Změněná krajina metastazujícího melanomu

Asi u žádného jiného nádoru se v posledních několika málo letech situace nezměnila tolik jako u metastazujícího melanomu. Tam, kde se lékaři jen s obtížemi bránili terapeutickému nihilismu, se nyní otevírá celé spektrum léčebných modalit. Přibývají data, že je zcela reálné výrazné prodloužení celkového přežití. U některých pacientů přetrvává díky imunoterapii léčebná odpověď po celá léta. Hovořilo se o tom i na XI. kongresu českých a slovenských dermatovenerologů, který proběhl v pražském TOP Hotelu.

Metastazující melanom je stále jednou z nejhorších onkologických diagnóz. Až doposud platilo, že průměrná doba přežití se u nemocných s tímto nádorem pohybuje kolem šesti až devíti měsíců. To druhé tvrzení ale přestává platit spolu s tím, jak do této oblast nastupuje cílená terapie (zatím hlavně BRAF a MEK inhibitory) a především imunoterapie.

Dohnali jsme vyspělou Evropu

Melanom přitom patří mezi nádory, u nichž v České republice dochází k významnému růstu incidence i prevalence. Dobrou zprávou ale je, že tento nárůst táhnou nahoru nižší stadia. „To je velmi pozitivní jev a melanom je v tom určitou výjimkou mezi solidními nádory,“ řekl na nedávném sjezdu českých a slovenských dermatologů ředitel Ústavu zdravotnických informací doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph.D. Ročně je u nás diagnostikováno přes 2 000 melanomů, v roce 2013 zemřelo na tuto diagnózu 462 nemocných. I v rámci malé České republiky jsou ve výskytu tohoto nádoru značné regionální rozdíly. „Proč tomu tak je, nevíme, je možné, že svůj vliv má proměnlivá hustota ozonové vrstvy, alespoň tak někteří autoři vysvětlují podobný jev v Itálii. Můžeme spekulovat, zda to platí i u nás,“ připustil doc. Dušek.

Zajímavé je i mezinárodní srovnání. Podle studie Globocan je v incidenci melanomu Česko na devátém místě v Evropě, v mortalitě ale zaujímá až 23. pozici. „Je jen málo solidních nádorů, kde je mortalita oproti incidenci o tolik snížena,“ zdůraznil doc. Dušek. Pětileté přežití bez ohledu na stadium je pak 85 procent. „To samo o sobě představuje důvod pro poděkování vám dermatologům. Zásadně jsme utekli zemím střední a východní Evropy. A to jsme znevýhodněni tím, že máme možná nejúplnější data,“ uvedl doc. Dušek.

Když je to divné, pomysli na melanom…

Zlepšené výsledky léčby se ale zatím netýkaly nemocných s nejpokročilejším onemocněním, což se však rychle mění. Vývoj nových terapeutických možností je u metastazujího melanomu tak překotný, že jej lze jen velmi obtížné sledovat. Na tuto tematiku se na dermatovenerologickém sjezdu zaměřilo sympozium společnosti BMS. Zahájil je prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D., přednosta Fingerlandova ústavu patologie LF UK a FN Hradec Králové. Ten v úvodu svého sdělení připomněl příběh osidlování Austrálie, který je podnětný právě z hlediska epidemiologie melanomu. Moderní Austrálie vznikla na základech trestanecké kolonie. První loď s trestanci tam dorazila v roce 1788. „Převážná část této první populace byli Irové. Lidé, kteří byli zvyklí vídat slunce jen občas, se dostali do země s mimořádně vysokým počtem slunečních dnů, aniž by na to byli fenotypicky a genotypicky připraveni. To velmi pravděpodobně vysvětluje, proč je v Austrálii nejvyšší incidence melanomu na světě.“

