Nová perorální antikoagulancia – o čem se nemluví

SOUHRN

Příchod perorálních antikoagulancií – gatranů a xabanů – provázela velká očekávání. Ta se převážně vyplnila – odpadla nutnost monitorovat léčbu, kleslo riziko lékových a potravinových interakcí, snížil se výskyt závažných krvácení a zrychlil se nástup účinku. Tyto vlastnosti jsou výhodné v řadě indikací a usnadňují léčbu zejména nemocných s fibrilací síní či s tromboembolickou nemocí. Nicméně zásah do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, musí být vyvážený. Při nadměrném účinku, tj. při přílišném potlačení koagulační aktivity, vzrůstá riziko krvácení, a při nedostatečném účinku naopak stoupá riziko vzniku trombotických příhod. Tedy i při podávání nových antikoagulancií je nutno dodržovat přísná pravidla – jak při výběru optimálního léčiva, tak při volbě optimální dávky pro konkrétního nemocného. Řada těchto pravidel je shrnuta v předloženém článku.

KLÍČOVÁ SLOVA

| warfarin | dabigatran | rivaroxaban | apixaban | edoxaban | farmakokinetika | farmakodynamika | trombóza | krvácení

Úvod

Příchod každé nové lékové skupiny bývá spojen s velkým očekáváním. Tak jak se vedle úspěchů začnou objevovat i neúspěchy, přichází období kritického hodnocení a správného zařazení do léčebného spektra. Nejvýznamnější inovací v prvním desetiletí nového milénia v oblasti léčby a profylaxe trombotických a tromboembolických příhod byl příchod perorálních antikoagulancií, a to jak ze skupiny gatranů – přímých inhibitorů trombinu, tak ze skupiny xabanů – přímých inhibitorů faktoru Xa. Původnímu souhrnnému označení NOAC – „new oral anticoagulants“ (nová perorální antikoagulancia) – byl přisouzen příhodnější název „non-vitamin K oral anticoagulants“. Akronym zůstal zachován, jen význam byl aktualizován. Čtvrt století od vývoje prvého gatranu – efegatranu – lze skupinu těžko označovat jako novou. Dnes, po deseti letech od zavedení NOAC do praxe, je nutno vyhodnotit jejich význam a zodpovědět řadu otázek, například: Jaké jsou přednosti?, Kde jsou slabiny?, Jak optimálně zacházet s těmito léčivy? či Je významný rozdíl mezi gatrany a xabany?. Odpovědi na tyto otázky mají pro klinického lékaře velký význam, neboť využití NOAC v profylaxi a v léčbě kardioembolických, flebotrombotických a aterotrombotických příhod vzrůstá.

Jaké jsou přednosti a jaká jsou úskalí vedení léčby pomocí NOAC?

Hlavním důvodem inovace v oblasti perorálních antikoagulancií byla potřeba standardního, dobře predikovatelného antikoagulačního účinku bez nutnosti jeho monitorování.

Variabilita působení warfarinu

Antivitaminy K, které byly donedávna jedinými perorálními antikoagulancii, jsou skupinou velmi problematickou; příčinou jsou velké a obtížně odhadnutelné rozdíly v antikoagulačním působení. Lze je pozorovat zejména vinterindividuální variabilitě – rozdíly v dávkování mezi jednotlivými pacienty jsou více než desetinásobné. Při dávkování warfarinu není výjimkou denní dávka nižší než 1,5 mg či vyšší než 15 mg. Příčinou tohoto rozptylu dávek jsou zejména farmakogenetické vlivy na úrovni biodegradace warfarinu a citlivosti vitamin K reduktázy k působení antivitaminů K.

Naproti tomu intraindividuální variabilita, způsobená výkyvy antikoagulačního účinku v průběhu léčby, je daleko menší. Potravinové a lékové interakce ovlivňují expozici pouze na úrovni desítek procent. Naopak rozdíly v antikoagulačním účinku před podáním a po podání (trough/peak) jsou minimální. Příčinou tohoto malého kolísání účinku je dlouhý eliminační poločas biologicky aktivnějšího stereoizomeru S-warfarinu (medián kolem 30 hodin s rozptylem od 18 hodin do 52 hodin) i dlouhý biologický poločas koagulačních faktorů závislých na vitaminu K, který se pohybuje v desítkách hodin.

Zmíněná velká variabilita účinné dávky vyžaduje monitorování účinku pomocí mezinárodního normalizovaného poměru – INR (international normalized ratio). Nutnost kontroly účinku je jistě určitou nevýhodou, která warfarin diskriminuje v očích pacientů i lékařů. Zásah do tak důležitého reparačního mechanismu, jakým je hemostáza, však není bez rizika. Malé poddávkování hrozí trombotickými komplikacemi, a naopak přestřelení dávky významně zvyšuje výskyt krvácení. Při vědomí této skutečnosti pak lze bez nadsázky říci, že „bída“ warfarinu, tedy nutnost monitorování, je na druhou stranu jeho „leskem“. Díky monitorování přesně víme, na jaké úrovni antikoagulace se pohybujeme, a můžeme na případné výkyvy reagovat. Víme, kdy pacient warfarin neužívá či užívá nesprávnou dávku, nebo kdy naopak užívá léčiva interferující s léčbou, např. nesteroidní antiflogistika.

Klinické studie s warfarinem dokumentují, že účinné a bezpečné inhibice koagulace je dosaženo po 50–70 % léčebného období; v praxi je toto procento ještě významně nižší (podle interně publikované analýzy Všeobecné zdravotní pojišťovny). Variabilita účinku, komplikovanost a nedostatečná bezpečnost léčby jsou spolu s prokoagulačním stavem navozeným v prvých dnech léčby příčinou toho, že warfarinem je skutečně léčena pouze polovina indikovaných nemocných (např. při fibrilaci síní).

