Žlučové kyseliny ve zdraví a nemoci

První sdělení na téma Metabolismus žlučových kyselin ve zdraví a nemoci přednesl prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D., MBA, ze IV. interní kliniky a Ústavu biochemie a laboratorní diagnostiky VFN Praha. Úvodem zmínil prof. Vítek několik skutečností týkajících se biochemie žlučových kyselin.

Připomněl, že žlučové kyseliny patří mezi hlavní produkty metabolismu cholesterolu a podle pořadí vzniku v metabolické kaskádě se dělí na tři skupiny. Primární žlučové kyseliny – kyselina cholová a chenodeoxycholová se v játrech syntetizují z cholesterolu.

Klíčovým enzymem této metabolické dráhy je cholesterol‑7‑hydroxylaza (CYP7A1), která katalyzuje přeměnu cholesterolu na 7α‑hydroxycholesterol. Zajímavé je, že cholesterol, z nějž jsou tyto primární kyseliny syntetizovány, pochází prakticky pouze z LDL částic (biliární cholesterol naproti tomu pochází z 90 % z částic HDL, jen 10 % vzniká de novo v játrech), čehož lze využít terapeuticky, jak bude uvedeno dále. Po své konjugaci s glycinem a taurinem v hepatocytech jsou primární kyseliny vylučovány aktivním transportním systémem do žlučového systému, odkud se dostávají do lumen zažívacího traktu.

Podíl žlučových kyselin na celkovém složení žluče se pohybuje kolem 67 procent. Sekundární žlučové kyseliny (kyselina deoxycholová a lithocholová) vznikají ve střevě dekonjugací a následnou dehydroxylací primárních kyselin působením enzymatických systémů střevní mikroflóry. Konečně terciární kyseliny vznikají biotransformací sekundárních žlučových kyselin v játrech.

Role žlučových kyselin v organismu

„Žlučové kyseliny, zejména primární, mají mnoho biologických funkcí a jsou pro organismus nepostradatelné,“ zdůraznil dále prof. Vítek. Z tohoto důvodu se vyvinul vysoce účinný systém prezervace těchto látek, známý jako enterohepatální cirkulace. Podstatou je aktivní reabsorpce cca 95 % do střeva vyloučeného množství žlučových kyselin pomocí přenašeče IBAT (Ileal Bile Acid Transporter) v terminálním ileu do portálního oběhu a jejich transport portální žílou zpět do jater, kde jsou vychytávány a opětovně secernovány do žluče a dále vylučovány do střevního lumen. Jen asi 5 % se ztrácí stolicí a toto množství je nahrazeno syntézou de novo. Role žlučových kyselin ve fyziologických i patofyziologických procesech organismu je ve světle nových poznatků poměrně rozsáhlá. V klinické praxi jsou poruchy jejich syntézy, sekrece, cirkulace, biotransformace i degradace průvodním jevem celé řady onemocnění jater, žlučových cest i zažívacího traktu.

Prof. Vítek dále např. upozornil, že sekundární žlučové kyseliny mají na rozdíl od primárních podstatně nižší schopnost solubilizovat žlučové lipidy a při jejich zvýšené resorpci ze zažívacího traktu se žluč těmito sekundárními kyselinami obohacuje, což vede k vyššímu riziku vypadávání cholesterolových krystalů a tvorbě cholesterolových žlučových kamenů. V klinické praxi se s tím setkáváme u stavů spojených s přerůstáním střevní flóry (vybavené enzymovým komplexem 7α‑dehydroxylazy) z tlustého střeva do tenkého, např. u nemocných s Crohnovou chorobou, radiačním nebo chemickým poškozením tenkého střeva nebo třeba při syndromu slepé kličky. Tvorba a následná eliminace žlučových kyselin stolicí představuje prakticky jediný významný mechanismus odstraňování přebytečného cholesterolu z organismu (denně se do žluče vyloučí celkem asi 1 g cholesterolu). I této skutečnosti lze využít terapeuticky podáváním sekvestrantů, které vyvazují žlučové kyseliny ve střevním lumen, inhibují jejich enterohepatální cirkulaci a zvyšují tak jejich syntézu z cholesterolu v játrech.

Co v učebnicích (pato)fyziologie nebylo

Kromě výše uvedeného však žlučové kyseliny vykazují řadu dalších, poměrně heterogenních účinků, z nichž některé jsou již známy delší dobu a jiné vyplynuly z výsledků novějších výzkumů. Patří sem zejména účinek choleretický, laxativní, antimikrobiální (zvyšují expresi antimikrobiálního proteinu cathelicidinu ve žlučových cestách, v experimentu inhibují bakteriální translokaci a snižují riziko endotoxémie), modulace absorpce a sekrece elektrolytů v tlustém střevě nebo účinek mitogenní. Zvýšená produkce sekundárních žlučových kyselin je spojena i s vyšším rizikem vzniku kolorektálního karcinomu (kokancerogen). Žlučové kyseliny vykazují toxické působení na žaludeční sliznici, kde mohou vyvolat reaktivní zánětlivé změny (biliární gastritis), jak to vídáme u duodenogastrického refluxu.

Některé z výše uvedených účinků souvisejí se schopností žlučových kyselin regulovat genovou expresi prostřednictvím vazby na intracelulární receptor FXR (Farnesoid X Receptor, člen rodiny nukleárních receptorů) v epiteliálních buňkách ilea. Vazbou žlučových kyselin (hlavně primárních) na receptor FXR dochází k aktivaci genů a produkci řady regulačních molekul, jež následně ovlivňují genovou expresi v různých cílových tkáních. Žlučové kyseliny tak jsou touto cestou schopny regulovat i metabolismus lipidů a glukózy, ovlivňovat rezistenci na farmaka či zasahovat do procesu regenerace jater (hepatoprotekce).

Velký klinický význam má skutečnost, že některé z cílových genů hrají roli u vrozených cholestatických onemocnění jater (familiární intrahepetální cholestáza, Dubinův‑Johnsonův syndrom). Žlučové kyseliny mají rovněž schopnost vazby na další komplexy z rodiny nukleárních receptorů, jako je PXR (Pregnane X Receptor), CAR (Constitutive Androstane Receptor) nebo VDR (Vitamin D Receptor), čímž dále rozšiřují spektrum svých účinků. Vazbou na receptor TGR5 (Transmembrane G‑protein coupled bile acid Receptor) v hnědé tukové tkáni se podílejí též na celkové regulaci energetického výdeje (zvyšují termogenezi, a tím energetický výdej).

Specifickou oblastí, hovořime‑li o patofyziologii žlučových kyselin, jsou stavy doprovázené jejich malabsorpcí ze střeva (m. Crohn, resekce ilea, radiační enteritis, cystická fibróza a další). Podrobněji se této otázce na příkladu Crohnovy nemoci věnovala druhá přednáška satelitního symposia.

Terapeutické využití

Vezmeme‑li v úvahu význam a různorodost biologických účinků žlučových kyselin, nepřekvapí snaha o jejich terapeutické využití. V současné klinické praxi v ČR je k dispozici perorální forma kyseliny ursodeoxycholové – prakticky netoxické žlučové kyseliny vyskytující se i ve žluči lidské, jejíž pozitivní vliv na některá hepatobiliární onemocnění byl ověřen řadou kontrolovaných klinických studií. Po perorálním podání je transportována do jater a její zvýšená koncentrace ve směsi žlučových kyselin má za následek jednak snížení nasycení žluči cholesterolem, jednak zvýšenou rozpustnost cholesterolu na povrchu již vzniklých konkrementů. Uvedeného jevu se využívá při perorální disoluci nekalcifikovaných cholesterolových konkrementů a drtě těchto konkrementů po litotrypsi.

Kyselina ursodeoxycholová též upravuje symptomatologii a patologické laboratorní, imunologické i některé histologické změny provázející primární biliární cirhózu a některá další onemocnění jater, zejména jsou‑li spojena s intrahepatální cholestázou (primární sklerotizující cholangoitida, poléková cholestáza, virové hepatitidy atd.). Vysoké dávky této kyseliny zlepšují i laboratorní parametry u nealkoholické steatohepatitidy. Indikována je též k léčbě reaktivní gastritidy při duodenogastrickém refluxu.

V závěru svého sdělení se prof. Vítek krátce věnoval některým novinkám a možnému budoucímu vývoji v léčebném využití žlučových kyselin a látek zasahujících do jejich metabolismu. V přehledu uvedl např. kyselinu nor‑ursodeoxycholovou s výrazným choleretickým účinkem, jejíž využití se předpokládá v léčbě primární sklerotizující cholangoitidy, kyselinu 6α‑ethyl‑chenodeoxycholovou s antifibrotickým efektem nebo kyselinu taurodeoxycholovou, která v experimentu vykazuje antiapoptotické vlastnosti (zmenšuje rozsah iktového ložiska). Z látek, jež zasahují do metabolismu žlučových kyselin, pak zmínil inhibitory IBAT, jež by se mohly uplatnit v léčbě pruritu při cholestáze, antagonistu FXR rostlinného původu guggulsterol (součást přírodních přípravků snižujících koncentraci cholesterolu) a nový sekvestrant žlučových kyselin colesevelam.

Resekce tenkého střeva u m. Crohn – důsledky

Funkčními a metabolickými důsledky resekce tenkého střeva pro Crohnovu chorobu se ve své prezentaci zabýval prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., z Klinického centra ISCARE Praha. S pomocí kvalitní obrazové dokumentace nejprve stručně zrekapituloval charakteristické znaky Crohnovy nemoci včetně tzv. mimostřevních projevů. Následoval taxativní přehled resekčních a neresekčních chirurgických výkonů na trávicím traktu, které jsou u tohoto onemocnění prováděny. Zmínkou o resekčních výkonech navázal prof. Lukáš na hlavní část přednášky, tj. na různorodé důsledky, které z provedení takovéhoto výkonu mohou vyplynout.

„V časném pooperačním období, tj. do několika týdnů, jsou obtíže pacienta prakticky vždy důsledkem komplikace výkonu,“ zdůraznil k této části prof. Lukáš. Ze skutečných důsledků resekce se v tomto období často vyskytují průjmy a dyspeptické obtíže. Jejich závažnost se odvíjí od délky odstraněného úseku střeva a s postupujícím časem se obvykle spontánně upravují.

Peptické ulcerace v oblasti gastroduodena vlivem hypersekrece HCl se naproti tomu vyskytují vcelku vzácně. Vhodným způsobem se zde preventivně uplatňují antisekretorické léky. Dlouhodobé důsledky resekce tenkého střeva pro Crohnovu nemoc jsou odvislé od řady faktorů. Významnou úlohu zde hraje délka resekátu a oblast, kde je resekce prováděna. Odstranění jejuna je rychle kompenzováno adaptací ilea, resekce ilea má trvalé důsledky, neboť jejunum není schopno ileální funkce nahradit (díky přítomnosti specifických transportních systémů v ileu).

Průjmy, urolitiáza, malabsorpce…

Průjem patří k typickým a velmi výrazným důsledkům resekčních výkonů na střevě. Patofyziologie těchto průjmů je poměrně komplexní, podílí se na ní řada faktorů, mezi které patří malabsorpce žlučových kyselin (v případě resekce ilea), ztráta resorpční plochy a zkrácení tranzitního času (extenzivní resekce), malabsorpce jednoduchých sacharidů. Podle typu výkonu se může podílet i syndrom slepé kličky s bakteriálním přerůstáním.

Opakované resekce tenkého střeva, které u pacientů s Crohnovou nemocí nejsou neobvyklé, mohou vést až k syndromu krátkého střeva.

Na malasimilačním syndromu se podílí maldigesce živin v trávicím traktu, zmenšení resorpční plochy i porucha transportu mezenteriálním lymfatickým systémem.

Metabolické důsledky střevních resekcí jsou velmi různorodé. „Mezi nejvýznamnější patří oxalátová urolitiáza, která postihuje asi 10–15 % nemocných,“ uvedl prof. Lukáš. Patofyziologickým podkladem je malabsorpce žlučových kyselin, které ve střevním lumen chelatují vápenaté ionty, brání vytváření nerozpustných sloučenin s oxalátem, a způsobují tak nadměrné vstřebávání oxalátů v tlustém střevě (při současné kolektomii oxalátová litiáza nevzniká) a hyperoxalurii. Porucha enterohepatální cirkulace žlučových kyselin má dále za následek malabsorpci tuků a v tucích rozpustných vitaminů a rovněž zvýšenou resorpci bilirubinu (chelatace iontů Ca2+ brání vzniku nerozpustného kalciumbilirubinátu, podílí se i přímá solubilizace nekonjugovaného bilirubinu). Zvýšená enterohepatální cirkulace bilirubinu pak vede k biliární hypersekreci bilirubinu a tvorbě pigmentových žlučových kamenů (pacienti s Crohnovou nemocí mají ve srovnání se zdravou populací asi třikrát vyšší výskyt cholelitiázy).

Z dalších metabolických důsledků pak prof. Lukáš zmínil osteoporózu (komplexní geneze), kožní změny (malabsorpce zinku), neuroanemický syndrom (nedostatek vitaminu B12), anémii (komplexní příčiny).

Možnosti diagnostiky a léčby

Z uvedeného přehledu vyplývá, že jednu z klíčových úloh u těchto stavů hrají žlučové kyseliny a porucha jejich enterohepatální cirkulace. Laboratorně lze malabsorpci žlučových kyselin stanovit v zásadě třemi metodami. Kvantitativní stanovení ve stolici není pro obtíže spojené se zpracováním vzorku používáno. Radionuklidová metoda využívající isotopem selenu značený derivát kyseliny cholové u nás není kvůli dlouhému poločasu rozpadu isotopu povolena. Třetí metoda je založena na stanovení sérových koncentrací meziproduktů syntézy žlučových kyselin (při zvýšené ztrátě žlučových kyselin střevem dochází kompenzačně ke zvýšení jejich syntézy).

V současnosti se stanovují koncentrace mevalonátu, 7α‑hydroxycholesterolu a cholestenu (7α‑hydroxy‑4‑cholesten‑3‑onu), přičemž za nejvhodnější se považuje stanovení posledně uvedeného.

Léčba funkčních a metabolických důsledků resekce tenkého střeva musí být nutně komplexní. Uplatňují se sekvestranty žlučových kyselin (účinné zejména u průjmů), dieta s nízkým obsahem tuků, případně dieta s MCT tuky (Medium Chain Triacylglycerol), suplementace stopových prvků, vitaminů, minerálů.

Zdroj: