Zkušenosti s kombinací atorvastatin/ezetimib v každodenní praxi

Webinář Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, který se konal 15. října, se zaměřil i na téma léčby dyslipidémie (DLP), která zásadně ovlivňuje vznik a rozvoj aterosklerózy a s tím souvisejících KV příhod. O praktické zkušenosti s kombinací atorvastatin/ezetimib v léčbě hyperlipidémie (HLP) a DLP se podělil MUDr. Jan Vachek, mha, z Interního oddělení Nemocnice Klatovy a Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Prevalence DLP je velmi vysoká, avšak kontrola, zejména u nejrizikovějších pacientů, zůstává i přes dostupnost moderní léčby často nedostatečná. Ve věkové kategorii 45–54 let je prevalence DLP u mužů 85 procent, u žen 79 procent, ve věkové skupině 55–64 let dokonce 89, resp. 93 procent. Aterosklerotické kardiovaskulární onemocnění (ASKVO) má v ČR podíl na standardizované úmrtnosti 44 procent u mužů, 47,5 procenta u žen.

Nejdůležitějším parametrem v léčbě HLP je stále LDL cholesterol (LDL‑C). Jak MUDr. Vachek připomněl, možnost účinně snižovat LDL‑C je jedním z největších úspěchů medicíny posledních 40 let. Jeho nízkých hodnot není potřeba se obávat, v zásadě zde platí „čím níže, tím lépe“. Cílové hodnoty LDL‑C se stále snižují. Zatímco v roce 1988, kdy účinná hypolipidemika téměř neexistovala, byla cílová hodnota LDL‑C u vysoce rizikových pacientů pod 3 mmol/l, o 36 let později byla již pod 1,4 mmol/l (viz tabulku).

Aktualizované tabulky SCORE‑2 ukazují, že čím je pacient starší, pokud je mužského pohlaví, je kuřák a má vysoký TK a LDL‑C, může vystoupat až do extrémních rizik KVO a úmrtí z KV příčin.

„Snížení KV rizika lze dosáhnout zdravým životním stylem a snížením LDL cholesterolu jako kauzálního faktoru. Nových ambiciózních cílů však nelze dosáhnout pouze samotným statinem. Proto potřebujeme kombinační léčbu,“ uvedl MUDr. Vachek s tím, že možností léčby je dnes mnoho, avšak ne vždy jsou plně využívány.

Benefity statinové léčby

V praxi jsou nejčastěji k léčbě DLP používány statiny, o nichž jsou k dispozici solidní a robustní důkazy. K benefitům statinové léčby patří snížení rizika CMP – v případě všech CMP o 16 procent, u ischemické CMP o 21 procent. Dále snižuje riziko koronárních příhod – o 27 procent nefatální IM a o 20 procent úmrtí na koronární onemocnění srdce. Riziko revaskularizačních zákroků snižuje o 25 procent. Přestože statiny mají mnoho příznivých účinků, mohou mít i některé nežádoucí účinky.

„Není statin jako statin, v současnosti se v ČR užívají jen čtyři, z vysoce potentních statinů atorvastatin a rosuvastatin, dále pak spíše historicky u pacientů, kteří jsou na tyto léky zvyklí, simvastatin a fluvastatin. Zde platí – a úhradové mechanismy s tím počítají –, že pokud pacient toleruje statinovou léčbu, měl by být použit atorvastatin nebo rosuvastatin, u kterých vidíme největší efekt,“ uvedl MUDr. Vachek.

Snížení LDL‑C pomocí statinu o 1 mmol/l znamená pokles o:

• 21 % u všech cévních příhod,
• 24 % u koronárních příhod,
• 24 % u koronárních revaskularizací,
• 15 % u všech CMP,
• 21 % u ischemické CMP,
• 21 % u kryptogenní CMP,
• 13 % u úmrtí na KVO,
• 12 % u úmrtí na ICHS,
• 20 % u ostatních úmrtí na KVO.