Vybočení z optimální hodnoty INR je klinicky významné – na základě výsledků metaanalýzy téměř 70 studií s warfarinem vedl pokles hodnoty INR na hodnotu nižší než 2 k více než dvojnásobnému zvýšení počtu tromboembolických příhod a vzestup INR na více než 3 vedl k téměř trojnásobnému vzestupu počtu hemoragických příhod.¹ Odchylky od terapeutického okna přitom nebyly veliké. Tato analýza dokládá velký význam setrvání v optimálním terapeutickém režimu.

Variabilita působení NOAC

U gatranů a xabanů je situace jiná, v řadě ohledů jednodušší. Interindividuální rozdíly v účinku jsou podstatně menší, a proto není vyžadováno rutinní sledování účinku koagulačními testy; jedna dávka zpravidla vyhovuje většině léčených pacientů.

Variabilita účinku NOAC však není zanedbatelná. Například srovnání koncentrací dabigatranu v 10. a 90. percentilu (v populaci studie RE-LY) ukazuje asi pětinásobné rozdíly. Interindividuální rozdíly plazmatické koncentrace dabigatranu jsou sice významně nižší než u warfarinu, nicméně nejsou zanedbatelné. Jejich podkladem jsou rozdíly v dostupnosti, bioaktivaci i v renální eliminaci. Naopak intraindividuální rozdíly v průběhu léčby dabigatranem jsou pak nižší, např. při podávání dabigatranu dvakrát denně byl poměr mezi minimálním a maximálním účinkem (index T/P) pouze 1 : 1,9.²

U rivaroxabanu pozorujeme při aplikaci v jedné denní dávce a při kratším plazmatickém poločasu naopak významné intraindividuální rozdíly na úrovni minimálního a maximálního (trough to peak) účinku. Při sledování antikoagulační aktivity (anti-Xa) byl poměr mezi průměrným vrcholovým a průměrným nejnižším účinkem za ustáleného stavu 16,9, při stanovení koncentrace byl poměr 16,5.³ Naopak v případě apixabanu podávaného dvakrát denně byl poměr maximálního a minimálního účinku 4,7 (při stanovení hodnoty anti-Xa i koncentrace). Lze si jen obtížně představit, že by takováto variabilita antikoagulačního účinku nebyla významná – že by nevznikly významné rozdíly mezi oběma xabany, resp. mezi oběma dávkovacími schématy. Jednoznačný závěr však nelze vyslovit, není totiž dána jasná hranice pro terapeutickou plazmatickou koncentraci jednotlivých NOAC! To platí při posuzování antikoagulační aktivity (anti-Xa u xabanů, resp. např. aPPT u dabigatranu) i při stanovení plazmatických koncentrací. Ve srovnání s warfarinem, kdy je stanoveno jednoznačné rozmezí terapeutických hodnot INR, vidíme u NOAC určitý handicap.

Panuje shoda v tom, že rutinní sledování účinku NOAC není nutné. Objevují se však stále častěji názory, a to z řad hematologů i klinických lékařů, že v určitých situacích je stanovení aktivity výhodné. Takové okolnosti jistě představuje podezření na předávkování či na nespolupráci nemocného, krvácení, nutnost intervenčního výkonu, léčba tzv. fragilních nemocných (věk > 75 let, nižší hmotnost, anamnéza krvácení apod.). Obdobně je vhodné se přesvědčit o optimální koncentraci NOAC při současném podávání léčiv ovlivňujících expozici (AUC) antikoagulancií (léčba inhibitory či induktory oxidázy CYP3A4 či efluxní pumpy P-gp) nebo při zpomalené eliminaci léčiva (snížené renální či jaterní funkce). Ve všech těchto případech může být přínosem stanovení antikoagulační aktivity na počátku léčby či při změně souběžně podávaných léčiv. Blízká budoucnost ukáže, jakým směrem se bude vývoj ubírat, zda se takovýto typ sledování aktivity osvědčí. Minimálně lze předpokládat výhodnost jednorázového vstupního vyšetření u osob s kumulací faktorů zvyšujících koncentraci, tj. u seniorů, při nižší hmotnosti, při snížené glomerulární filtraci a při současném podávání středně silných inhibitorů metabolických a transportních systémů (např. verapamilu či amiodaronu).

V současné době je však sledování antikoagulační aktivity či koncentrace NOAC problematické. Jak je uvedeno v tabulce 1, stanovení koncentrace i aktivity NOAC je dostupné, chybí však jasné definování terapeutického okna. Pro jednotlivé xabany nejsou hranice jasně dány a pro dabigatran jsou určeny jen rámcově. Při léčbě dabigatranem je možno k rychlé orientaci o antikoagulační aktivitě použít běžně dostupné stanovení aktivovaného parciálního tromboplastinového času – aPTT (activated partial thromboplastin time). Hodnoty vyšší než 80 sekund v době minimální koncentrace svědčí pro vyšší riziko krvácení. Nákladnější je stanovení dilutovaného trombinového času komerčním kalibrovaným testem Hemoclot, který podává informace o plazmatické koncentraci dabigatranu. Podle doporučení výrobce signalizuje hodnota převyšující v době minimální koncentrace 200 ng/ml vyšší riziko krvácení a normální výsledek vylučuje významnou antikoagulační aktivitu. Horní hranice pro maximální koncentraci nebyly stanoveny. Dolní hranice terapeutické meze byly sice navrženy, nebyly však akceptovány.

Rovněž pro xabany jsou dostupné testy k určení aktivity, zde však je situace ještě méně přehledná a nebyly dosud přijaty žádné jednoznačné meze terapeutického okna. K rychlé orientaci o aktivitě se doporučuje běžně dostupné stanovení protrombinového či dilutovaného protrombinového času. Přesnější je kalibrovaná kvantitativní analýza aktivity anti-Xa (anti FXa chromogenic assay). Pro rivaroxaban jsou doporučeny komerční testy Biophen, Technochrom či např. Technoclon. Pro apixaban výrobce doporučuje Rotachrom anti-FXa assay. Ostatní testy, jako jsou aPTT, Heptest, INR aj., jsou ovlivněny, nehodí se však k monitorování.