I prof. Ryška zdůraznil pozitivní posun v záchytu nižších stadií. „Ten je dán lepším povědomím o prevenci melanomu v populaci, lepší detekcí ze strany dermatologů a troufnu si tvrdit, že k některým časným záchytům dochází i díky vyšší opatrnosti patologů. Maligní melanom je přitom pro nás patology něco jako chameleon, který může vypadat jakkoli. Když nádor působí divně, tak první, na co myslíme, je metastáza melanomu nebo renálního karcinomu.“

Z toho vyplývá i to, jak relativně neustálená je klasifikace tohoto nádoru. Podle prof. Ryšky byla významným zlomem práce skupiny kolem profesora B. Bastiana, publikovaná v časopise New England Journal of Medicine. Ta doložila, že v různých typech melanomu se nacházejí různé řídící mutace, zodpovědné za to, že nádor vznikne a dále se vyvíjí. „Je zajímavé, že v melanomu na základě chronického solárního poškození nacházíme celé spektrum mutací, u nádoru v důsledku jednorázového spálení, což zpravidla odpovídá superficiálně se šířícímu melanomu, dominuje spíše BRAF mutace, u slizničního a akrálního melanomu je to mutace KIT,“ uvedl prof. Ryška a pokračoval: „Čím dál více se na vývoj melanomu díváme jako na dynamický proces, během kterého se v nádorové tkáni akumulují mutace, což vede k prohloubení heterogenity populace nádorových buněk. V důsledku toho se mění biologické vlastnosti nádoru. Je nutné si to připustit, zvláště když uvažujeme o tzv. cílené terapii, zaměřené na konkrétní mutaci. Ta často přináší velmi slibné první výsledky, prakticky vždy se ale vyvine rezistence. Dnes je prokázáno, že některé mutace jsou přítomné ve všech vzorcích od jednoho pacienta, jiné se vyskytují jen v primárním nádoru, jiné byly detekovány napříč metastázami, ale ne v primárním nádoru, a existují i takové, které jsou přítomné třeba jen v jedné metastáze. To vysvětluje, proč původně minoritní populace, která je rezistentní na cílenou léčbu, přeroste a stane se z ní pozdní recidiva.“

Metastazující melanom patří mezi nádory s největším počtem mutací, tím pádem je vysoce imunogenní. „Díky tomu atrahuje intenzivní imunologickou odpověď, která pak moduluje chování nádoru. U melanomu asi více než jinde platí, že nádory, které vykazují intenzivní zánětlivou infiltraci ve stromatu, mají výrazně lepší prognózu než nádory bez infiltrátu,“ popsal prof. Ryška.

Když chceme odblokovat brzdu imunitní reakce

Už přímo na imunoterapii u melanomu a především na biomarkery odpovědi na tuto léčbu se zaměřila doc. MUDr. Monika Arenbergerová, Ph.D., z Dermatovenerologické kliniky 3. LF UK a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady. Uvedla, že moderní imunoterapie je založena na cíleném ovlivňování kontrolních bodů imunitní reakce, pro které se ujal anglický termín checkpointy. Tyto kontrolní body se dělí do dvou skupin – na aktivační, kam patří například molekula OX40, a inhibiční, což jsou např. molekuly CTLA‑4 nebo PD‑1. „Naším cílem je buď aktivovat aktivační body, což umožní imunitnímu systému ‚šlápnout na plyn‘, nebo inhibovat inhibiční body, což lze připodobnit k ‚odblokování brzd‘ imunitní odpovědi,“ řekla doc. Arenbergerová a pokračovala. „Právě CTLA‑4 antigen si můžeme představit jako brzdu imunitní reakce. Fyziologicky nás chrání před nadměrnou aktivitou imunitního systému a pravděpodobně i před vznikem autoimunitních onemocnění. Pokud ale organismus čelí nádoru, jsou tyto regulační mechanismy kontraproduktivní. V takové situaci je naopak žádoucí CTLA‑4 zablokovat, což pozitivně reguluje funkci T lymfocytů v protinádorové aktivitě.“

První monoklonální protilátka proti CTLA‑4 ipilimumab je již v běžné klinické praxi. Hlavním podkladem pro jeho schválení byly dvě randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III, publikované v roce 2010 v časopise New England Journal of Medicine. Ty představují vůbec první pozitivní studie třetí fáze u metastazujícího melanomu z hlediska prodloužení celkového přežití. V první studii byl ipilimumab podáván v kombinaci s dakarbazinem. Kontrolní rameno tvořil dakarbazin s placebem. Primárním cílem bylo celkové přežití. Ipilimumab zde přesvědčivě uspěl – v roce přežívalo 47,3 procenta nemocných léčených ipilimumabem oproti 36,3 procenta v kontrolní skupině, ve dvou letech byl tento poměr 28,5 procenta versus 17,9 procenta a ve třech letech 20,8 versus 12,2 procenta. Podrobnější analýza především bezpečnostních dat pak ukázala, že je lepší podávat ipilimumab v monoterapii, bez dakarbazinu. Do druhé studie byli zařazeni pouze pacienti s pokročilým metastazujícím melanomem, kteří již absolvovali léčbu první linie – ať už dakarbazinem, temozolomidem, fotemustinem, karboplatinou nebo interleukinem 2. Design byl o něco složitější – už jen proto, že byla porovnávána tři ramena – ipilimumab buď s vakcínou gp100, nebo samotný. V kontrolní skupině nemocní dostávali pouze samotnou vakcínu. Do studie vstoupilo 676 pacientů, randomizace proběhla v poměru 3 : 1 : 1. Ve výsledcích nebyl signifikantní rozdíl mezi větví s ipilimumabem samotným a jeho kombinací s vakcínou (i když ve skupině s kombinací byly o něco horší). V obou případech došlo ke zdvojnásobení míry přežití v roce i ve dvou letech v porovnání s kontrolní skupinou. Po roce žilo při monoterapii ipilimumabem 46 procent nemocných oproti 25 procent na vakcíně. Po dvou letech to bylo 24 versus 14 procent. I tyto závěry tedy svědčí pro podávání ipilimumabu v monoterapii.

Z praktického hlediska je podle doc. Arenbergerové podstatné, že lék se podává v infuzi s aplikační dobou 90 minut čtyřikrát po sobě v intervalu 21 dnů. Tato léčba probíhá až na výjimky ambulantně, už proto, že pacient musí být v dobrém výkonnostním stavu. První CT kontrola je až 12. týden.

Dále se už doc. Arenbergerová soustředila na otázku, do jaké míry je možné predikovat odpověď na tuto léčbu. „Přes nepochybný posun na cestě k prediktivním biomarkerům pro ipilimumab zatím žádný z nich nebyl ověřen v prospektivní studii,“ uvedla.

Určitý prediktivní význam podle ní vykazují charakteristiky nádorového mikroprostředí, respektive koncentrace tumor infiltrujících lymfocytů. „Svůj vliv tedy bude mít imunofenotyp pacienta. S větší pravděpodobností na léčbu zareaguje imunofenotyp 1, kde difuzní lymfocytární infiltrát prostupuje celou nádorovou tkání, druhou skupinu představují nádory s infiltrátem jen u arteriálního řečiště; nejhorší je pak nádor, který nevykazuje známky infiltrátu.“

Důležitá je pravděpodobně i laktátdehydrogenáza. „Už registrační studie ukázala, že u pacientů, u nichž je LDH v normě, je pravděpodobnost přežití vyšší než u nemocných s elevací tohoto parametru. Odpovídá tomu i naše zkušenost v rámci specifického léčebného programu.“

Další možný biomarker je CRP. „Zde je hodnota vyšší než 10 mg/l spojena s horším přežíváním, také tento trend se potvrdil i u našich nemocných léčených ve specifickém programu.“

Cennou informací, dostupnou ale až v průběhu léčby, je i absolutní hodnota počtu lymfocytů po druhé infuzi. Nemocní, u kterých došlo k elevaci lymfocytů, si vedou lépe.

