Jak diagnostikovat a léčit spondylartritidy v časném stadiu
Léčebné lázně Jáchymov hostily v termínu od 25. do 27. listopadu další ročník Jáchymovských revmatologických dnů. Pro účastníky organizátoři přichystali bohatý odborný program, který kromě jedenácti přednáškových bloků lékařských i nelékařských sekcí a setkání center biologické léčby tematicky vhodně doplnila i firemní sympozia. První z nich, satelitní sympozium podporované firmou MSD, se věnovalo problematice hodnocení sakroiliitidy pomocí magnetické rezonance, biomarkerům u axiálních spondylartritid a problematice léčby axiálních spondylartritid bez radiologického průkazu. Na programu mělo také zhodnocení vývoje léčby revmatoidní artritidy v ČR na základě registru ATTRA.
Je známo, že od výskytu prvních projevů ankylozující spondylitidy (AS) do definitivního stanovení diagnózy tohoto onemocnění uplyne v průměru sedm až devět let. Důvodem tohoto zpoždění je jednak nedostatečné povědomí lékařů prvního kontaktu i revmatologů o ankylozující spondylitidě, jednak relativně pozdní výskyt radiografických známek sakroiliitidy. Proto byla vyvinuta klasifikační kritéria pro tzv. non‑radiografickou axiální spondylartritidu, která v sobě zahrnují i vyšetření magnetickou rezonancí. A právě tématu hodnocení sakroiliitidy pomocí magnetické rezonance se v první přednášce sympozia věnovala MUDr. Kristýna Grobelná z Revmatologického ústavu Praha.
Úvodem připomněla, že spondylartritidy představují skupinu chronických zánětlivých kloubních onemocnění postihujících nejčastěji páteř, ale i jiné klouby lidského těla, zároveň bývají často asociovány s rozvojem entezitidy, daktylitidy a jiných mimokloubních manifestací. Do této skupiny onemocnění řadíme následující diagnózy – ankylozující spondylitidu, psoriatickou a reaktivní artritidu a také enteropatickou, juvenilní a nediferencovanou spondylartritidu. Podle klinických projevů lze jednotlivé klinické jednotky dělit na predominantně axiální nebo periferní formu, přičemž dle výsledků zobrazovacích vyšetření se axilární forma ještě dělí na časnou non‑ ‑radiografickou axilární spondylartritidu (ax SpA) a vlastní ankylozující spondylitidu.
Obtížnost stanovení diagnózy sakroiliitidy na prostém rentgenovém (RTG) snímku je jedním z faktorů pozdní diagnostiky AS, svou roli hraje také fakt, že při hodnocení nálezu na RTG snímku existují velké diskrepance. Proto byla přijata nová ASAS (Assessment of SpondyloArthritis international Society) diagnostická kritéria, která umožnují klasifikovat pacienty jako ax SpA ještě před vývojem definitivní radiografické sakroiliitidy (viz schéma). Tato kritéria jsou založena na třech novinkách, nových klasifikačních kritériích pro zánětlivou bolest v zádech, zapracování antigenu HLA‑B27 do diagnostiky a použití magnetické rezonance k hodnocení sakroiliitidy. Pacient může být klasifikován jako ax SpA, pokud se jedná o chronickou bolest v dolních zádech trvající déle než tři měsíce u nemocného mladšího 45 let, který současně splňuje buď podmínky tzv. zobrazovacího ramene algoritmu, nebo tzv. klinického ramene algoritmu.
Klasifikační kritéria ASAS vyžadují v zobrazovacím rameni průkaz sakroiliitidy zobrazovacími metodami a přítomnost jednoho nebo více typických příznaků. Zobrazovací metodou volby je RTG sakroiliakálního (SI) skloubení, u mladých pacientů nebo při krátké době trvání bolestí je metodou volby i vyšetření magnetickou rezonancí (MRI). MRI SI skloubení je také doporučeno u nemocných, u nichž diagnóza nemůže být stanovena na základě klinických příznaků a výsledku RTG SI.
Pro splnění kritérií v klinické větvi pak musí být přítomen antigen HLA‑B27 a dva typické příznaky.
