být velmi dobře detekovány pomocí magnetické rezonance (MR), sekvencí STIR a T1W. Pro splnění kritéria pozitivní MR postačuje dle ASAS (Assessment of Spondyloarthritis International Society) pouze kostní edém (obr. 3), který se nachází periartikulárně, a sice jedno ložisko ve více řezech nebo více ložisek v jednom řezu.¹

Zkušenost praví, že kombinace těžké sakroiliitidy na MR spolu s pozitivitou HLA‑B27 je dobrým prediktorem následného rozvoje ankylozující spondylitidy (likelihood ratio [LR] 8.0, specificita 92 %).³ Nicméně, pokud nenalezneme aktivní sakroiliitidu při vyšetření zobrazovacími metodami u našeho nemocného s podezřením na SpA, který je HLA‑B27 pozitivní, můžeme k jeho zařazení jako nr‑axSpA použít klinickou větev (obr. 1). Správné použití klasifikačních kritérií vyžaduje znalost příznaků SpA. Mezi ně patří zánětlivá bolest zad (kritéria ASAS pro zánětlivou bolest zad – viz tab. 1) a klinikem prokázaná artritida nebo entezitida (hodnocena jako spontánní nebo palpační bolest v oblasti úponu Achillovy šlachy nebo plantární aponeurózy ke kalkaneu).

Další příznaky SpA, jako je uveitida, daktylitida, psoriáza nebo idiopatický střevní zánět, mohou být přítomny v době vyšetření anebo mohou být i v minulosti diagnostikované lékařem. Ostatními příznaky SpA jsou: dobrá odpověď na nesteroidní antirevmatika (NSA) (po aplikaci plné dávky nesteroidního antirevmatika dochází do 24–48 hodin k výraznému zlepšení), pozitivní rodinná anamnéza (u příbuzných prvého a druhého stupně pro AS, psoriázu, akutní uveitidu, reaktivní artritidu nebo pro idiopatický střevní zánět) a zvýšená hodnota C‑reaktivního proteinu – CRP (po vyloučení jiných příčin).

PREVALENCE A INCIDENCE AXIÁLNÍ SpA

K dispozici jsou omezené údaje o výskytu, prevalenci a podílu pacientů klasifikovaných jako nr‑axSpA a r‑axSpA (dále AS) v populaci nebo u pacientů, kteří jsou vyšetřeni praktickým lékařem nebo revmatologem. Zánětlivá bolest zad se objevuje až u 6 % lidí v běžné populaci⁴ a u nemocných s chronickou bolestí zad lze za příčinu označit AS ve 4–5 %.⁵ Prevalence AS kolísá mezi 0,1–1,4 %, podle studované populace, přičemž nejčastěji se vyskytuje v bělošské populaci.⁶ Z německé incepční kohorty nemocných s axiální spondylartritidou (GESPIC, German Spondyloarthritis Inception Cohort) vyplývá, že u 12 % nemocných s nr‑axSpA dochází k progresi do AS během dvou let.⁷ K rizikům progrese patří vysoké hodnoty CRP, mužské pohlaví a kouření.⁸

ETIOPATOGENEZE AXIÁLNÍ SpA

Na rozvoji axiální SpA se podílí genetická predispozice spolu s faktory zevního prostředí. V současné době nemáme prozatím k dispozici komplexní data pro neradiografickou formu, na rozdíl od radiografické, nicméně etiopatogeneze obou forem je obdobná, a proto je dále v textu diskutována ankylozující spondylitida. Vhled do genetiky AS přináší studie u jednovaječných a dvouvaječných dvojčat. Jednovaječná dvojčata jsou geneticky identická, to znamená, že jejich geny jsou shodné. Pokud je onemocnění jasně geneticky vázané, objeví se u obou těchto dvojčat – konkordance činí v tomto případě 100 %. Konkordance u jednovaječných dvojčat představuje pro AS 75 %, u dvouvaječných pak 12,5 %. V polygenní podstatě genetické dispozice AS (tab. 2), kde se potenciálně podílejí až stovky genetických variant, dominují geny ovlivňující zpracování a prezentaci peptidů, zejména molekuly hlavního histokompatibilního komplexu, HLA I. třídy a aminopeptidáza 1 endoplazmatického retikula (ERAP1)^10,11 a geny ovlivňující signální dráhu interleukinu (IL)‑23.¹²

