Změní se schéma očkování proti pneumokokům?
Pneumokokové infekce stále představují zdravotní hrozbu, především pro děti do pěti let, polymorbidní osoby středního věku a osoby starší 65 let. Významnou ochranu před invazivními pneumokokovými onemocněními poskytují vakcíny. Letos v únoru byla schválena nová konjugovaná dvacetivalentní vakcína, která nejenže doplní stávající očkovací schéma, ale podle vakcinologů má rovněž potenciál očkovací schéma změnit – jedna dávka dvacetivalentní vakcíny bez nutnosti přeočkování by vakcinaci v praxi zjednodušila, zvýšila by compliance cílové populace, a zlepšila tak její celkovou proočkovanost.
Téma očkování proti pneumokokům nemohlo chybět na programu letošních XVII. hradeckých vakcinologických dnů. MUDr. Jana Kozáková z Národní referenční laboratoře pro streptokokové nákazy a Centra epidemiologie a mikrobiologie SZÚ, Praha, popsala epidemiologii pneumokokových onemocnění v ČR, jejíž vývoj je sledován již patnáctým rokem. Kompletní přehled v podobě zpráv Centra epidemiologie a mikrobiologie je k dispozici na webu Státního zdravotního ústavu. MUDr. Kozáková především zdůraznila, že covid‑19 ovlivnil výskyt vzdušných bakteriálních nákaz – během pandemie se díky plošným epidemiologickým opatřením podařilo incidenci invazivních pneumokokových onemocnění (IPO) jak v ČR, tak i jinde v Evropě snížit téměř o polovinu. V roce 2019 bylo u nás zaznamenáno 483 případů IPO a 87 úmrtí, což nebyla příznivá čísla (v populaci dětí mladších pěti let to bylo 31 případů – pro srovnání, v roce 2010, kdy bylo zavedeno hrazené očkování malých dětí, to bylo 26 případů). U seniorů ve věku 65 let a více bylo v roce 2019 zjištěno celkem 267 případů IPO, což byl vůbec nejvyšší počet případů od doby, kdy je toto onemocnění v Česku sledováno.
Rok 2021, z něhož jsou již k dispozici úplná data, byl čtrnáctým rokem celorepublikového programu surveillance invazivního pneumokokového onemocnění.
V tomto roce bylo nahlášeno celkem 264 případů IPO, tedy téměř o polovinu méně než v předcovidovém roce 2019. Nejvíce postižena zůstává populace seniorů starších 65 let (140) a děti do 5 let věku (13). V roce 2021 mělo IPO 14 očkovaných osob. „To, že naočkovaní onemocněli, znamená, že onemocněli sérotypem, který se ve vakcíně nevyskytuje, ať již je to vakcína deseti‑, či třináctivalentní. Známe až sto sérotypů S. pneumoniae,“ vysvětlila MUDr. Kozáková. Nemocnost na 100 000 obyvatel byla v roce 2021 celkem 2,5 (v roce 2019 byla 4,5), u dětí do jednoho roku jen 0,9 (v roce 2019 to bylo 9,7) a u dětí do pěti let 2,6 (v roce 2019 to bylo 4,4, nejvíce od doby, co sledování probíhá). U seniorů ve věku 65+ nemocnost poklesla o polovinu ve srovnání s rokem 2019 (6,6 vs. 12,8). Co se týče úmrtí, v roce 2021 zemřelo na IPO celkem 48 osob (v roce 2019 pak 87), což představuje smrtnost 18,2, resp. 18 procent. „U malých dětí loni žádná smrt nenastala, zatímco v roce 2019 zemřelo pět dětí. Pneumokok je nejvíce nebezpečný právě u dětí mladších pěti let a samozřejmě ohrožuje i starší dospělé a seniory nad 65 let,“ řekla MUDr. Kozáková. Pokud jde o sezónnost, nejvíce onemocnění se vyskytuje v předjaří a na podzim a v zimě – v roce 2021 vlivem pandemie covidu‑19 sice nenastal vzestup IPO v jarním období, ale začal na podzim a pokračoval v zimě a na jaře 2022 (vliv covidu‑19 se promítl i do roku 2020 – na jaře byl ještě zaznamenán vzestup IPO, který ale už nenastal na podzim a v zimě téhož roku).
V roce 2021 byly nejčastěji zastoupeny sérotypy 3, 8, 19A, 6C. „Sérotyp 8 je obsažen v nové konjugované dvacetivalentní vakcíně, proto budou z tohoto pohledu zajímavé analýzy příštího a přespříštího roku,“ podotkla MUDr. Kozáková a dodala, že u sérotypu 8, který je v ČR druhý nejvíce zastoupený, dochází k vzestupu ve všech věkových kategoriích – v roce 2020 měl podíl na všech případech IPO 13,4 procenta, v roce 2021 11,4 procenta a v roce 2010 jen necelá dvě procenta. Od roku 2019 se v Česku vyskytuje např. i sérotyp 5. „Je třeba dodat, že ačkoli v covidových letech poklesl výskyt IPO o téměř polovinu, letos už vidíme, že tyto infekce opět narůstají a dostávají se na předcovidovou úroveň. Nezapomeňme, že očkování proti pneumokokům je možné v průběhu celého roku. Očkování dětí od šesti týdnů do 15 měsíců věku i dospělých nad 65 let věku je plně hrazeno ze zdravotního pojištění,“ uzavřela MUDr. Kozáková.
Další generace pneumokokové vakcíny
MUDr. Lenka Petroušová, Ph.D., z Kliniky infekčního lékařství Fakultní nemocnice Ostrava připomněla, že pneumokoková infekce může způsobit velmi závažnou a těžkou pneumonii s empyémem, těžké pneumokokové meningitidy s vysokou, dvaceti‑ až třicetiprocentní smrtností (u starších osob ještě vyšší), těžké endokarditidy, případně bakteriémie a sepse. Nejčastěji se v klinické praxi vyskytují pneumonie, nejzávažnější jsou pak meningitidy. Pro dospělé jedince jsou k dispozici konjugované vakcíny třináctivalentní a patnáctivalentní (PCV13 a PCV15), polysacharidová vakcína třiadvacetivalentní (PPSV23), a jak už bylo řečeno, od letošního února také konjugovaná vakcína dvacetivalentní (PCV20). Obsažené sérotypy uvedených vakcín ukazuje tabulka. Důležité je zmínit, jaké mají jednotlivé vakcíny potenciální pokrytí IPO na základě reálných epidemiologických dat z roku 2019 (pro všechny věkové skupiny): PCV13 má pokrytí 42 procent, PCV15 48 procent, PCV20 už 65 procent a PPSV23 dokonce 71 procent. „Kvůli vysoké variabilitě pneumokoků dokonalá vakcína neexistuje. Je ale nutné využít toho, co moderní medicína nabízí, aby nám pacienti neumírali,“ vybídla MUDr. Petroušová.
Registrace nové PCV20 (Apexxnar) pro dospělé osoby byla založena na srovnání imunologických dat a dalších údajů s třináctivalentní vakcínou a u dalších sérotypů s PPSV23. Byla hodnocena non‑inferiorita vakcíny (PCV20 vs PCV13 non‑inferiorita pro IPO a pneumokokové komunitní pneumonie u sdílených sérotypů, PCV20 vs PPSV23 jen pro IPO u sedmi nových sérotypů). V obou případech se na 20valentní vakcínu prokázala robustní imunitní odpověď. Studií s novou vakcínou, zaměřených na různé cíle u různých populací nemocných, byla provedena řada, MUDr. Petroušová vyzdvihla studii B7471007 (Essink et al., Clin Inf Dis 2021). Do této pilotní, randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III byli zařazeni dosud neočkovaní dospělí ve třech věkových skupinách (≥ 60 let, 50–59 let a 18–49 let) na pracovištích v USA a Švédsku. Účastníci byli randomizováni k podání jedné dávky PCV20 nebo PCV13. Po měsíci obdrželi účastníci ve věku ≥ 60 let také jednu dávku placeba nebo dávku PPSV23. Hodnocení bezpečnosti zahrnovalo lokální reakce, systémové příhody, nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody a nově diagnostikovaná chronická onemocnění. Geometrické průměrné titry opsonofagocytární aktivity jeden měsíc po podání vakcíny PCV20 byly porovnány s třinácti odpovídajícími sérotypy po vakcíně PCV13 a sedmi dalšími sérotypy po vakcíně PPSV23 u účastníků ve věku ≥ 60 let. Ukázalo se, že závažnost a četnost vyvolaných lokálních reakcí a systémových příhod byly po PCV20 nebo PCV13 podobné a nebyly zjištěny žádné bezpečnostní problémy. Primární cíle imunogenicity byly splněny, imunitní odpovědi po PCV20 nebyly nižší než u 13 odpovídajících sérotypů po PCV13 a u šesti dalších sérotypů PPSV23 u účastníků ve věku ≥ 60 let. Sérotyp 8 nesplnil statistické kritérium non‑inferiority. „Dvacetivalentní vakcína vyvolala robustní odpovědi na všech 20 sérotypů napříč věkovými skupinami a evokovala stoprocentní účinnost proti pneumokokovým onemocněním u dospělých,“ shrnula MUDr. Petroušová. Obdobně příznivé výsledky přinesla i studie B7471006 (Cannon et al., Vaccine 2021), která zahrnovala osoby ve věku 65 let a starší, které již byly v minulosti očkovány proti pneumokokovým onemocněním vakcínou PPSV23, PCV13 nebo PCV13 i PPSV23. U všech zahrnutých osob došlo k robustní imunitní odpovědi na všech 20 sérotypů, a to bez ohledu na předchozí vakcínu. Lokální reakce byly obdobné a nezávislé na předešlém očkování.
MUDr. Petroušová si položila řečnickou otázku, proč je v klinické praxi zapotřebí dvacetivalentní konjugované vakcíny, když je na trhu polysacharidová vakcína třiadvacetivalentní. Odpověď je třeba hledat v různé imunitní odpovědi organismu na konjugované a polysacharidové vakcíny. Polysacharidové vakcíny obsahují polysacharidový antigen, imunitní odpověď probíhá cestou aktivace B buněk a produkce protilátek. Vyvolaná T‑independentní imunitní odpověď je neboostrovatelná, B buňky mohou být vyčerpány a nedochází k žádné slizniční odpovědi. U konjugovaných vakcín je polysacharidový antigen kovalentně připojen na nosný protein. Dochází k aktivaci B buněk a produkci protilátek a vzniklá T‑dependentní imunitní odpověď je boostrovatelná přeočkováním. Jsou aktivovány paměťové B buňky a, slizniční odpověď (Clutterbuck et al., J Infect Dis. 2012; Pletz et al., Int J Antimicrob Agents. 2008). „U konjugovaných vakcín se předpokládá dlouhodobá protekce a nebylo ještě stanoveno přeočkování, právě proto, že vakcína vytváří imunologickou paměť a slizniční odpověď. Tato imunitní odpověď by měla být silná a dlouho vydržet, na rozdíl od odpovědi vyvolané polysacharidovou vakcínou,“ uvedla MUDr. Petroušová.
Možná schémata očkování dle doporučení České vakcinologické společnosti ČLS JEP z roku 2021 vypadají následovně: osoby ve věku 18–65 let s definovaným rizikovým faktorem a osoby ve věku 65 let a více by měly dostat PCV13 nebo PCV15 a následně jednu dávku PPSV23 (sekvenční schéma) nebo pouze PCV20. Pro zdravé osoby ve věku 18–65 let je doporučena PPSV23. MUDr. Petroušová doplnila, že očkovací schéma počítající s jedním očkováním PCV20 je v praxi jednodušší a snazší a compliance očkovaných osob je vyšší. Úskalí sekvenčního očkování dokládají např. zkušenosti z USA (Yang et al., Vaccine 2018) – jen 15 procent očkovaných osob dokončilo sekvenční očkování PCV13 + PPSV23 dle doporučení.
Jak optimalizovat vakcinaci rizikových skupin pacientů?
Na otázku optimalizace očkování rizikových skupin pacientů se snažil odpovědět prof. MUDr. Jan Smetana, Ph.D., z Katedry epidemiologie Fakulty vojenského zdravotnictví UO Hradec Králové. Uvedl, že riziko pneumokokového onemocnění může zvyšovat několik faktorů: věk (stárnutí imunitního systému u seniorů, nevyzrálý imunitní systém u malých dětí), imunokompromitující stavy (vrozená či získaná imunodeficience, HIV infekce, chronické selhání ledvin, nefrotický syndrom, hematologické nádory, iatrogenní imunosuprese, transplantace solidních orgánů), chronická onemocnění (chronické srdeční onemocnění, chronické plicní onemocnění včetně astmatu, diabetes mellitus, chronické jaterní onemocnění, srpkovitá anémie, únik mozkomíšního moku, kochleární implantát, vrozená či získaná asplenie) a chování (kouření, alkoholismus). Vyšší riziko pneumokokových onemocnění je potvrzeno u chronicky nemocných dospělých starších 65 let – až 7,7× vyšší riziko mají nemocní s chronickým onemocněním ledvin, téměř šestkrát vyšší riziko mají astmatici a téměř pětkrát vyšší nemocní s neuromuskulárními onemocněními (Shea et al., Open Forum Infect Dis 2014). Platí také, že čím více komorbidit jedinec má, tím vyšší riziko IPO mu hrozí. „Jinak řečeno, mladý a zdravý člověk má riziko relativně nejnižší, ale s tím, jak přibývají komorbidity, se riziko významně zvyšuje. Při kumulaci více chronických stavů je riziko vzniku IPO dokonce vyšší než u imunokompromitovaných pacientů, a to zejména opět ve věkové skupině 65+,“ řekl prof. Smetana. Dodal, že věk a komorbidity zvyšují rovněž riziko hospitalizace pro komunitní pneumonii (CAP) u dospělých osob. Jedinci ve věku 65 let a více mají asi šestkrát vyšší pravděpodobnost hospitalizace pro CAP než dospělí ve věku 18–64 let (Ramirez et al., Clin Infect Dis. 2017) a lidé s komorbiditami, jako je srdeční selhání, CHOPN nebo diabetes, mají třikrát až devětkrát vyšší pravděpodobnost hospitalizace pro CAP než všichni běžní dospělí. Všichni uvedení rizikoví nemocní by měli být očkováni proti pneumokokové infekci, ať již sekvenčně, nebo jednou PCV20. Jak podotkl prof. Smetana, apel na očkování polymorbidních nemocných neobsahují jen doporučení ČVS ČLS JEP, ale i jiné doporučené postupy, např. doporučení České nefrologické společnosti k očkování nemocných s chronickým onemocněním ledvin a po transplantaci (2020), Modrá kniha České onkologické společnosti, doporučené postupy pro praktické lékaře pro diabetes mellitus (2020) atd. „Pandemie covidu‑19 tempo očkování utlumila, podíl žijících seniorů očkovaných proti pneumokokovým onemocněním byl v roce 2020 jen 24 procent. Důležité je očkování neodkládat – očkujeme při dosažení indikovaného věku nebo při zjištění rizika. Nemusíme očkovat pouze na podzim, naopak je to výhodné v takzvaně epidemiologicky klidnějších obdobích roku,“ doporučil prof. Smetana. Doplnil, že v praxi ale bohužel existuje rozdíl mezi odborným doporučením a úhradou vakcín. Existují v podstatě tři možnosti úhrady, což vede k nepřehlednosti situace. Vyhláška č. 537/2006 Sb., o očkování proti infekčním nemocem, v § 6 (Pravidelné očkování proti pneumokokovým nákazám) definuje očkování proti pneumokokovým nákazám u fyzických osob umístěných v léčebnách pro dlouhodobě nemocné, v domovech pro seniory a dalších podobných „kolektivních“ zařízeních, u nichž je plně hrazeno sekvenční očkování PCV13 a PPSV23. Nepovinné očkování proti pneumokokům u rizikových skupin oproti tomu ošetřuje zákon č. 48/1997 Sb., o veřejném zdravotním pojištění, v § 30 (Hrazené služby). U definovaných rizikových skupin je plně hrazeno očkování PPSV23 a u PCV jsou jen částečné úhrady (do výše PPSV23). Stejný zákon pamatuje i na očkování osob nad 65 let, u nichž je z prostředků veřejného zdravotního pojištění hrazena PCV13. „I já se domnívám, že potenciál nové pneumokokové konjugované vakcíny spočívá v doplnění spektra dostupných pneumokokových vakcín a brzké náhradě stávajících vakcín používaných u dospělých v sekvenčním schématu. Sdružuje totiž výhody vyšší imunogenicity a širšího sérotypového pokrytí, navíc jako jediná nevyžaduje přeočkování. Aplikace jen jedné vakcíny je spojena s lepší adherencí očkovaných, což zvýší proočkovanost a rozšíří ochranu osob v riziku,“ uzavřel prof. Smetana.