S pravděpodobností léčebné odpovědi korelují projevy autoimunity jako vitiligo nebo změna barvy vlasů. Práce zveřejněná v časopise New England Journal of Medicine v roce 2010 hodnotila tuto korelaci u 46 nemocných léčených CTLA‑4 inhibitory. „Z nich šest mělo náhlou depigmentaci vlasů, počínající v obočí, a všichni na léčbu odpověděli a tato odpověď byla dlouhodobá,“ uvedla doc. Arenbergerová.

Někteří nemocní přežívají již deset let

MUDr. Ivana Krajsová, primářka Dermatovenerologické kliniky 1. LF UK a VFN, se zaměřila na dlouhodobé přežití pacientů léčených inhibitory CTLA‑4. Své sdělení nazvala: „Kde jsme a kam se ubíráme?“

Blokáda inhibičních kontrolních bodů imunitní reakce vede u některých jedinců k významnému a dlouhotrvajícímu efektu. „Imunookologická léčba vyvolává zcela jiné typy léčebných odpovědí než chemoterapie. Dochází mimo jiné i k aktivaci paměťových buněk, což vede k trvalému a dlouhodobému tlaku proti růstu nádorových buněk. Odpověď ale může být opožděná a někdy se objevuje i při progresi onemocnění. Dochází k ní zpravidla po 12. týdnu léčby, měli jsme ale pacientku s odpovědí po 2,5 roku.“

Křivky přežití se po dvou letech oplošťují – pacienti přežívají dlouhodobě

Kaplan‑Meierovy křivky zobrazující přežití se tedy také separují opožděně (v případě studií s ipilimumabem až po čtyřech měsících). To má vliv na statistické vyhodnocení výsledků – mimo jiné snadněji dochází k podhodnocenosti studie. Odlišné je posouzení léčebné odpovědi – standardní kritéria RECIST jsou zde nevhodná.

Přibližně po dvou letech křivky přežití začínají přecházet do fáze plató. „Pacienti, kteří přežili tři roky, mají vysokou šanci, že budou přežívat i déle,“ uvedla prim. Krajsová. Dlouhodobá data ukazují, že při léčbě ipilimumabem po třech letech přežívá kolem čtvrtiny pacientů s metastazujícím melanomem. Od tohoto bodu riziko úmrtí prudce klesá a po sedmi letech je téměř nulové. Až do deseti let sledování je křivka zobrazující celkové přežití prakticky vodorovná s osou X – nemocní žijí dlouhodobě, přestože mají tak závažné onemocnění.

Zatím jsou k léčbě ipilimumabem indikováni pacienti s metastazujícím melanomem nebo inoperabilním melanomem ve stadiu III po selhání chemoterapie. „Jde tedy o léčbu druhé linie, my ale usilujeme o to, abychom tento lék mohli používat už v linii první,“ zdůraznila prim. Krajsová.

V současné době jsou v České republice léčeny desítky pacientů ve studiích. V rámci specifického léčebného programu bylo léčeno 196 pacientů s mediánem sledování 29 měsíců, od roku 2013 je tato léčba hrazena z veřejného pojištění – to se do dubna letošního roku týkalo 115 nemocných.

„Ve specifickém léčebném režimu u pacientů, u nichž došlo pouze ke stabilizaci onemocnění, byl medián přežití 21,8 měsíce. U pacientů s objektivní léčebnou odpovědí ještě mediánu nebylo dosaženo při mediánu sledování 29 měsíců,“ prezentovala česká data prim. Krajsová.

Předseda České dermatovenerologické společnosti prof. MUDr. Petr Arenberger, DrSc., v závěru sympozia řekl: „To, co jsme dnes slyšeli, by před několika lety bylo science fiction. Jsme svědky přelomu nejen v léčbě melanomu, ale velmi pravděpodobně i u jiných solidních nádorů.“

Zdroj: Medical Tribune