Nejdůležitějším genem asociovaným s AS v mnoha studiích, včetně celogenomových asociačních studií (GWAS – genome wide association studies), je pak HLA‑B27. V bělošské populaci patří k rizikovým alely B*27:05 a B*27:02, protektivní jsou naopak alely B*27:09 a B*27:07.^13,14 Tyto alely se mezi sebou liší v pozici 116. aminokyseliny v oblasti vazebného žlábku (kyselina asparagová versus tyrosin a histidin), kritického místa molekuly ovlivňujícího vazbu antigenního peptidu. Homozygoti HLA‑B27 jsou ohroženi vyšším rizikem rozvoje AS než heterozygoti, klinická progrese choroby je u ale obou typů shodná.¹⁵ V klinické praxi lze pomocí sérologických metod nebo průtokové cytometrie vyšetřit antigen HLA‑B27, který se vyskytuje u 7–12 % jedinců v běžné populaci, zatímco nemocných s AS je tomu v 85–98 %. Van der Linden provedl již v roce 1984 velkou populační studii u bělošské populace a zjistil, že 7,8 % z celkem 2 957 jedinců bylo HLA‑B27 pozitivních, přičemž pouze 3 (1,3 %) z nich onemocněli AS.¹⁶ Avšak je třeba mít na paměti, že pravděpodobnost rozvoje AS se dramaticky zvyšuje (až 16krát), pokud v rodině mezi příbuznými prvního stupně již někdo trpí AS.¹⁶ Navíc HLA‑B27 pozitivní osoba má vyšší sklon k tomu, aby se vyvinuly i všechny další typy spondylartritid. U HLA‑B27 pozitivních jedinců lze častěji pozorovat kloubní bolesti po gastrointestinálních infekcích způsobených bakteriemi rodu Salmonella, Shigella, Yersinia a Campylobacter a také rozvoj kompletního obrazu reaktivní artritidy. U HLA‑B27 pozitivních nemocných s AS pak bylo zjištěno, že u nich dochází k dřívějšímu nástupu choroby, trpí častěji uveitidou a mRNA HLA‑B27 koreluje s aktivitou onemocnění.^11,17 I když patogenetický mechanismus HLA‑B27 v rozvoji AS není prozatím zcela jasný, existují tři možnosti, jak HLA‑B27 patrně podporuje patologickou zánětlivou odpověď vedoucí k rozvoji SpA. První je ta, že HLA‑B27 přímo aktivuje imunitní reakci svojí schopností prezentovat jistý typ antigenu. Druhá možnost je dána sérií intracelulárních dějů, kdy dochází k pomalému skládání molekuly HLA‑B27 v endoplazmatickém retikulu. Akumulací špatně složených proteinů pak dochází ke spuštění buněčné odpovědi na tyto proteiny, která indukuje zánět. Třetí možností je pak tvorba homodimerů těžkých řetězců HLA‑B27, které aktivují imunitní receptory T- a B-lymfocytů a NK buněk.

V poslední době se ukazuje souvislost mezi HLA‑B27, střevním mikrobiomem a rozvojem ankylozující spondylitidy. Mikroskopické známky střevního zánětu bez klinických příznaků lze pozorovat u zhruba 60 % nemocných s AS, přičemž AS se vyvine asi u 7 % nemocných s idiopatickým střevním zánětem. Chronický zánět střev u jedinců s axiální SpA souvisí s mírou otoku kostní dřeně v sakroilických kloubech. Střevní mikroflóra se podílí na rozvoji střevního zánětu. Starší práce ukázaly, že HLA‑B27 transgenní krysy, které se vyvíjejí v bezmikrobním prostředí, nevyvinou známky ani střevního zánětu, ani spondylartritidy a recentně Lin a spol. identifikovali rozdílné zastoupení rodin Prevotella spp., Rikenellaceae a Bacteroides vulgatus ve střevním mikrobiomu u zvířecího modelu AS (transgenní krysy pro HLA‑B27 [HLA‑B*27:05] a lidský mikroglobulin β2) oproti tzv. wild‑type zvířeti.¹⁸ V loňském roce prokázala Costello a spol. signifikantní rozdíly v komunitě střevních bakterií sliznice terminálního ilea u nemocných s AS ve srovnání se zdravými jedinci,¹⁹ konkrétně vyšší hojnost pěti bakteriálních rodin (Lachnospiraceae, Ruminococcaceae, Rikenellaceae, Porphyromonadaceae a Bacteroidaceae) a nižší hojnost dvou rodin (Veillonellaceae a Prevotellaceae). Do centra zájmu se dostávají Panethovy buňky, které u ankylozující spondylitidy s chronickým střevním zánětem produkují ve zvýšené míře antimikrobiální látky, jako je lysozym, α‑defensin (HD‑5 a HD‑6)²⁰, a jsou zdrojem IL‑23. V patogenezi AS nabývá osa IL‑23/IL‑17 na stále větším významu. Hodnota IL‑23 je u nemocných AS zvýšená jak v séru a v plazmě, tak v synoviální tekutině^21–23 a Th17 lymfocyty jsou zvýhodněným subtypem v cirkulujících CD4+ T-lymfocytech u nemocných s AS²³. Další výzkum zaměřený na vztah mezi střevním mikrobiomem a imunopatologií AS povede, doufejme, k novým léčebným anebo i k preventivním možnostem v péči o nemocné s axiální SpA.