Které faktory ovlivňují expozici NOAC?

Jak bylo doloženo, variabilita NOAC je v porovnání s warfarinem významně menší – platí to jak pro gatrany, tak pro xabany. Za určitých situací však premisa „jedné dávky pro všechny“ neplatí. Vzhledem k tomu, že od expozice antikoagulanciu se odvíjí i výskyt krvácení, je vhodné uvést situace, za nichž k takovémuto zvýšení dochází. Nejvýznamnějšími faktory ovlivňujícími expozici NOAC jsou biologická dostupnost a exkrece či biotransformace. Dalším faktorem je hmotnost – jedinec s tělesnou hmotností nižší než 50 kg má o polovinu vyšší koncentraci než osoba stokilogramová. Věk a pohlaví nepůsobí izolovaně, ale ovlivňují eliminaci.

V případě dabigatranu je variabilní jak dostupnost – změnami aktivity glykoproteinu P (P-gp), tak eliminace – v závislosti na glomerulární filtraci. Účinná látka dabigatran se vstřebává pouze ve formě proléčiva – dabigatran etexilátu. Ten má silnou afinitu k eliminační pumpě glykoproteinu P, což způsobuje, že větší část proléčiva je již na úrovni enterocytu vyloučena zpět do lumen střeva a zbytek je po hydrolýze na vlastní dabigatran absorbován. Jeho biologická dostupnost, závislá na aktivitě transportéru P-gp, se pohybuje za standardních podmínek kolem 5–8 %. Inhibitory této pumpy dostupnost dabigatranu zvyšují, aktivátory ji naopak snižují. Vlastní konverze na účinný metabolit je umožněna karboxylesterázou 1 (CES-1). Její nižší aktivita (na farmakogenetickém podkladě či při inhibici např. alkoholem) se podílí na změnách expozice jen méně významně. Například polymorfismus CES-1, spojený s nižší aktivitou a s pomalou bioaktivací, vedl k poklesu koncentrace dabigatranu o 15 %.4 Obdobně – asi o čtvrtinu – je snížena expozice při vzestupu pH v žaludku po podání inhibitorů protonové pumpy či blokátorů receptorů pro H₂.

Dabigatran jako účinný metabolit již dále není substrátem transportních ani metabolických systémů a jeho eliminace je dána prostou glomerulární filtrací; tubulární sekrece se na eliminaci nepodílí (tab. 1). Pokles filtrace pak významně zvyšuje expozici léčivu a riziko závažných hemoragických příhod stoupá. Příkladem je vztah glomerulární filtrace, koncentrace dabigatranu a krvácení. Pokles clearance kreatininu (Cl_cr) v rozmezí 50–80 ml/min vedl k vzestupu minimální koncentrace o 47 % a ke zvýšení rizika vzniku těchto příhod asi o polovinu. Snížení Clcr pod 50 ml/min zvýšilo koncentraci o 229 % a vedlo k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu výskytu závažného krvácení.⁵ U nemocných se středně těžkým renálním selháním přitom bylo respektováno doporučené snížení dávek. S významně prodlouženým účinkem při mírném a středním poklesu glomerulární filtrace je nutno počítat při výpočtu doby do odeznění účinku, např. při nutnosti chirurgické intervence. Výhodou dabigatranu je absence lékových interakcí na úrovni oxidáz cytochromového systému, konkrétně CYP3A4.

Dalšími faktory jsou věk a pohlaví – ty však působí druhotně, tj. prostřednictvím snížené bioeliminace. Osoby starší 75 let měly v porovnání s osobami mladšími 65 let o dvě třetiny vyšší minimální koncentraci dabigatranu. Ženy měly o 30 % vyšší koncentraci než muži. Lze konstatovat, že např. žena v 9. decenniu může mít v porovnání s mladším mužem dvojnásobnou koncentraci dabigatranu. Doporučené dávkování je přitom stejné.

V případě xabanů je expozice závislá na inaktivaci a eliminaci. Biologická dostupnost se příliš nemění (tab. 1). U rivaroxabanu a apixabanu je ovlivnění expozice renálními funkcemi malé, převažuje hepatální biodegradace. U edoxabanu (v registraci EU), který je až z poloviny eliminován glomerulární filtrací, je však riziko zvýšení expozice při poklesu renálních funkcí reálné. Rivaroxaban, apixaban a edoxaban jsou daleko slabšími substráty eliminačních pump (P-gp i BCRP – breast cancer resistance protein). To dokládá jejich vysoká dostupnost, převyšující 50 %. Inhibice či aktivace obou proteinů má proto menší význam. I při inhibici P-gp se zvýší expozice o desítky procent, nikoli však o násobky. Expozice apixabanu a rivaroxabanu je závislá především na biodegradaci izoenzymem CYP3A4. Inhibitory této oxidázy expozici zvyšují a prodlužují účinek, naopak induktory biodegradaci aktivují. Vzhledem k tomu, že většina inhibitorů i induktorů P-gp ovlivňuje též aktivitu CYP3A4, nejsou v praxi zásadní rozdíly v lékových interakcích mezi jednotlivými xabany a dabigatranem.