Benefit fixní kombinace

Při nedosahování cílových hodnot je potřeba ihned reagovat. „Automaticky by se předpokládalo, že pokud zvýšíme dávku dvojnásobně, např atorvastatin ze 20 na 40 mg, dosáhneme dvojnásobného účinku. Tak tomu bohužel není, minimálně ve vlivu na LDL‑C, kde dosáhneme pouze aditivního šestiprocentního účinku, což se výrazně neprojeví. Navíc další zvýšení dávky může zhoršit statinovou toleranci. Proto se nabízí další krok, který je racionální i z hlediska udržení, případně zlepšení compliance, a tím je výměna za fixní kombinaci s ezetimibem. Vhodnou kombinací je atorvastatin a ezetimib, čímž lze snížit LDL‑C o dalších 15–20 procent, při zvýšení dávky atorvastatinu i více.“

Pro snížení rizika statinové myopatie doporučuje MUDr. Vachek zahájit léčbu nízkými, ale adekvátními dávkami. U primární prevence má vysokodávkovaný statin jen malou naději na úspěch kvůli špatné toleranci. Potřeba je také zohlednit další medikaci, zejména makrolidy, fibráty, antiretrovirové léky, amiodaron nebo verapamil. Pozornost je potřeba věnovat pacientům s hypotyreózou, zhoršenou funkcí ledvin nebo s chudým svalstvem, kde se riziko statinové myopatie zvyšuje. Vzhledem k tomu, že je doporučeno vyvarovat se excesivní fyzické zátěže (např. maraton), je u sportovně aktivních pacientů s takovouto plánovanou aktivitou nutné statin dva týdny před fyzickou zátěží vysadit.

V případě onemocnění ledvin doporučuje MUDr. Vachek upřednostnit atorvastatin před rosuvastatinem, který je u těchto pacientů poměrně rizikový a zřejmě nefrotoxický. Při porovnání s atorvastatinem (studie PLANET 1 a PLANET 2) uživatelé rosuvastatinu měli o osm procent vyšší riziko hemat­urie, o 17 procent vyšší riziko proteinurie a o 15 procent vyšší riziko selhání ledvin. U obou skupin se vyvinuly v podobné míře IM a CMP. Jak ale upozorňuje, onemocnění ledvin bývá často nerozpoznáno. „Přestože vysoké dávky rosuvastatinu snižují plazmatické koncentrace lipidů ve větší míře než vysoké dávky atorvastatinu, zdá se, že atorvastatin má u studované populace s chronickým onemocněním ledvin větší renoprotektivní účinky,“ dodává s tím, že u pacientů na rosuvastatinu došlo za dobu sledování 52 měsíců k poklesu glomerulární filtrace, zatímco u atorvastatinu renální funkce klesala přesně podle očekávání vzhledem k fyziologickému stárnutí [1]. „Pokud máme křehké pacienty se zhoršenou funkcí ledvin, věnujme jak v ordinaci PL, tak u specialistů pozornost renální funkci a mějme na paměti, že atorvastatin nemusíme při progresi renální insuficience nijak redukovat, ale v případě rosuvastatinu ano, zvláště pokud máme pacienty rizikovější,“ vysvětluje MUDr. Vachek.

Jak zdůraznil, fixní kombinace atorvastatinu s ezetimibem nabízí synergický účinek potvrzený řadou studií.

Atorvastatin vede ke zvýšení počtu LDL receptorů na hepatocytech, zvýšenému vychytávání LDL‑C játry, a tím k poklesu krevního cholesterolu v oběhu. Jeho dalším účinkem je inhibice proliferace buněk hladké svaloviny ve stěně cév, zlepšení funkce endoteliálních buněk, stabilizace aterosklerotického plátu, antiagregační a protizánětlivé působení. Vede k výraznému snížení hodnoty celkového cholesterolu, LDL‑C, apoB a TG a ke zvýšení koncentrace HLD‑C. Je tedy vhodným kandidátem pro prevenci KVO. Navíc jej lze použít i u pacientů s chronickým onemocněním ledvin – nezvyšuje proteinurii a nezhoršuje ledvinné funkce. Lze jej podávat kdykoli během dne.

Ezetimib je inhibitor vstřebávání sterolů a používá se v léčbě hypercholesterolémie. Po podání se rychle vstřebává a glukuroniduje na aktivní metabolit. Má výraznou enterohepatální cirkulaci a biologický poločas 22 hodin. Z více než 90 procent se váže na plazmatické bílkoviny. Lze jej užívat v monoterapii, kde má ale jen mírný efekt, ideálně ale právě v kombinaci s jinými hypolipidemiky, nejčastěji se statiny. Má pohodlné dávkování jednou denně kdykoli v průběhu dne.

Fixní kombinace atorvastatin/ezetimib (10/10 mg, 10/20 mg, 10/40 mg, 10/80 mg) je určena pro léčbu hypercholesterolémie a pro prevenci KV příhod. Účinně redukuje objem aterosklerotických plátů, zlepšuje adherenci k léčbě díky sloučení dvou tablet do jedné a pohodlnému dávkování 1× denně kdykoli během dne a zlepšuje prognózu pacientů [2].

„Výhodou je jeho účinnost, kdy lze dosáhnout cílových hodnot, kterých by pacienti pouhým užíváním samostatného statinu nedosáhli, a samozřejmě jeho bezpečnost, a to nejen renální. Při kombinaci 10/80 mg dochází ke snížení LDL‑C o 61 procent,“ zdůraznil MUDr. Vachek (viz graf). Benefit této fixní kombinace přiblížil na příkladu ze své praxe.

Kazuistika: muž, narozený v roce 1978, DM 2. typu na PAD, hypertenze, HLP/DLP, hyperurikémie, pozitivní RA (otec IM v 55 letech). Při preventivní prohlídce byl u pacienta zjištěn LDL‑C 4,6 mmol/l a nasazen simvastatin 20 mg denně, který byl však zřejmě užíván jen výjimečně. LDL‑C klesl na 2,7 mmol/l. Vzhledem k tomu, že v laboratorních výsledcích nebyla tato hodnota označena červeně, byl výsledek považován za normální. Při přestěhování a registraci do nové ordinace došlo k úpravě medikace na terapii atorvastatin/ezetimib 40/10 mg s dosažením cílové hodnoty 1,4 mmol/l.

Mýty o statinech a ezetimibu

• „Statiny je nutné užívat večer“ – to platilo jen u starších statinů.
• „Při léčbě statiny existuje kritická spodní hranice pro hodnotu LDL‑C“ – u přírodních národů je hodnota LDL‑C fyziologicky nízká bez jakýchkoli vedlejších efektů.
• „Statiny způsobují diabetes“ – u pacientů s poruchou glukózové tolerance může dojít k manifestaci DM pouze řádově o týdny dříve.
• „Statiny mohou vést k duševní zmatenosti a demenci“ – naopak, podle současných poznatků zlepšení stavu cév v mozku pomocí statinů přispívá ke zlepšení průběhu demence.
• „Statiny je nutno pečlivě titrovat“ – každé zdvojnásobení dávky statinu nevede ke zdvojnásobení snížení LDL‑C oproti počáteční dávce, ale spíše k dalšímu snížení o šest až osm procent.
• „Statiny lze po normalizaci LDL‑C vysadit“ – v léčbě je nutno pokračovat dlouhodobě, důkazy o benefitech jsou při dlouhodobé terapii. Vysazení zvažovat jen při limitujících onemocněních.
• „Statiny zhoršují kalciové skóre a urychlují aterosklerózu“ – kalciové skóre jako nepřímý ukazatel KV rizika se při léčbě statiny nezlepšuje. Snížení LDL‑C ale také snižuje obsah cholesterolu v cévních ložiscích, díky čemuž jsou cévy stabilnější a klesá riziko jejich poškození. Nestabilní plaky představují riziko akutního cévního uzávěru. Tato stabilizace zvyšuje signál plaků na vyšetření CT, tedy kalciové skóre. Podobné účinky má i fyzická aktivita. Přesnější metody pak mohou měřit i velikost plátů. Zmenšení aterosklerózy lze pozorovat, pokud výrazně snížíme koncentraci LDL‑C.

„Součástí správné léčby HLP/DLP jsou režimová opatření a razantní léčba k dosažení cílových hodnot LDL‑C, kde každé snížení LDL‑C o 1 mmol/l vede k relativnímu snížení rizika KVO o 20 procent. Patří do ní kombinace intenzivní statinové terapie s ezetimibem – fixní kombinace intenzivní terapie jednoho ze dvou vysoce potentních statinů atorvastatinu s ezetimibem je bezpečnou a účinnou volbou. Pokud máme křehkého pacienta nebo pacienta se sníženou funkcí ledvin, jednoznačně volme atorvastatin a ezetimib jako bezpečnou a účinnou terapii. Bez kombinační léčby se u rizikových pacientů neobejdeme a cílových hodnot LDL‑C nedosáhneme. Pozor na rosuvastatin, který může u rizikových pacientů vést k rychlejší progresi renální insuficience a zvýšení proteinurie,“ shrnul MUDr. Vachek. kol

Reference:

Busko M. Rosuvastatin Again Linked With Risk to Kidneys. Medscape. Jul 20,2022. online at: https://www.medscape.com/viewarticle/977646?form=fpf [cit. 2024‑10‑21].
Dalli LL, Kim J, Cadilhac DA, et al. Greater Adherence to Secondary Prevention Medications Improves Survival After Stroke or Transient Ischemic Attack: A Linked Registry Study. Stroke. 2021;52(11):3569–3577.