V imunopatologii spondylartritid hraje ústřední roli cytokin tumor nekrotizující faktor alfa (TNFα), jak potvrzují klinické i preklinické studie; TNFα má rozhodující úlohu při aktivaci leukocytů, endotelových buněk, fibroblastů a dalších. Již v roce 1995 byla demonstrována zvýšená exprese TNFα v zánětlivých infiltrátech sakroilických kloubů nemocných AS. Stejná studie navíc prokázala i nižší výskyt transformujícího růstového faktoru (TGFβ) v místech kostní novotvorby.²⁴ Mechanismy kostní novotvorby u AS jsou v současné době detailně studovány.

ROZDÍLY A PODOBNOSTI MEZI r‑axSpA A nr‑axSpA

Oba typy axiální SpA – r‑axSpA a nr‑axSpA – mají několik společných, ale i odlišných vlastností. Zkušenosti z registrů GESPIC, DESIR (Devenir des Spondyloarthropathies Indifférenciées Récentes), ale i z dalších studií ukazují změnu podílu v zastoupení mužů a žen. Pokud AS onemocní jeden z 200 mužů a jedna z 500 žen (minimálně 3 : 1), u typu nr‑axSpA je vyšší zastoupení žen než u mužů.^25,26 Jedním z vysvětlení tohoto rozdílu může být to, že u mužů dochází k rychlejší progresi onemocnění. Pokud se totiž podíváme na zastoupení obou typů axSpA s dobou trvání choroby delší než pět let, zjistíme, že proporce nr-axSpA a AS je zhruba shodná v různých studiích.^27,28 U mužů bývá z rychlejší progrese onemocnění podezřívána zvýšená expozice mechanickému stresu nebo kouření, ale ukazetele rychlejší progrese jsou zatím studovány a ne zcela vyjasněny. Další typický marker pro všechny spondylartritidy – pozitivita HLA‑B27 – se shoduje u obou typů axSpA – kolísá mezi 74–86 % u typu nr‑axSpA a 81–89 % u AS.^25–29 U obou skupin axSpA je rovněž obdobné zastoupení periferní artritidy, enteritidy, odpovědi na nesteroidní antirevmatika, ale i přítomnost extramuskuloskeletálních příznaků, jako je uveitida, idiopatický střevní zánět a psoriáza. Prozatím však nemáme pro nr‑axSpA k dispozici relevantní data, která by nám dala odpověď na přítomnost dalších orgánových změn a manifestací, které se objevují u AS, jako je postižení ledvin, srdce, plic, rozvoj osteoporózy, nebo zvýšeného kardiovaskulárního rizika (tab. 3).

V klinických ukazatelích hodnocení aktivity onemocnění, jako je BASDAI (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), hodnocení bolesti a globální hodnocení aktivity nemoci pacientem nacházíme v literatuře v kohortách nr‑axSpA a AS obdobné výsledky.^25–29 I v naší kohortě nemocných typu nr‑axSpA a AS, kteří se účastnili pohybové aktivity v Revmatologickém ústavu v Praze, jsme zjistili při prvním vyšetření obdobné hodnoty těchto parametrů, tedy i my můžeme potvrdit, že oba typy axiální SpA patří ke klinicky závažným. Navíc pacienti s nr‑axSpA a AS mají i shodné hodnocení kvality života a míru absence v práci (Levitová A, et al., článek v přípravě).