Klinicky významné jsou kombinace s ostatními antitrombotiky (např. s antikoagulancii a s protidestičkovými léčivy), kdy se inhibice hemostázy zákonitě zesiluje. Tuto interakci logicky očekáváme. Naopak interakce na úrovnifarmakokinetiky bývají špatně odhadnutelné. Kombinace NOAC se silnými inhibitory P-gp či CYP3A4 zvyšují expozici klinicky významně i v situaci, kdy nepůsobí další faktor. Silné inhibitory, jako jsou např. antimykotikum ketoconazol, některá antiretrovirotika (zejména ritonavir a saquinavir), některá antiarytmika (dronedaron), jsou při léčbě NOAC zpravidla kontraindikovány či je doporučeno snížení dávky antikoagulancia. Kombinace se středně silnými inhibitory, např. s amiodaronem, verapamilem či clarithromycinem (zvyšujícími expozici o 20–70 %), se pak plně uplatní až při působení více faktorů navzájem. Typickým příkladem je spolupůsobení nízké hmotnosti a snížené eliminace při renální nedostatečnosti či naopak při zvýšené dostupnosti.

Praktický význam může mít podávání středně silných inhibitorů transportéru P-gp a oxidázy CYP3A4, které často používáme v kombinaci s antikoagulancii. Patří k nim verapamil, diltiazem, amiodaron či flavonoidy v grapefruitové šťávě, v extraktu Ginkgo biloba či v kombinaci diosmin/hesperidin. Tato léčiva zvyšují expozici sice jen o 30–80 %, avšak jsou často podávána seniorům, kteří mívají sníženou bioeliminaci léčiva též z jiných příčin. Ke snížení dostupnosti a k významnému poklesu expozice dochází při léčbě induktorem obou systémů, např. hyperforinem, obsaženým ve volně prodejných extraktech z třezalky. Tyto přípravky užívají senioři překvapivě často jako antidepresiva a hypnotika.

Otázkou je, zda ono „mírné“ snížení či zvýšení expozice NOAC ovlivňuje výskyt hemoragických komplikací. Tuto otázku můžeme zodpovědět srovnáním příhod při aplikaci dvou různých dávek dabigatranu. Ve studii RE-LY byla v jedné větvi podávána nemocným dávka 2× 110 mg, ve druhé větvi dávka 2× 150 mg, tedy o necelých 40 % vyšší.6 Při porovnání výskytu různých typů krvácení při tomto relativně malém zvýšení expozice zjišťujeme významný nárůst zejména závažného krvácení do trávicího ústrojí o 37 %. V menší míře, nicméně významně, se zvýšila i frekvence všech závažných krvácení (o 20 %) a jakýchkoli hemoragických příhod. Lze tedy konstatovat, že i relativně menší zvýšení koncentrace antikoagulancia vede k nárůstu četnosti hemoragických příhod, zejména však krvácení do trávicího ústrojí. Údaje v souhrnu údajů o přípravku (SPC) nabádající k opatrnosti působí poněkud eufemisticky; lépe by bylo postavit se k problému čelem.

Co je hlavní předností NOAC a kde jsou slabiny?

Zamyslíme-li se nad tím, co je hlavní výhodou nových perorálních antikoagulancií, pak řada lékařů spatřuje rozhodující přednost ve zjednodušeném vedení léčby – odpadá nutnost monitorování antikoagulační aktivity. Díky tomu se zvyšuje dostupnost léčby pro špatně pohyblivé nemocné, zejména pro seniory. Tento aspekt je jistě významný. Jak ukazují data z registru Garfield u osob s fibrilací síní, ve skupině nemocných indikovaných k antikoagulační léčbě pro fibrilaci síní je warfarinem léčena jen asi polovina nemocných a z nich je dobře kontrolována opět jen polovina.7 Skutečností tedy je, že i v odborných ordinacích je warfarinem vedena léčba lege artis jen u čtvrtiny indikovaných nemocných. Zavedení NOAC procento léčených významně zvyšuje – to je možno pokládat za největší přínos.

Tato výhoda NOAC, tj. absence nutnosti rutinního monitorování účinku, však může být i jejich slabinou. Výkyvy INR, které jsme detekovali při léčbě warfarinem, nás informovaly o případné nespolupráci nemocného či např. o lékových nebo potravinových interakcích a umožňovaly nám zasáhnout a upravit dávku. Tuto výhodu jsme ztratili.

Dalším aspektem je bezpečnost léčby. Vycházíme-li z dat z klinických studií, pak vyšší bezpečnost léčby je zcela nepochybně další významnou předností NOAC. Napříč oběma skupinami, tj. gatrany i xabany, napříč rozhodujícími indikacemi – tj. profylaxí iktu u nemocných s fibrilací síní či léčbou tromboembolické nemoci – pozorujeme nižší výskyt intrakraniálních, resp. závažných krvácení ve srovnání s warfarinem (obr. 1, 2).

Pokles výskytu mozkových příhod je způsoben především poklesem počtu hemoragických příhod, tedy větší bezpečností léčby. Snížení incidence ischemických iktů bylo – v rámci skupiny všech NOAC – doloženo pouze pro vyšší dávku dabigatranu (2× denně 150 mg). U ostatních je dokumentován pouze nižší sumární výskyt všech mozkových příhod – jak ischemických, tak hemoragických.

Mezi „skleníkovým“ prostředím klinických studií (kdy jsou důsledně dodržována všechna bezpečnostní kritéria) a klinickou praxí (kdy bývají pravidla porušována) však může být významný rozdíl. Minimálně to platí do té doby, než si lékaři nový léčebný postup osvojí. U nově zaváděných perorálních antikoagulancií to platí dvojnásob. Typickým příkladem je Nový Zéland, kde byl v prvých měsících po zavedení NOAC do klinické praxe pozorován nárůst výskytu závažného krvácení. Ve více než 60 % případů se jednalo o krvácení do trávicího ústrojí.⁸ Velmi pečlivá analýza příčin ukázala, že rozhodujícími momenty byly chyby ze strany indikujícího lékaře – ať už se jednalo o výběr ohroženého (tzv. fragilního) nemocného, nebo o volbu nevhodné dávky či nevhodných lékových kombinací. Jen v zanedbatelném procentu byla příčinou absence účinného antidota. Obdobná situace, tj. nárůst četnosti závažného krvácení v časném období po zavedení léčby NOAC, byla pozorována v USA, v Evropě i v Japonsku.⁹