Při vyšetření MRI pacientů se sakroiliitidou lze hodnotit buď aktivní, nebo chronické zánětlivé léze. Mezi aktivní léze patří kostní edém, kapsulitida, synovitida a entezitida; chronické léze naopak představují eroze, skleróza, tuková depozita a ankylóza. „Je důležité, aby zařízení, kam budete pacienta na magnetickou rezonanci odesílat, provádělo vždy dvě sekvence vyšetření. Jednak T1‑váženou sekvenci pro hodnocení chronických změn, jednak STIR či postkontrastní sekvenci pro hodnocení akutních změn,“ doporučuje MUDr. Grobelná. MRI by se měla provádět v semikoronární orientaci podél dlouhé osy sakrální kosti s maximální tloušťkou řezů 4 mm, a to tak, aby celé vyšetření mělo celkově 10 až 12 řezů.
Využití magnetické rezonance u pacientů se SpA
Kostní edém bývá vnímán jako typická známka aktivního zánětlivého procesu. „Jako pozitivní hodnotíme pouze přítomnost edému periartikulárně, dále musejí být přítomna dvě ložiska v rámci jednoho řezu nebo jedno ložisko ve dvou po sobě následujících řezech,“ vysvětluje MUDr. Grobelná. V diferenciální diagnostice je podle ní potřeba pamatovat i na to, že ne každý kostní edém znamená sakroiliitidu. Připomněla také, že výskyt kapsulitidy a synovitidy bez nálezu kostního edému je velmi raritní, a proto je pro hodnocení aktivních zánětlivých změn dostačující provedení STIR sekvence.
Chronické změny charakteru sklerózy, erozí, depozice tuku nebo ankylózy jsou přítomny zejména u pacientů, kteří již mají vyvinutou ankylozující spondylitidu, u non‑radiografické ax SpA se vyskytují mnohem méně, a to častěji u mužů.
Magnetická rezonance má své využití také v rámci monitoringu vývoje choroby. V současné době však neexistuje jasné doporučení, jestli a jak často opakovat MRI k monitoraci strukturálních změn. Pro hodnocení se využívá větší množství různých skórovacích systémů. Nejčastěji je to SPARCC skóre (The Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) či modifikované Berlin skóre.
Další využití najde magnetická rezonance při predikci progrese onemocnění a odpovědi na léčbu „Je prokázáno, že rozsáhlá zánětlivá aktivita v podobě kostního edému při vyšetření magnetickou rezonancí může být použita jako prediktor dobré odpovědi na anti‑TNF terapii. Např. ve studii s golimumabem dosáhlo téměř 80 procent pacientů, kteří měli na počátku léčby vyšší zánětlivou aktivitu hodnocenou dle SPARCC MRI nebo elevaci CRP, v 16. týdnu léčby odpovědi ASAS 20. Ve skupině nemocných, která měla na začátku léčby negativní nález na MRI a normální hodnoty CRP, dosáhlo po šestnácti týdnech léčby golimumabem ASAS 20 pouze necelých 50 procent nemocných,“ popisuje MUDr. Grobelná.
Kromě magnetické rezonance SI skloubení lze uvažovat také o MRI páteře. Ta však není obecně doporučenou metodou diagnostiky onemocnění. Lze ji využít pro monitoraci aktivity onemocnění, pro predikci vývoje nových syndesmofytů a celkové progrese.
Biomarkery u axiální spondylartritidy
Revmatologie se potýká s velkým počtem pacientů. Otázkou je, jak odlišit velké množství nemocných s běžnými degenerativními chorobami od pacientů se zánětlivými revmatickými chorobami. Ke spolehlivější časné diagnostice, ale i lepší predikci odpovědi na léčbu by mohly přispět specifické biomarkery. O tom, které jsou studovány v souvislosti s axiální spondylartritidou, hovořil prof. MUDr. Ladislav Šenolt, Ph.D., z Revmatologického ústavu v Praze.
Hned v úvodu připomněl, že biomarkerů, ať jsou to různé cytokiny produkované lymfocyty a makrofágy, nebo faktory angiogeneze, kostní remodelace či genetické faktory nebo protilátky, které jsou zkoumány v souvislosti s patogenezí axiální spondylartritidy (ax SpA), predikcí vývoje onemocnění či odpovědi na léčbu, je velké množství. Zatím se však zdá, že nejlepším markerem je stále CRP.