Rozdílnost mezi nr‑axSpA a AS nalezneme v jiných klinických ukazatelích – jde o hodnocení funkce pomocí dotazníku BASFI (Bath AS Function Index) a o hodnocení mobility pomocí dotazníku BASMI (Bath AS Mobility Index).²⁹ Obě hodnocení jsou signifikantně horší u AS než u neradiografické formy.^7–10 Tyto nálezy odpovídají charakteru obou typů – u nr‑axSpA nacházíme zánětlivé změny na sakroilických kloubech a na páteři, které ale nemusejí nutně omezovat pohyb a hybnost. V případě AS jsou strukturální změny – zánětlivé změny, kostní neoformace, tvorba syndesmofytů a ankylóza SI kloubů – již vyjádřeny a mobilitu jasně ovlivňují. Obdobně, vyšší výskyt zánětlivých spinálních lézí zjištěných pomocí MR nacházíme u AS než u nr‑axSpA (44,6 % vs. 1 %).²⁹ Dalším rozdílným ukazatelem reflektujícím zánět je CRP. U skupiny nemocných s ankylozující spondylitidou je v různých studiích koncentrace CRP signifikantně vyšší než u nemocných s nr‑axSpA.^25–29

LÉČBA AXIÁLNÍ SpA

Léčba axSpA musí být komplexní – Zochling a spol. vytvořili komplexní koncept toho, jaké léčebné modality využít v přístupu k nemocnému s AS (obr. 4).

Výstup tohoto konceptu z roku 2010 je stále aktuální.³⁰ Při léčení nemocného s axSpA je třeba mít toto schéma na mysli, neboť zahrnuje komplexnost přístupu k nemocnému. Nezastupitelnou úlohu v péči o pacienta s axSpA hraje edukace a fyzioterapie. Pravidelné cvičení – jak domácí, tak pod dohledem fyzioterapeuta v ambulantních nebo lázeňských rehabilitačních provozech – je zaměřeno na udržení hybnosti, posílení svalstva a na relaxaci, na prevenci osteoporózy a další. Rehabilitace je také nedílnou součástí léčby po chirurgické intervenci při postižení kořenových kloubů – po náhradách kyčelních kloubů apod. Chirurgické intervence jsou nutné při závažných postiženích páteře, jako jsou fraktury obratlů nebo korekční operace při závažném postižení omezujícím pohyb nemocného. Při závažném postižení kyčelních kloubů je zpravidla indikována náhrada. Operující chirurg by měl mít vždy dostatek informací o celkovém stavu nemocného, o jeho farmakoterapii a komorbiditách.

V roce 2014 byla představena strategie pro optimalizaci léčby spondylartritid – „léčba k cíli“ (treat‑to‑target, dále jen T2T).³¹ Tato strategie reflektuje heterogenitu klinických manifestací spondylartritid a doporučení jsou vedena tak, aby bylo možno ustanovit co nejlepší strategii pro krátkodobé i dlouhodobé zvládnutí choroby. Cílem léčby je navození remise nebo nízké aktivity choroby. Doporučení T2T obsahují pět nadřazených principů léčby a celkem 11 doporučení k léčbě, přičemž doporučení 1–9 jsou společná pro všechny SpA, doporučení 10 a 11 jsou individualizována pro jednotlivé SpA (axSpA, periferní SpA a PsA). Doporučení pro axSpA jsou uvedena v tabulce 4.

Nadřazené principy přístupu k nemocnému trpícímu SpA určují, jak mají být doporučení používána. První princip určuje, že cíl léčby závisí na společném rozhodnutí pacienta a revmatologa, druhý určuje SpA a PsA jako komplexní choroby a léčbu muskuloskeletálních i extramuskuloskeletálních manifestací deleguje na revmatologa v koordinaci s ostatními specialisty. Třetí princip označuje jako primární cíl léčby SpA zvládnutí příznaků choroby a prevenci strukturálního poškození za normalizace funkčnosti při minimalizaci toxicity a komorbidit. Cílem třetího principu je maximalizace dlouhodobého zdraví nemocného s odpovídající kvalitou života a možností sociálních aktivit. Čtvrtý princip určuje, že ovlivnění zánětu je patrně nejdůležitějším postojem k dosažení ostatních cílů. A konečně pátý princip určuje nutnost pravidelného měření aktivity onemocnění a úpravy aktuální léčby.