Existuje řada dokladů o zvýšení rizika krvácení při podcenění zásad správného podávání NOAC. Příkladem je analýza účinnosti a bezpečnosti léčby dabigatranem v indikaci fibrilace síní v USA. Zde je jedinou schválenou dávkou 150 mg dabigatranu 2× denně; odpadá tak možnost snížení dávky při mírném a středním renálním selhání, navíc v poloviční dávce je možno podat dabigatran i u těžkého renálního selhání s Clcr 30–15 ml/min, tedy i u nemocných, kteří jsou podle Evropské lékové agentury (European Medicines Agency – EMA) k léčbě kontraindikováni.¹⁰ Adjustované hodnoty získané z reprezentativního vzorku nemocných léčených v rámci Medicare v roce 2012 ukázaly při léčbě dabigatranem zvýšení počtu všech hemoragických epizod o 30 %, závažného krvácení o 60 %, a krvácení do trávicího ústrojí dokonce o 85 % oproti léčbě warfarinem.11 Při analýze příčiny byl doložen velmi vysoký podíl nemocných s renálním selháním a špatně spolupracujících či nevhodně indikovaných nemocných – jak seniorů ve vysokém věku, tak Afroameričanů. Chyba nebyla v léčivu, ale v lékařích a nemocných, svůj podíl měl i regulační orgán FDA.

Významné nedostatky ve výběru vhodného pacienta a vhodné dávky NOAC jsou pozorovány napříč kontinenty, konečně si to uvědomují i regulační orgány.12 Jak ukazuje analýza stavu, nejčastější chybou, např. při léčbě dabigatranem, je aplikace léčiva pacientům s renálním selháním či bez posouzení renálních funkcí (třetina nemocných), nemocným se stávající ischemickou chorobou srdeční (téměř pětina nemocných) a nerespektování snížení dávky při lékových interakcích.13 Tato pochybení byla o to závažnější, že k nim docházelo u tzv. fragilních pacientů – pětina léčených byla v 9. a vyšším decenniu. Tento neutěšený stav je zmíněn dokonce ve výroční zprávě Světové zdravotnické organizace Access to New Medicines in Europe roku 2015.

Jediným způsobem, jak udržet nízké riziko krvácení při léčbě antikoagulancii, je nejen respektování kontraindikací léčby dané SPC (např. pokles Clcr ≤ 30 ml/min či užívání silných inhibitorů P-gp), ale také anticipace výsledné expozice léčivu a rizika krvácení. Měli bychom vždy zvážit, zda v daném případě současně nepůsobí několik „subkritických“ faktorů (tj. vyšší věk, ženské pohlaví, nižší hmotnost, mírná až střední renální nedostatečnost či podávání středně silných inhibitorů P-gp a CYP3A4). Podle výsledné bilance pak volíme sníženou dávku léčiva či prodloužení dávkovacího intervalu. Jen tak splníme zásadu Primum nihil nocere.

Uplatnění uvedeného postupu v praxi vede k významnému zvětšení čistého klinického přínosu. V post hoc analýze studie RE-LY byly hodnoceni pouze nemocní splňující zásady léčby dabigatranem doporučené EMA, tj. při adjustaci dávky či vyloučení nemocných s neúměrným rizikem.¹⁴ Pro nemocné mladší 80 let, kteří nejsou ohroženi vysokým rizikem krvácení (skóre HAS-BLED < 3) a neužívají verapamil, se doporučuje dávka 2× denně 150 mg. U podskupin nesplňujících toto kritérium se doporučuje volit dávku 2× denně 110 mg dabigatranu, eventuálně u nemocných s velmi vysokým rizikem antikoagulancium nepodávat. Při takovéto adjustaci dávky (tzv. EU label simulated dabigatran treatment) byla doložena ještě vyšší účinnost léčby a zejména větší bezpečnost v porovnáním s warfarinem (obr. 3).

V této retrospektivní analýze poklesl výskyt (v porovnání s warfarinem) řady významných ukazatelů – iktu a systémové embolizace (poměr rizik [hazard ratio – HR]: 0,74; 95% CI: 0,60–0,91) a krvácení ohrožujícího život (HR: 0,72; 95% CI: 0,58–0,91) – až o čtvrtinu. Četnost hemoragického iktu poklesla dokonce o čtyři pětiny (HR: 0,22; 95% CI: 0,11–0,44). Na rozdíl od výsledků vlastní studie RE-LY bylo pozorováno významné snížení celkové mortality (HR: 0,86; 95% CI: 0,75–0,98). Čistý klinický přínos (tzv. net clinical benefit) se tak ještě zvýšil, ukazatel NNT (number needed to treat – počet pacientů, které je třeba léčit, aby se zabránilo jedné příhodě) byl 107, což znamená, že na každých 107 léčených bylo zabráněno jednomu „tvrdému“ výslednému ukazateli – mozkové příhodě, infarktu myokardu či úmrtí z různých příčin; obdobně se na každých 45 léčených též snížil výskyt jedné významné hemoragické příhody.

V souhrnu lze konstatovat, že v situaci, kdy nejsou splněny podmínky optimálního vedení antikoagulační léčby, tj.podání optimálního antikoagulancia ve správné dávce vhodnému nemocnému, nemusí výsledek splnit naše očekávání.

Jsou rozdíly mezi gatrany a xabany?

Gatrany, konkrétně dabigatran, kompetitivně inhibují katalytické místo trombinu. Vedle inhibice aktivity trombinu ovlivňují tato léčiva i další koagulační faktory (včetně faktorů V, VIII, IX). Praktický význam této sekundární aktivity je malý, projevuje se však ovlivněním některých koagulačních testů.¹⁵ Xabany selektivně inhibují funkci faktoru Xa, který v protrombinázovém komplexu (s kofaktorem Va) katalyzuje konverzi protrombinu na trombin. Jedna molekula faktoru Xa aktivuje asi 1 000 molekul protrombinu. K útlumu koagulační kaskády tak stačí daleko menší množství inhibitoru než v případě inhibice trombinu. Tento rozdíl však lze řešit volbou dávky.