Diagnostika zatím v praxi probíhá u většiny pacientů na podkladě klinického obrazu v kombinaci s fyzikálním a zobrazovacím vyšetřením a laboratorními testy. Od objevení prvních příznaků ke stanovení axiální spondylartritidy však stále dochází k velkému zpoždění. K diagnostice může pomoci antigen HLA‑B27, který je jedním z nejcitlivějších genetických markerů a je přítomen u 90 až 95 procent pacientů s ankylozující spondylitidou, méně často u nemocných s axiální spondylartritidou. Je dobré vědět, že se ale vyskytuje až u osmi procent zdravé populace. Nadějným genetickým markerem by mohla být protilátka anti‑CD74, která je vysoce senzitivní v časné fázi onemocnění a mohla by přispět k časné diagnostice. Při hodnocení senzitivity a specificity anti‑CD74 se zdá, že by diagnostický význam této protilátky mohl být v budoucnu větší než u HLA‑B27, nicméně je třeba další validace. HLA‑B27 stále zůstává primárním ukazatelem v diagnostice ax SpA.
Také v oblasti hodnocení aktivity nemoci zůstává zlatým standardem magnetická rezonance, která nejlépe koreluje s CRP (v porovnání s ostatními ukazateli aktivity nemoci), i když tato asociace není příliš silná. CRP není navíc zvýšené téměř u poloviny pacientů s aktivní nemocí. Bohužel zatím není k dispozici žádný specifický solubilní biomarker zánětu pro SpA.
Asi nejvíce biomarkerů se vztahuje k prognóze onemocnění. Přítomnost syndesmofytů v časných stadiích onemocnění, vysoké hodnoty CRP a kouření jsou tři faktory, které se nejčastěji dávají do souvislosti s radiografickou progresí a strukturálními změnami na páteři u pacientů s ax SpA. Existují už i výsledky dvanáctiletého sledování radiografické progrese u pacientů s ankylozující spondylitidou. „Ukazuje se, že v čase je sice progrese postižení páteře u onemocnění ankylozující spondylitidou na jedné straně lineární, ale na druhé straně velmi variabilní, z čehož vyplývá, že u každého pacienta progrese probíhá trochu jinak. Během dvanáctiletého sledování byla průměrná progrese zhruba jedna jednotka za rok, minimálně jeden nový syndesmofyt se objevil přibližně u poloviny pacientů, ale naopak u čtvrtiny nemocných nedošlo k žádné progresi. Rychlejší progrese byla asociována s mužským pohlavím, pozitivitou HLA‑B27 a strukturálním postižením na začátku sledování,“ popisuje prof. Šenolt výsledky práce kolektivu autorů pod vedením Sofie Ramirové, zveřejněné v loňském roce v Annals of the Rheumatic Diseases.
Z této práce také vyplývá, že vyšší hodnoty skóre ASDAS (vyšší aktivita choroby) předurčují horší strukturální postižení páteře. Také některé cirkulující biomarkery zánětu, angiogeneze a metabolického obratu tkání mají vztah k progresi postižení páteře u ankylozující spondylitidy. Mezi nadějné patří např. metaloproteináza 3, glykoproteid Dickkopf‑1, sklerostin, VEGF či kalprotektin. „Přesto však CRP zůstává jedním z nejlepších a nejdostupnějších ukazatelů, které předurčují progresi rozvoje sakroiliitidy a vzniku syndesmofytů na páteři,“ dodává prof. Šenolt. A jaké markery mohou pomoci k hodnocení léčebné odpovědi? Lze říci, že zlepšení iniciálního BASDAI 50 při léčbě anti‑TNFα přípravky je největší u těch pacientů, kteří mají nejkratší trvání nemoci. Lepší odpověď na léčbu mají také pacienti s vyšší koncentrací CRP. Léčebnou odpověď lze predikovat také podle sérové koncentrace léku, jak např. dokládá studie s golimumabem. Monitorování koncentrace léku tak umožňuje optimalizaci dávkování biologické léčby, a tím i personalizovaný přístup.
Golimumab u non‑radiografické spondylartritidy
Léčbě non‑radiografické axiální spondylartritidy se v další přednášce věnoval prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., z Revmatologického ústavu v Praze. Připomněl, že podle nového konceptu je užitečné spondylartritidy dělit nikoli přísně podle diagnóz, ale podle postižení, a to na spondylartritidy převážně axiální a převážně periferní, jak o tom podrobněji hovořila MUDr. Grobelná. Výraz non‑radiografická spondylartritida (nr ax SpA) se používá u pacientů bez průkazné RTG sakroiliitidy, kteří splňují ostatní ASAS kritéria pro diagnostiku axiálních spondylartritid buď v zobrazovací, nebo klinické větvi.
U pacientů s časnou nr ax SpA byly prováděny jak neintervenční studie (kohorty GESPIC, HERNE, DESIR), tak klinické studie s anti‑TNF přípravky (adalimumab, etanercept, infliximab, certolizumab a golimumab). Výsledky těchto studií prokázaly, že anti‑TNF terapie je účinná i u podskupiny těchto pacientů, což vedlo k tomu, že EMA nedávno schválila biologickou léčbu u pacientů s nr ax SpA diagnostikovaných podle uvedených ASAS kritérií. Od listopadu je tato indikace oficiálně uznána také v České republice (nejprve pro adalimumab a etanercept a následně od prosince také pro certolizumab; v současnosti probíhá správní řízení o schválení této indikace také pro infliximab a golimumab).
V další části se prof. Pavelka soustředil na prezentaci klinické studie GO‑AHEAD, jež testovala podání golimumabu u téměř dvou stovek pacientů (n = 197), kteří měli těžkou aktivní axiální spondylartritidu bez radiologického průkazu navzdory současné nebo předchozí léčbě nesteroidními antirevmatiky. Pacienti zařazení do studie nebyli dosud léčeni žádnými biologickými léčivy, včetně anti‑TNF terapie. Byli randomizováni na podání placeba a golimumabu v dávce 50 mg subkutánně každé čtyři týdny. V 16. týdnu pacienti vstoupili do otevřeného období, kdy všichni dostávali golimumab 50 mg podávaný subkutánně každé čtyři týdny až do 48. týdne. Analýzy byly prováděny jak u populace všech léčených pacientů, tak u tzv. populace OSI (Objective Signs of Inflammation), tedy pacientů s objektivními známkami zánětu, které byly definovány jako zvýšené CRP anebo průkaz sakroiliitidy na MRI při vstupu do studie (n = 158, 80 procent studijní populace).
Primárním hodnoticím kritériem byl podíl pacientů, kteří v 16. týdnu dosáhli odpovědi ASAS 20. Tento podíl byl v aktivně léčené skupině statisticky významně vyšší v porovnání s placebem, a to jak při hodnocení celkové studijní populace (71,1 procenta vs. 40,0 procenta), tak OSI populace (76,9 procenta vs. 37,5 procenta). Aktivní léčba golimumabem měla také signifikantně lepší dopad na morfologické hodnocení pomocí MRI (SPARCC skóre), a to opět výrazněji v OSI populaci než při hodnocení celého souboru. „To lze považovat za další důkaz, že anti‑TNF léčba neovlivňuje pouze symptomy onemocnění, ale také účinně potlačuje zánět a zpomaluje vznik strukturálních změn,“ komentuje výsledky hodnocení MRI nálezů prof. Pavelka a dodává, že signifikantně lepších výsledků bylo dosaženo při léčbě golimumabem i při hodnocení parametrů kvality života.
Podávaná anti‑TNF terapie byla bezpečná, závažné nežádoucí účinky se objevily jen ve třech případech (jeden v aktivní větvi, dva v placebové) a méně závažné nežádoucí účinky měly srovnatelný výskyt v obou skupinách (41 procent golimumab vs. 44,2 procenta placebo). „Lze tedy shrnout, že ve studii GO‑AHEAD golimumab prokázal v 16. týdnu významně větší zlepšení výsledků aktivity onemocnění, zánětu na MRI a kvality života pacientů s aktivní axiální spondylartritidou bez radiologického průkazu v porovnání s placebem. Výsledky byly trvalé v celé škále výchozích charakteristik, včetně objektivních známek zánětu,“ uzavírá prof. Pavelka s tím, že golimumab byl také dříve testován u pacientů s aktivní ankylozující spondylitidou ve studii GO‑RAISE, kde prokázal významné zlepšení příznaků a symptomů AS ve 14. týdnu léčby v porovnání s placebem. Dnes již existují dlouhodobější data, která dokládají, že u pacientů setrvávajících ve studii GO‑RAISE na léčbě golimumabem (71,5 procenta) vydrželo klinické zlepšení již pět let.
Zdroj: Medical Tribune