EXISTUJÍ ROZDÍLY V ODPOVĚDI NA FARMAKOTERAPII U DVOU TYPŮ AXIÁLNÍ SpA?

Nesteroidní antirevmatika a sulfasalazin

K základním pilířům farmakoterapie axiální spondylartritidy patří nesteroidní antirevmatika. Jak cyklooxygenáza (COX)‑2‑selektivní NSA, tak COX‑2‑neselektivní NSA jsou podle směrnic EULAR (European League Against Rheumatism). Jejich podávání je doporučováno jak u páteřní bolesti, tak i při periferním postižení. Účinek NSA nastupuje u zánětlivé bolesti během 24 hodin, maximálně během 72 hodin. Účinnost NSA lze pozorovat u obou typů axSpA. Studie INFAST mimo jiné prokázala účinek naproxenu v léčbě jak AS, tak nr-axSpA – částečné odpovědi zde dosáhlo 36,0 % nemocných AS a 46,7 % nemocných trpících nr-axSpA po léčbě trvající 28 týdnů.³² Kontinuální podávání NSA je – dle doporučení EULAR – vhodné u nemocných s trvale aktivní, symptomatickou chorobou. Kontinuální podávání NSA má i další výhodu – ve dvouleté randomizované klinické studii porovnávající kontinuální a „on demand (při potřebě)“ podávání celecoxibu u celkem 215 nemocných s AS bylo prokázáno signifikantní zpomalení rentgenové progrese na páteři při kontinuálním užívání.³³ Nicméně u pacientů v kontinuální větvi byl prokázán, i když nesignifikantní, vyšší výskyt nežádoucích účinků. Právě nežádoucí účinky, zejména gastrointestinální, ale i renální a kardiovaskulární, patří k největším problémům spojeným s léčbou NSA a jejich podávání by mělo být vždy zvažováno s ohledem na komorbidity nemocného. Je patrně výhodné podávat NSA kontinuálně pouze po dobu aktivních symptomů, jakými jsou páteřní bolest a/nebo periferní symptomatologie, a poté, po stabilizaci klinických obtíží, přejít na režim „on demand“. Otázkou zůstává aplikace NSA při extramuskuloskeletálních manifestacích – při současném idiopatickém střevním zánětu je jakékoliv podávání i COX‑2‑selektivních NSA problematické a často vede k relapsu onemocnění. Na druhou stranu, u nemocných s akutní přední uveitidou bylo prokázáno, že kontinuální užívání celecoxibu nebo diflunisalu vedlo ke snížení počtu relapsů během jednoho roku (2,84 relapsu/osobo‑rok vs. 0,53 relapsu/ osobo‑rok).³⁴

Sulfasalazin je indikován u periferních forem spondylartritidy nebo u nemocných s extramuskuloskeletálními manifestacemi, nicméně účinek na axiální symptomatologii zatím prokázán nebyl. Jeho použití je tedy vhodné u nemocných s periferním postižením. V současné době jsou k dispozici jen minimální data porovnávající nr‑axSpA a AS v odpovědi na sulfasalazin. Rovněž nebyla prokázána účinnost jiného chorobu modifikujícího léku na axSpA.