Další odlišnost spočívá v rozdílném působení obou strategií. V případě inhibitorů faktoru Xa (xabanů) se snižuje nabídkatrombinu a v případě gatranů se blokuje funkce trombinu jako proteázy. Trombin je enzym s řadou dalších fyziologických funkcí. Jeho inhibice se v důsledku toho nemusí odrážet pouze v oblasti hemostázy, ale může se projevovat též v regulaci funkce endotelu a subendotelových struktur. V aktivaci hemokoagulace hraje primární úlohu konverze fibrinogenu na polymer fibrinu, dále aktivace akcelerátorů hemokoagulace – faktorů V, VIII a XI – a stabilizace polymerů fibrinu tvorbou sítě aktivací faktoru XIII. Destičková hemostáza je spouštěna proteolytickou aktivací zejména receptorů PAR-1 trombinem.

Naopak tlumena je sekundární hemostáza komplexem trombin/trombomodulin, který aktivuje proteiny C a S. Komplex těchto proteinů „zháší“ probíhající koagulační kaskádu. Druhým mechanismem, který brání nežádoucí generalizaci hemokoagulace, je reakce trombinu s komplexem antitrombin/heparin. Komplex trombin/trombomodulin též aktivuje inhibitor fibrinolýzy TAFI (thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor), a tak zpomaluje trombolýzu a může zpomalit spontánní rekanalizaci trombu.

Na úrovni cévní stěny pak trombin ovlivňuje aktivitu řady endoteliálních působků, např. oxidu dusnatého, endotelinu, tkáňového faktoru či aktivátoru tkáňového plasminogenu t-PA, které řídí napětí cévní stěny, proliferaci a migraci fibroblastů, fagocytárních buněk aj. či se opět zapojují do hemostázy. Spojení hemostázy, vazokonstrikčních a proliferativních pochodů do jedné molekuly má svoji logiku – jedná se o fylogeneticky velmi staré mechanismy obnovy umožňující přežití organismu.

Trombin je velmi sofistikovaná molekula o dvou řetězcích, která má vedle funkce proteázy (katalytické centrum) další dvě biologicky aktivní místa – exocyty 1 a 2. Ty umožňují nejen vazbu trombinu k aktivním povrchům (např. fibrinogenu, trombocytu) či k regulačním molekulám (trombomodulinu, TAFI aj.), ale ovlivňují i katalytickou aktivitu. Například vazba trombomodulinu na exocyty mění substrátovou specificitu – aktivuje anti koagulační proteiny C/S, a naopak trombin ztrácí schopnost konvertovat fibrinogen na fibrin.¹⁶ Antikoagulancia ze skupiny gatranů tlumí aktivitu trombinu jako proteázy, neovlivňují však funkci obou exocytů. Trombin při léčbě gatrany zůstává v krevním oběhu a jeho regulační funkce (nezávislé na proteolytické aktivaci) zůstávají zachovány. Naopak xabany, které inhibují konverzi protrombinu na trombin, koncentraci trombinu snižují. Lze si tak dobře představit, že mezi skupinami může být významný rozdíl, třeba v ovlivnění fibrinolýzy. Příkladem by mohl být menší protektivní účinek dabigatranu v porovnání s warfarinem, projevující se zvýšením výskytu infarktu myokardu. Tento účinek byl totiž pozorován ve všech studiích s gatrany a bude o něm pojednáno níže.

Klinicky významné problémy s podáváním NOAC nezávislé na výběru nemocného

Vedle chyb ve volbě vhodného nemocného a vhodné dávky ve specifických situacích se vyskytují stavy, kdy podání daného léčiva není vhodné z důvodu jeho specifických vlastností. V případě skupiny NOAC je to problematika výskytu infarktu myokardu a krvácení do trávicího ústrojí.

Zvyšuje léčba gatrany riziko infarktu myokardu?

Prvé podezření na nižší protektivní účinek dabigatranu (v porovnání s warfarinem) na výskyt infarktu myokardu bylo vysloveno ve studii RE-LY u nemocných s fibrilací síní.¹⁷ Zvýšení relativního rizika pro léčbu dabigatranem v denní dávce 220 mg bylo 29 % a při dávce 300 mg 27 %. Absolutní vzestup rizika byl nevelký – necelé 0,2 %. V praxi to znamená, že mezi 625 léčenými dabigatranem bylo ročně pozorováno o jeden infarkt myokardu více než při léčbě warfarinem. Vyšší riziko pak bylo v podskupinách nemocných se známým koronárním postižením, se sníženou funkcí levé komory, s diabetem, s renálním selháním či u nemocných starších 65 let. Souběžné podávání protidestičkové léčby riziko akutní koronární příhody nesnížilo. Obdobné zvýšení incidence infarktu myokardu bylo pozorováno u nemocných léčených v rámci tromboembolické nemoci (studie RE-MEDY i obě studie RE-COVER). V porovnání s placebem nárůst rizika akutních koronárních příhod pozorován nebyl (studie RE-SONATE). Není tedy namístě hovořit o zvýšení rizika, ale spíše o menším protektivním účinku na výskyt infarktu myokardu v porovnání s warfarinem.

V metaanalýze z roku 2014 zaměřené na vztah dabigatranu a výskytu infarktu myokardu bylo hodnoceno šest studií zahrnujících téměř 27 000 nemocných,18 u nichž byl sledován výskyt infarktu myokardu při léčbě dabigatranem a warfarinem, a pět studií s více než 10 000 nemocných, v nichž byl komparátorem enoxaparin. V porovnání s warfarinem vedla léčba dabigatranem k významnému vzestupu výskytu infarktu myokardu o 41 % (HR: 1,41; 95% CI: 1,11–1,80; p = 0,005), absolutní rozdíl však nebyl velký – pouze 0,52 %. Dále byla sledována incidence ostatních kardiovaskulárních příhod – ta se nelišila (HR: 0,94; 95% CI: 0,83–1,06; p = 0,293), stejně se nelišil ani výskyt celkové mortality (HR 0,90; 95% CI: 0,81–1,01; p = 0,061). Četnost závažného krvácení významně poklesla – o 15 % (HR: 0,85; 95% CI: 0,76–0,96; p = 0,007). V porovnání s enoxaparinem nebyl výskyt infarktu myokardu vyšší (HR: 0,96; 95% CI: 0,57–1,60; statisticky nevýznamné). Analýza s použitím různých statistických metod vedla ke stejnému závěru. Nebyl pozorován významný rozdíl mezi dávkami dabigatranu.

K obdobnému závěru vedla i analýza dat získaných z 11 randomizovaných studií u téměř 40 000 nemocných s fibrilací síní léčených různými gatrany v porovnání s warfarinem.¹⁹ Výskyt infarktu myokardu při léčbě dabigatranem, ximelagatranem či gatranem s kódovým označením AZD0837 byl oproti skupině léčené warfarinem o třetinu vyšší (HR: 1,35; 95% CI: 1,10–1,66; p = 0,005). Zdá se tedy, že riziko vyššího výskytu infarktu myokardu je vlastní celé skupině a vyplývá z farmakodynamického působení.

Slabinou obou rozborů randomizovaných studií je post hoc analýza i skutečnost, že významné změny byly pozorovány (s výjimkou větve s vyšší dávkou dabigatranu ve studii RE-LY a s výjimkou studie RE-MEDY) pouze při metaanalýze, nikoli při odděleném hodnocení jednotlivých studií. Je třeba zdůraznit, že uvedené dvě skutečnosti omezují jednoznačnost závěrů. Pro úplnost je nutno dodat, že některé analýzy registrů vztah nepotvrzují, nicméně se zde setkáváme s řadou metodologických problémů, zejména s výběrem nemocných. Skutečností je, že na riziko zvýšeného výskytu infarktu myokardu upozorňují výrobce (platný SPC), Světová zdravotnické organizace i regulační orgány. Máme-li proto možnost volby, pak u nemocných se zvýšeným rizikem, zejména však u nemocných s koronárním postižením jsme povinni zvolit antikoagulancium ze skupiny xabanů či warfarin. Riziko infarktu myokardu při léčbě rivaroxabanem ve srovnání s warfarinem bylo ve studii ROCKET AF nevýznamně nižší (RR: 0,91; 95% CI: 0,72–1,16); obdobně tomu bylo i ve studii ARISTOTLE při léčbě apixabanem (RR: 0,88; 95% CI: 0,66–1,17).

Zvyšují NOAC riziko krvácení do trávicího ústrojí?

Krvácení do trávicího ústrojí (GIT) je častou klinicky závažnou komplikací antikoagulační léčby. Sledování tohoto typu hemoragií patří k základním ukazatelům bezpečnosti; bylo tomu tak i ve všech studiích fáze III hodnotících gatrany i xabany. Počet příhod, který by dostačoval pro zhodnocení frekvence výskytu, byl zaznamenán pouze ve studiích v indikaci prevence mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní. Zvýšený výskyt (statisticky i klinicky) jakéhokoli krvácení do GIT byl v porovnání s warfarinem pozorován při léčbě dabigatranem (studie RE-LY), rivaroxabanem (studie ROCKET AF) i edoxabanem (studie ENGAGE) podávaných ve standardních dávkách. Riziko nezvyšoval pouze apixaban (studie ARISTOTLE). Podobně riziko nezvyšovaly ani nižší dávky dabigatranu či edoxabanu, resp. zvýšení rizika nedosáhlo statistické významnosti.

V porovnání s warfarinem zvýšilo podávání rivaroxabanu riziko jakéhokoli krvácení do GIT téměř o polovinu (RR: 1,46; 95% CI: 1,2–1,8; p < 0,001), podávání vyšších dávek edoxabanu pak toto riziko zvýšilo o více než pětinu (RR: 1,22; 95% CI: 1,01–1,47; p = 0,038) a léčba dabigatranem ve vyšší dávce zvýšila riziko krvácení do GIT o polovinu (RR: 1,50; 95% CI: 1,20–1,88; p < 0,001). Apixaban a nižší dávky dabigatranu či edoxabanu riziko krvácení do GIT nezvýšily. Obdobný výskyt krvácení do GIT při léčbě pomocí NOAC byl pozorován u závažného krvácení do GIT (obr. 4).

Zde byla léčba nižší dávkou edoxabanu sice provázena významně nižším výskytem krvácení, ale je třeba zdůraznit, že tato nízká dávka se neosvědčila – v prevenci ischemických iktů vykazovala významně horší výsledky v porovnání s warfarinem. Riziko krvácení do GIT není nutno přeceňovat – absolutní roční nárůst činil 0,3–1 %!

Při analýze typu krvácení do GIT při léčbě dabigatranem bylo zjištěno, že vzestup byl častější u osob se symptomatologií poškození horní části GIT, zejména při přítomnosti gastrointestinálního refluxu (6,8 % oproti 2,3 %; p < 0,001). Samotná symptomatologie gastroduodenálního refluxu byla při léčbě dabigatranem téměř dvojnásobná v porovnání s léčbou warfarinem (16,9 % oproti 9,4 %; RR: 1,81; 95% CI: 1,66–1,97; p < 0,001).20 Je tedy pravděpodobné, že příčinou vyššího výskytu krvácení do GIT je podráždění sliznice GIT.

Z analýzy podle věku a dávky vyplynulo, že věk 75 let a vyšší zvýšil riziko krvácení při nižší dávce dabigatranu o 39 % a při použití vyšší dávky o 79 %. Podávání vyšší dávky (2× denně 150 mg) zvýšilo frekvenci krvácení do GIT oproti nižší dávce (2× denně 110 mg) asi o 40 %.21 Dalšími velmi významnými faktory, téměř dvojnásobně zvyšujícími výskyt krvácení, byly stavy zvyšující expozici NOAC, aplikace nesteroidních antiflogistik či infekce Helicobacter pylori. Při srovnání rizika krvácení do GIT se nezdá, že by byl rozdíl mezi dabigatranem, rivaroxabanem a edoxabanem, jsou-li podávány v účinných dávkách. Studie, která posuzovala výskyt krvácení do GIT při léčbě dabigatranem a rivaroxabanem metodou přímého srovnání „head-to-head“, totiž ukázala srovnatelné riziko krvácení.²² S nižším výskytem krvácení do GIT se konzistentně – nezávisle na indikaci, dávce a komparátoru – setkáváme pouze u apixabanu (studie ARISTOTLE, AVERROES a AMPLIFY). U ohrožených nemocných, např. s gastroduodenálním refluxem, užívajících nesteroidní antiflogistika či s anamnézou vředové choroby nebo krvácení, bychom měli dát přednost apixabanu.

Závěrem přehledu je nutno zdůraznit, že respektování pravidel správného podávání přímých inhibitorů trombinu – gatranů – či přímých inhibitorů faktoru Xa – xabanů – je naprosto nezbytné. Jen tak si NOAC udrží svůj kredit a neztratí důvěru lékařů. Je pravděpodobné, že s přibývajícími zkušenostmi přinese budoucnost další změny, respektive zpřísnění pravidel.

Tato práce byla podpořena projektem PRVOUK P-35 Univerzity Karlovy. Článek byl v rozšířené verzi publikován v časopise Remedia.

LITERATURA

1. Mearns ES, White CM, Kohn CG, et al. Quality of vitamin K antagonist control and outcomes in atrial fibrillation patients: a meta-analysis and meta- regression. Th romb J 2014;12:14.

2. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, et al. Th e effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial. J Am Coll Cardiol 2014;63:321–328.

3. Frost C, Song Y, Barrett YC, et al. A randomized direct comparison of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban and rivaroxaban. Clin Pharmacol 2014;6:179–187.

4. Paré G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation 2013;127:1404–1412.

5. Hijazi Z, Hohnloser SH, Oldgren J, et al. Response to letter regarding article, “Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin in relation to baseline renal function in patients with atrial fibrillation: a RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy) trial analysis”. Circulation 2014;130:e195.

6. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123:2363–2372.

7. Kakkar AK, Mueller I, Bassand JP, et al. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. PLoS ONE 2013;8:e63479.

8. Harper P, Young L, Merriman E. Bleeding risk with dabigatran in the frail elderly. NEJM 2012;366:9864–9865.

9. BMJ Reports Blast Pradaxa’s Path to Market, Make Push for Dose Monitoring. Medscape. Jul 23, 2014.

10. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm282724.htm (přístup 14. 4. 2015).

11. Hernandez I, Baik SH, Piñera A, et al. Risk of bleeding with dabigatran in atrial fibrillation. JAMA Intern Med 2015;175:18–24.

12. Godman B, Malmström RE, Diogene E, et al. Dabigatran – a continuing exemplar case history demonstrating the need for comprehensive models to optimize the utilization of new drugs. Front Pharmacol 2014;5:109.

13. Troncoso A, Diogene E. Dabigatran and rivaroxaban prescription for atrial fibrillation in Catalonia, Spain: the need to manage the introduction of new medicines. Eur J Clin Pharmacol 2014;70:249–250.

14. Lip GY, Clemens A, Noack H, et al. Patient outcomes using the European label for dabigatran. A post-hoc analysis from the RE-LY database. Th romb Haemost 2014;111:933–942.

15. Tsutsumi Y, Shimono J, Ohhigashi H, et al. Analysis of the influence of dabigatran on coagulation factors and inhibitors. Int J Lab Hematol 2015;37:225–230.

16. Ng NM, Quinsey NS, Matthews AY, et al. Th e effects of exosite occupancy on the substrate specificity of thrombin. Arch Biochem Biophys 2009;489:48–54.

17. Hohnloser SH, Oldgren J, Yang S, et al. Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with dabigatran or warfarin in the RE-LY (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Th erapy) trial. Circulation 2012;125:669–676.

18. Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding, and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc 2014;3:e000515.

19. Artang R, Rome E, Nielsen JD, et al. Meta-analysis of randomized controlled trials on risk of myocardial infarction from the use of oral direct thrombin inhibitors. Am J Cardiol 2013;112:1973–1979.

20. Bytzer P, Connolly SJ, Yang S, et al. Analysis of upper gastrointestinal adverse events among patients given dabigatran in the RE-LY trial. Clin Gastroenterol Hepatol 2013;11:246–252.

21. Eikelboom JW, Wallentin L, Connolly SJ, et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation 2011;123:2363–2372.

22. Sherid M, Sifuentes H, Sulaiman S, et al. Risk of gastrointestinal bleeding with dabigatran: a head-to-head comparative study with rivaroxaban. Digestion 2014;90:137–146.

23. Desai J, Kolb JM, Weitz J, Aisenberg J. Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants-defining the issues and the management strategies. Th romb Haemost 2013;110:205–212.

ADRESA PRO KORESPONDENCI

Prof. MUDr. Jan Bultas, CSc., Ústav farmakologie 3. LF UK, Ruská 87, 100 00 Praha 10, e-mail: Jan.Bultas@lf3.cuni.cz

Zdroj: