Zvládneme variabilitu Ca prsu?
Letošní Staškovy dny byly koncipovány jako součást oslavy čtyřicátého výročí vzniku Onkologické kliniky 1. LF UK a VF N. Tematicky jim dominovala zhoubná onemocnění prsu, prostaty a pankreatu. Jejich mottem bylo „Méně je někdy více“. To platí nejen pro uvážlivou volbu terapie, ale i pro organizaci této akce – šlo o menší setkání, které však nabídlo u vybraných problémů příležitost k diskusi a hlubšímu pochopení.
První blok Staškových dnů patřil individualizaci léčby metastazujícího karcinomu prsu. V jeho úvodu zaznělo sdělení mapující aktuální situaci a očekávaný vývoj ve farmakoterapii tohoto onemocnění. Připravil je tým mladých lékařů Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN pod vedením přednosty tohoto pracoviště, prof. MUDr. Luboše Petruželky, CSc. Ten také toto společné dílo prezentoval. „Léčebné možnosti se u pokročilého karcinomu prsu nebývale rozvíjejí, výsledky se zlepšují, i když stále ne tak rychle, jak bychom si představovali. Základní modalitou zůstává hormonální léčba (až 75 % nádorů je hormonálně dependentních), své místo má chemoterapie a postupně narůstá význam cílené léčby, vše samozřejmě musí být doprovázené léčbou podpůrnou,“ řekl prof. Petruželka na začátku. „Obecně platí pro léčbu solidních nádorů, že velmi pomalu dochází k ukončování ‚necíleného‘ podávání ‚cílené léčby‘ a nelze říci, že nové léky nejsou bez nežádoucích účinků, jejichž spektrum se ale liší od konvenční chemoterapie,“ dodal.
Zdůraznil, že karcinom prsu představuje biologicky velmi variabilní onemocnění. „Již dlouho je nevnímáme jako jednu nozologickou jednotku, ale jako řadu nádorů s rozdílným molekulárním profilem.“ V této souvislosti prof. Petruželka zmínil článek z časopisu Nature z roku 2012, který se zabýval zmapováním genomu nádorových buněk karcinomu prsu. „Při tomto kompletním sekvenování DNA přibližně 500 buněk bylo identifikováno přes třicet tisíc somatických mutací, naštěstí jen některé z těchto aberací mají význam z hlediska rozvoje nádoru.“
Heterogenita v čase a prostoru
Zcela reálným problémem zůstává heterogenita nádorové populace – a to jak v místě, tak čase. „Zdá se, že z jedné biopsie získáme jen část informace, buňky lokalizované v jiné části nádorového ložiska se mohou chovat jinak.“ Zároveň pak s vývojem onemocnění dochází k selekci kmenů, jejichž charakteristiky jsou rozdílné od původního primárního nádoru. Podle prof. Petruželky končí období konvenční protinádorové léčby, kdy prediktivní diagnostice byla věnována relativně malá pozornost. „Nyní molekulární diagnostika dohání oblast terapie. Naší snahou je u každé pacientky zmapovat onkogenní dráhy, které jsou aktivní. Dvě hlavní známe dlouho, jedna z nich je závislá na expresi hormonálních receptorů, druhá na expresi proteinu HER‑2. Přitom nejvyšší účinnost anti‑HER‑2 léčby je u nádorů s minimální hormonální expresí (HER‑2 pozitivní, HER-2 negativní). Tyto dvě hlavní dráhy se křižují a při koexpresi je snížena účinnost samostatné léčby hormonální.“
Dále se prof. Petruželka věnoval možnostem farmakoterapie HER‑2 pozitivního karcinomu. V současnosti se lapatinib a trastuzumab začínají řadit mezi starší etablovanou léčbu. Do praxe vstupují nové přípravky, aktuálně jde o pertuzumab a trastuzumab emtasin DM1. „Pertuzumab má jiné vazebné místo než trastuzumab, navazuje se na externí část receptoru a inhibuje heterodimerizaci HER‑2 a HER‑3 receptorů. Sám o sobě má minimální protinádorovou účinnost, používá se proto výhradně v kombinaci s trastuzumabem, kde významně zvyšuje účinnost léčby. Trastuzumab emtasin pak představuje kombinovaný přípravek, ve kterém je na molekulu trastuzumabu navázáno silné cytostatikum maytansin. Díky tomuto spojení přípravek cíleně likviduje HER‑2 dependentní nádorovou buňku při selektivním uvolnění cytostatika uvnitř nádorové buňky.“
Celá řada perspektivních látek je v pokročilé fázi klinického zkoušení – jde o další monoklonální protilátky, např. ertumaxomab – fuzní protilátku proti CD3 a HER‑2 – či molekulu označovanou jako MM11, která je zacílená proti heterodimerizovaným receptorům HER‑2 a HER‑3. Mezi tyrosinkinázovými inhibitory to pak je afitinib či neratinib.
Jaký průlom přinesla anti‑HER‑2 léčba, je dobře patrné na křivkách porovnávajících celkové přežití u HER‑2 pozitivních a HER‑2 negativních pacientek. „HER‑2 pozitivita sama o sobě představuje prognosticky nepříznivý faktor. Díky léčbě ale tyto pacientky přežívají déle než HER‑2 negativní. Paradoxně je tedy dnes pro pacientku lepší, když má prognosticky horší nádor, ale máme u ní širší terapeutické možnosti.“
Dále prof. Petruželka zmínil několik nových poznatků týkajících se léčby hormonálně dependentních nádorů. „Mechanismus rezistence na hormonální terapii je nesmírně složitý. Přibývající poznatky o jednotlivých onkogenních drahách v poslední době umožňují tento limit když ne překonat, tak alespoň významně posunout. Poznáváme celou řadu signálních uzlů, jako je mTOR, které lze cíleně zasáhnout (mTOR inhibitor) a zabránit rozvoji hormonální rezistence. Mimořádným krokem dopředu v tomto směru byla studie BOLERO kombinující steroidní inhibitor exemestan s cíleným mTOR inhibitorem everolimem po selhání nesteroidního inhibitoru aromatázy nebo fulvestrantu. Jednou z dalších cest, jak oddálit rozvoj rezistence, je kombinace inhibitoru aromatázy s inhibitorem cyklin dependentní kinázy. Zde již byly publikovány nadějné výsledky klinické studie fáze dvě u molekulárně selektované skupiny. Jinou možnost nabízí navýšení dávky fulvestrantu, jež je spojeno s prodloužením doby přežití.
Bez algoritmů se zatím neobejdeme
V druhé části sdělení prof. Petruželka představil léčebný algoritmus, který již zahrnuje nejnovější léčebné možnosti metastazujícího karcinomu prsu. „I když chceme léčbu připravit na míru každé pacientce, bez určitého algoritmu se zatím neobejdeme,“ uvedl.
Z klinického hlediska stále zůstává základní stratifikací dělení na hormonálně dependentní a independentní nádory. „V praxi narážíme na to, že hranice mezi nimi není vymezována jednotně, v každém případě platí, že většina karcinomů prsu (až 75 %) je hormonálně dependentních.“ Tyto dvě větve se dále dělí podle statutu HER‑2 exprese. Vznikají tak čtyři hlavní skupiny s rozdílnou terapeutickou strategií.
„Jak již bylo řečeno, největší pravděpodobnost odpovědi na hormonální léčbu máme u hormonálně dependentních a HER‑2 negativních karcinomů. U rychlého průběhu nevylučujeme primární chemoterapii, stále však jsou první volbou inhibitory aromatáz, překvapivým byl výsledek (na rozdíl od evropské studie) jedné z amerických studií SWOG s lepším výsledkem kombinace inhibitoru aromatázy s fulvestrantem. V případě progrese máme možnost přiřadit everolimus ke steroidnímu inhibitoru aromatázy, a tak oddálit vznik rezistence. Až při rezistenci přecházíme na chemoterapii,“ vysvětlil prof. Petruželka. Není vhodné kombinovat současně léčbu hormonální s konvenční chemoterapií.
U HER‑2 dependentních a hormonálně independentních nádorů je podle něj na místě anti‑HER‑2 léčba v současné kombinaci s chemoterapií (taxany, vinorelbin). U nich je hormonální léčba neúčinná. Novou účinnou kombinací je zde pertuzumab a trastuzumab a při selhání trastuzumab emtasin DM1 jako možnost v budoucnosti preferované léčby u nádorů s nejsilnější HER‑2 řízenou drahou,“ řekl prof. Petruželka.
Další relativně malou skupinu tvoří hormonálně dependentní a zároveň HER‑2 dependentní karcinomy. „Jednou z možností pro relativně malou podskupinu nemocných je kombinace anti‑HER‑2 léčby a inhibitorů aromatáz.
U hormonálně independentních a HER‑2 negativních nádorů pak mají klinici nejmenší výběr. „Zpravidla nezbývá nic jiného než přistoupit k samostatné chemoterapii, další možností je kombinace s bevacizumabem. Perspektivní jsou PARP inhibitory. Velmi zajímavou vlastností jedné podskupiny těchto nádorů je možná zvýšená exprese androgenních receptorů – i to je možné terapeuticky využít. Na konci léčebné kaskády se objevil halichondrinový derivát eribulin, který prokázal účinnost u silně předléčených nemocných. Tyto prognosticky nejhorší, tzv. triple negativní karcinomy zahrnují řadu podskupin. Z toho se často odvíjí nesprávná léčba. Minimálně je třeba vyčlenit bazální karcinomy a BRCA pozitivní nádory. Zatím je závěr, že optimální léčba pro tuto skupinu zde neexistuje, běží celá řada studií s novými léky, jako jsou MEK inhibitory nebo inhibitory tepelného šoku. V budoucnosti by už každá nová studie měla být cílena na vybranou podskupinu nemocných, pacientky je vhodné do nich zařazovat až po dokonalé identifikaci molekulárních znaků nádoru.“
Zdroj: Medical Tribune