Biologická léčba anti‑TNFα

Zavedení léčby anti‑TNFα před více než deseti lety patří jednoznačně k významným pokrokům v terapii axSpA. V současné době jsou k léčbě AS v Evropě schválena čtyři léčiva – chimérická monoklonální protilátka infliximab (Remicade), plně humánní protilátky adalimumab (Humira) a golimumab (Simponi), pegylovaný Fab fragment certolizumab (Cimzia) a plně humánní dimerický fúzovaný protein etanercept (Enbrel), složený z extracelulární části humánního proteinu p75kD receptoru pro TNFα a Fc části humánního imunoglobulinu (Ig) G1. Infliximab se aplikuje intravenózně, ostatní léky se podávají subkutánně. Terapie anti‑TNFα je dobře etablovaná u nemocných s AS. U pacientů s nr‑axSpA byly provedeny neintervenční studie v registrech GESPIC a DESIR. Následné klinické studie potvrdily účinek přípravků anti‑TNFα – infliximabu (studie INFAST), adalimumabu (studie ABILITY 1), certolizumab pegolu (studie RAPID‑AxSpA), golimumabu (GO‑AHEAD) a etanerceptu (studie ESTHER). Ve studii INFAST bylo sledováno celkem 156 pacientů s nr‑AxSpA, kteří nebyli dosud léčeni nebo byli léčeni submaximální dávkou NSA. Pacienti byli léčeni infliximabem v dávce 5 mg/kg společně s naproxenem (500 mg 2× denně) nebo jim bylo k naproxenu podáváno placebo. Ve 28. týdnu dosáhlo parciální remise 61,9 % nemocných ve větvi s kombinační léčbou v porovnání s remisí u 35,3 % léčených naproxenem.³⁵ Studie ABILITY‑1 sledovala odpověď na podávání adalimumabu v obvyklé dávce u 91 pacientů s nr-axSpA v porovnání s 94 jedinci užívajícími placebo ve 12. týdnu. Byla prokázána odpověď u 36 % vs. 15 % pacientů na úrovni ASAS 40, zároveň byl prokázán nižší výskyt zánětlivých lézí v oblasti páteře a sakroiliakálních kloubů při vyšetření MR ve 12. týdnu.³⁶ Účinek golimumabu na nr‑axSpA byl sledován u 197 pacientů (z toho 158 mělo objektivní známky zánětu – zvýšené CRP nebo aktivní zánět na MR) ve studii GO‑AHEAD. V 16. týdnu dosáhlo odpovědi ASAS 20 celkem 71,1 % studijní populace, 76,9 % pacientů s objektivními známkami aktivity oproti 40 %, resp. 37,5 % odpovědí u pacientů v placebové větvi.³⁷ Ve studii RAPID‑AxSpA bylo celkem 147 nemocných s nr‑axSpA porovnáváno s nemocnými s již definovanou AS. Pacienti byli léčeni certolizumab pegolem v dávce 200 mg, resp. v dávce 400 mg podávané jedenkrát za dva týdny nebo za čtyři týdny v porovnání s placebem. Obdobně jako u AS byla i u nr‑axSpA prokázána účinnost – ASAS 20 ve 12. týdnu dosáhlo 64,3 % (AS) a 62,7 % (nr‑axSpA) pacientů při podávání dávky 400 mg jedenkrát za čtyři týdny oproti 36,8 % a 40 % pacientů v placebové větvi.³⁸ Rovněž studie ESTHER měla větev nr‑axSpA (n = 20) a definitivní AS (n = 20) – obě skupiny se nelišily věkem, trváním choroby, pohlavím, výskytem HLA‑B27 ani klinickou aktivitou hodnocenou podle kritérií BASDAI, hodnoty CRP a nálezu na MR v oblasti SI skloubení a páteře. Po jednom roce léčby (standardními dávkami etanerceptu) došlo u obou skupin k poklesu hodnot BASDAI (3,3 vs. 3,6) i ASDAS (1,8 vs. 1,8).³⁹ Všechny tyto studie vedly k schválení přípravků anti‑TNFα (adalimumab, etanercept, certolizumab pegol, golimumab) k léčbě nr‑axSpA (infliximab je ve správním řízení EMA). Na základě těchto studií lze konstatovat, že účinek anti‑TNFα je u nr‑axSpA shodný jako u ankylozující spondylitidy, a tudíž máme i pro tyto pacienty účinnou léčbu.

ZÁVĚR

Oba dva podtypy axiální spondylartritidy představují klinicky závažná onemocnění. V současné době nám data z preklinických i klinických studií potvrzují domněnku, že jde o jedno onemocnění. Proto je nutné k léčbě přistupovat aktivně dle platného konceptu T2T. Máme k tomu k dispozici nejen nefarmakologickou léčbu, ale i nová, velmi účinná farmaka a biologika. V budoucnu bude jistě zajímavé, zda poznatky z patogenetických mechanismů, zejména o vlivu osy IL23/Th17, dají vzniknout novým léčebným možnostem. Klinické studie u axSpA ve fázi III se secukinumabem a otevřená studie u AS s ustekinumabem skýtají naději na další možnost léčby pro ty pacienty, kteří nedostatečně odpovídají na současně dostupnou léčbu. Výzkum ohledně střevního mikrobiomu a axSpA je na začátku své cesty k praktickému využití, přesto však přináší možnost lepšího porozumění patogenezi axSpA a potažmo realizaci nových terapeutických nebo preventivních metod.

Tato práce vznikla díky projektu MZ ČR pro koncepční rozvoj výzkumné organizace 023728 (Revmatologický ústav).

LITERATURA

1. Sieper J, Rudwaleit M, Baraliakos X, et al. The Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS) handbook: a quide to assess spondyloarthritis. Arthritis Rheum 2009;68:1–44.

2. Rudwaleit M, van der Heijde D, et al. The Assessment of spondyloarthritis International Society classification criteria for peripheral spondyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011;70:25–31.

3. Bennett AN, McGonagle D, O’Connor P, et al. Severity of baseline magnetic resonance imaging‑evident sacroiliitis and HLA‑B27 status in early inflammatory back pain predict radiographically evident ankylosing spondylitis at eight years. Arthritis Rheum 2008;58:3413–3418.

4. Weisman MH, Witter JP, Reveille JD The prevalence of inflammatory back pain: population‑based estimates from the US National Health and Nutrition Examination Survey, 2009–10. Ann Rheum Dis 2013;72:369–373.

5. Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: The development of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;21:2281–2285.

6. Lawrence R, Helmick C, Arnett F, et al. Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal disorders in the United States. Arthritis Rheum 1998;41:778–799.

7. Sieper J, Srinivasan S, Zamani O, et al. Comparison of two referral strategies for diagnosis of axial spondyloarthritis: the Recognising and Diagnosing Ankylosing Spondylitis Reliably (RADAR) study. Ann Rheum Dis 2013;72:1621–1627.

8. Poddubnyy D, Haibel H, Listing J, et al. Cigarette smoking has dose‑dependent impal of structural damage in the spine in patients with axial spondyloarthritis: results from the German SPondyloarthritis Inception Cohort (GESPIC). Ann Rheum Dis 2013;72:1430–1432.

9. Brown MA, Kennedy LG, MacGregor AJ, et al. Susceptibility to ankylosing spondylitis in twins: the role of genes, HLA, and the environment. Arthritis Rheum 1997;40:1823–1828.

10. Australo‑Anglo‑American Spondyloarthritis C, Reveille JD, Sims AM, et al. Genome‑wide association study of ankylosing spondylitis identifies non‑MHC susceptibility loci. Nat Genet 2010;42:123–127.

11. Feldtkeller E, Khan MA, van der Heijde D, et al. Age at disease onset and diagnosis delay in HLA‑B27 negative vs. positive patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology International 2003;23:61–66.

12. Wellcome Trust Case Control Consortium, Australo‑Anglo‑American Spondylitis Consortium (TASC), Burton PR, et al. Association scan of 14,500 nonsynonymous SNPs in four diseases identifies autoimmunity variants. Nat Genet 2007;39:1329–1337.

13. Gonzalez S, Garcia‑Fernandez S, Martinez‑Borra J, et al. High variability of HLA‑B27 alleles in ankylosing spondylitis and related spondyloarthropathies in the population of northern Spain. Human Immunology 2002;63:673–676.

14. Paladini F, Taccari E, Fiorillo MT, et al. Distribution of HLA‑B27 subtypes in Sardinia and continental Italy and their association with spondylarthropathies. Arthritis Rheum 2005;52:3319–3321.

15. Jaakkola E, Herzberg I, Laiho K, et al. Finnish HLA studies confirm the increased risk conferred by HLA‑B27 homozygosity in ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:775–780.

16. Van der Linden SM, Valkenburg HA, de Jongh BM, Cats A. The risk of developing ankylosing spondylitis in HLA‑B27 positive individuals. A comparison of relatives of spondylitis patients with the general population. Arthritis Rheum 1984;27:241–249.

17. Liu SQ, Yu HC, Gong YZ, Lai NS. Quantitative measurement of HLA‑B27 mRNA in patients with ankylosing spondylitis – correlation with clinical activity. J Rheumatol 2006;33:1128–1132.

18. Lin P, Bach M, Asquith M, et al. HLA‑B27 and human‑2‑microglobulin affect the the gut microbiota of transgenic rats. PLoS One 2014;9:e105684.

19. Costello ME, Ciccia F, Willner D, et al. Intestinal dysbiosis in ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 2015;67:686–691.

20. Ciccia F, Bombardieri M, Rizzo A, et al. Over‑expression of paneth cell‑derived anti‑microbial peptides in the gut of patients with ankylosing spondylitis and subclinical intestinal inflammation. Rheumatology (Oxford) 2010;49:2076–2083.

21. Romero‑Sanchez C, Jaimes DA, Londono J, et al. Association between Th‑17 cytokine profile and clinical features in patients with spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2011;29:828–834.

22. Chen WS, Chang YS, Lin KC, et al. Association of serum interleukin‑17 and interleukin‑23 levels with disease activity in Chinese patients with ankylosing spondylitis. J Chin Med Assoc 2012;75:303–308.

23. Wright PB, McEntegart A, McCarey D, et al. Ankylosing spondylitis patients display altered dendritic cell and T cell populations that implicate pathogenic roles for the IL‑23 cytokine axis and intestinal inflammation. Rheumatology (Oxford) 2016;55:120–132.

24. Braun J, Bollow M, Neure L, et al. Use of immunohistologic and in situ hybridization techniques in the examination of sacroiliac joint biopsy specimens from patients with ankylosing spondylitis. Arthritis Rheum 1995;38:499–505.

25. Dougados M, d´Agostino MA, Benessiano J, et al. The DESIR cohort: a 10‑year follow‑up of early inflammatory back pain in France: study design and baseline characteritics of the 708 recruited patients. Joint Bone Spine 2011;78:598–603.

26. Kiltz U, Baraliakos X, Karatostas P, et al. Do patients with nonradiographic axial spondyloarthritis differ from patients with ankylosing spondylitis? Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;60:1415–1422.

27. Reveille JD, Witter JP, Weisman MH. Prevalence of axial spondyloarthritis in the United States: estimates from the cross sectional survey. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012;64:905–910.

28. Braun A, Saracbasi E, Grifka J, et al. Identifying patients with axial spondyloarthritis in primary care: how useful are items indicative of inflammatory back pain? Ann Rheum Dis 2011;70:1782–1787.

29. Rudwaleit M, Haibel H, Baraliakos X, et al. The early disease stage in axial spondyloarthritis: results from the German Spondyloarthritis Inception cohort. Arthritis Rheum 2009;60:717–727.

30. Zochling J, van der Heijde D, Burgos‑Vargas R, et al. ASAS/EULAR recommendations for the management of ankylosing spondylitis. Ann Rheum Dis 2006;65:442–445.

31. Smolen J, Braun J, Dougados M, et al. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis 2014;73:6–16.

32. Sieper J, Rudwaleit M, Lenarts J, et al. Role of newline C‑reactive protein in response to infliximab plus naproxen vs. naproxen alone in patients with axial spondyloarthritis in the INFAST study. Ann Rheum Dis 2013;72(Suppl 3):518.

33. Wanders A, Heijde Dv, Landewé R, et al. Nonsteroidal antiinflammatory drugs reduce radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis: a randomized clinical trial. Arthritis Rheum 2005;52:1756–1765.

34. Fiorelii VM, Bhat P, Foster CS. Nonsteroidal anti‑inflammatory therapy and recurrent acute anterior uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2010;18:116–120.

35. Sieper J, Lenaets J, Wollenhaupt J, et al. Efficacy and safety of infliximab plus naproxen versus naproxen alone in patients with early, active axial spondyloarthritis: results from the double‑blind, placebo‑controlled INFAST study, Part 1. Ann Rheum Dis 2014;73:101–107.

36. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with non‑radiographic axial spondyloarthritis: results of a randomised placebo‑controlled trial (ABILITY‑1). Ann Rheum Dis 2013;72:815–822.

37. Sieper J, van der Heijde D, Dougados M, et al. A randomized, double‑blind, placebo‑controlled, sixteen‑week study of subcutaneous golimumab in patients with active non‑radiographic axial spondyloarthritis. Arthritis Rheumatol 2015;67:2702–2712.

38. Landewé R, Braun J, Deodhar A, et al. Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24‑week results of a doubleblind randomised placebo‑controlled Phase 3 study. Ann Rheum Dis 2014;73:39–47.

39. Song IH, Wies A, Hermann KG, et al. Similar response rates in patients with ankylosing spondylitis and non‑radiographic axial spondyloarthritis after 1 year of treatment with etanercept: results from the ESTHER trial. Ann Rheum Dis 2013;72:623–635.

Zdroj: