Život s epilepsií může nabízet více než jen chvíle mezi záchvaty
Prostor úvodní přednášky patřil asistentce MUDr. Janě Zárubové z Centra pro epileptologii a epileptochirurgii Neurologické kliniky IPVZ/FTNsP v Praze, která jej využila k historicko-farmakologickému přehledu léčby epilepsie. Připomněla, že první zmínky o epilepsii se datují již do roku 1800 př. n. l., zcela jednoznačně ji jako tělní onemocnění poprvé popsal Hippokrates a následně Galen. Ve středověku byli epileptičtí pacienti považováni za ďáblem stižené, definitivně se svého pojmenování dočkala epilepsie v 19. století, na jehož konci se objevily také první možnosti léčby tohoto neurologického onemocnění.
Základní předpoklady pro úspěšnou léčbu epilepsie jsou v současné době v zásadě čtyři: správná diagnóza, individuální "na míru šitá" léčba, klinická zkušenost lékaře a v neposlední řadě compliance pacienta. Základním pilířem v léčbě epilepsie je její farmakoterapie, která teprve po svém selhání může být nahrazena léčbou epileptochirurgickou a stimulační. Během 20. století měli pacienti na výběr z antiepileptik I. a II. generace, obě tyty skupiny jsou však nechvalně známé mnoha nežádoucími účinky. Z tohoto důvodu se zástupci I. generace, tedy bromidy a barbituráty, v praxi již téměř nepoužívají. Antiepileptika II. generace, kam patří např. fenytoin, karbamazepin, primidon či sukcinimidy, ještě stále i přes řadu nežádoucích účinků nacházejí své využití.
Na konci devadesátých let 20. století došlo k obrovskému boomu nových antiepileptik. Pracovně lze tyto molekuly dělit na tzv. soft antiepileptika (např. lamotrigin), která svoji nižší účinnost do jisté míry kompenzují také nižším počtem nežádoucích účinků, a účinnější hard antiepileptika s vyšším počtem nežádoucích účinků, kam se řadí např. topiramat. Na začátku 21. století vstoupily do klinické praxe další z nových antiepileptik, jako je širokospektrý levetiracetam s nízkým počtem nežádoucích účinků, pregabalin s dobrou compliance, ale úzkým spektrem účinnosti, a zatím nejnovější a nadějný lacosamid. Vzhledem ke své účinnosti, mnohem lepší snášenlivosti a nízkému potenciálu k chronickým nežádoucím účinkům se některá z těchto antiepileptik nové generace posunula na místo 1. volby (lamotrigin, levetiracetam).
Při výběru antiepileptika by měl lékař vždy pamatovat, že je bude pacient užívat dlouhodobě, v mnoha případech celoživotně, a že tedy bude dlouhodobě vystaven případným nežádoucím účinkům daného léčiva. Přednostně je proto léčba zahajována monoterapií. Pokud léčba jedním antiepileptikem není účinná, měla by následovat tzv. alternativní monoterapie jiným antiepileptikem a až poté pečlivě zvážená kombinace dvou, případně více antiepileptik, tzv. racionální polyterapie. Vzhledem k tomu, že polyterapie je spojena s rizikem interakcí, je výhodné kombinovat nová antiepileptika, která nejsou induktory ani inhibitory jaterních enzymů.
Další posun ve smyslu možnosti léčby "šité na míru" by mohla podle asistentky Zárubové přinést prediktivní farmakogenetika. Její ambicí je na základě farmakogenomického vyšetření zvolit pro každého pacienta nejlepší léčbu - vysoce efektivní s minimem nežádoucích účinků.
Unikátní mechanismus účinku
Zatím nejnovějším antiepileptikem v klinickém používání je lacosamid schválený pro přídatnou léčbu parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16. roku věku. Tuto novou molekulu představil ve své přednášce prof. MUDr. Milan Brázdil, Ph.D., z Centra pro epilepsie Brno při FN u sv. Anny.
Profesor Brázdil vysvětlil unikátní mechanismus účinku lacosamidu, jímž je selektivní podpora pomalé inaktivace napěťově řízených sodíkových kanálů. Na rozdíl od antiepileptik blokujících sodíkové kanály působí lacosamid změnu prostorového uspořádání sodíkových kanálů. Výsledkem této změny je podstatně delší doba, během níž je sodíkový kanál uzavřen, nemůže se tedy účastnit vzniku nebo šíření elektrického výboje v neuronu.
Účinnost a bezpečnost lacosamidu byla ověřena ve třech klinických studiích, jejichž výsledky již byly in extenso publikovány v časopisu Epilepsia. Studie pod názvem SP667 (USA, EU), SP 754 (EU, Austrálie) a SP755 (USA) byly multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie fáze IIb/III. Všechny tři měly téměř identické uspořádání, odlišovaly se pouze dávkováním lacosamidu - 200 mg, 400 mg a 600 mg v různých kombinacích. Celkem do nich bylo zahrnuto 1 294 pacientů, z nichž všichni trpěli farmakorezistentní epilepsií po dobu minimálně dvou let s extrémně vysokou frekvencí záchvatů 10 až 15 měsíčně, v průměru u nich byla epilepsie diagnostikována 24 let před vstupem do studie. Celých 51,1 % tvořily ženy, průměrný věk pacientů byl 38,6 let. Závažnost onemocnění v testovaném souboru podtrhuje skutečnost, že téměř polovina jedinců v průběhu života vyzkoušela sedm nebo více antiepileptik, řada pacientů byla léčena trojkombinací antiepileptik, a také fakt, že 17 % pacientů mělo pro nezvladatelnost záchvatů již dříve implantován vagový stimulátor. Tyto studie byly vůbec první, které umožnily zahrnout i pacienty s vagovou stimulací. Studie tradičně sestávaly z výchozího období (osm týdnů), titrace (100 mg lacosamidu/týden) a v tomto případě 12týdenního udržovacího období.
Úspěšnost léčby byla mimo jiné stanovena na základě podílu pacientů, u nichž došlo ke snížení frekvence záchvatů minimálně o 50 % (responder rate); ve skupině léčené lacosamidem dosáhlo této redukce 40 až 51 % pacientů. Ve všech třech studiích byla prokázaná signifikantně vyšší účinnost lacosamidu v dávce 400 a 600 mg denně v porovnání s placebem. Pokud byla léčba hodnocena jako procentuální snížení frekvence záchvatů za 28 dnů, byl lacosamid ve srovnání s placebem opět signifikantně lepší ve všech třech studiích.
V pokračovací otevřené studii SP615 s délkou sledování 370 pacientů až 5,5 let byl při průběžné analýze zjištěn přetrvávající efekt lacosamidu - průměrný podíl responderů byl 46,6 % a medián snížení frekvence záchvatů za měsíc byl 45,5 procenta.
Účinnost a zároveň snášenlivost lacosamidu potvrzuje vysoký "retention rate", tzn. setrvání na léčbě - po prvním roce pokračovalo v léčbě 77 % pacientů a po dvou letech užívání pak více než polovina.
První zkušenosti z Rakouska
Zahraničním hostem, jenž se s účastníky symposia podělil o roční zkušenosti používání přípravku Vimpat v klinické praxi, byl charismatický prof. E ugen Trinka, MD, MSc., z neurologického oddělení kliniky Christiana Dopplera při Paracelsově lékařské univerzitě v Salcburku. Profesor Trinka upozornil na to, že přestože žijeme v době doporučení a randomizovaných kontrolovaných studií, stejnou důležitost má pečlivé sledování účinnosti, snášenlivosti a také neočekávaných nežádoucích účinků v klinické praxi. V prvních letech po uvedení na trh je nezbytné se naučit, jak nový lék používat. Výběr nového antiepileptika je závislý na dostupnosti výsledků klinických studií vyšších fází jen do určité míry. Většina léčebných rozhodnutí se opírá o jiné klinické faktory. V neposlední řadě by při výběru nového antiepileptika měly být vzaty do úvahy onemocnění, jako je deprese a úzkostné stavy.
Vimpat byl v Rakousku uveden na trh v srpnu 2008. Profesor Trinka sledoval skupinu 84 pacientů léčených tímto novým antiepileptikem, tvořenou 36 muži a 48 ženami ve věkovém rozpětí 17 až 91 let, s věkovým mediánem v době manifestace prvního záchvatu 13 let a mediánem trvání epilepsie 19 let. Symptomatickou epilepsií trpělo 60 % pacientů a řada z nich měla kortikální dysplazii nebo epilepsii jiné obtížně léčitelné etiologie. Celková délka sledování na lacosamidu byla 50,5 pacientoroků, průměrná doba devět (+4) měsíců. Dávkování lacosamidu mělo svůj medián na hodnotě 300 mg denně s rozpětím od 50 do 750 mg. Pacienti před léčbou lacosamidem vyzkoušeli neúspěšně od jednoho až po dvanáct antiepileptik, s mediánem pět.
Výsledky této vlastní studie byly ve velké míře porovnatelné s výsledky studií fáze IIb/III a otevřené pokračovací studie, na léčbu odpovědělo 42 % pacientů a po jednom roce setrvalo na léčbě 77 % pacientů. Velmi vysoký byl podíl pacientů bez záchvatů, kteří v souboru prof. Trinky tvoří 15 procent. Všechny nežádoucí příhody byly mírné intenzity a objevily se přechodně v průběhu úvodní titrace. Na závěr pak profesor Trinka na základě zkušeností s reakcí pacientů na lacosamidu doporučil pomalou úvodní titraci, a to především v případě současného použití tradičních blokátorů sodíkových kanálů. Jeho pacienti dobře snášeli dávku ve výši až 750 mg.
Bezpečnost především
Velice důležitým aspektem léčby antiepileptiky je jejich bezpečnost. O praktickém použití lacosamidu se zaměřením na bezpečnostní profil přednášel v Brně doc. MUDr. Robert Kuba, Ph.D., z Centra pro epilepsie Brno při FN u sv. Anny. V kontrolovaných studiích byly u lacosamidu nejčastěji hlášeny obdobné nežádoucí účinky, jaké se vyskytují u ostatních antiepileptik, tedy závratě, bolesti hlavy, nausea a únava.
Jsou však nejčastěji přechodné a "na dávce závislé", což je patrné obzvláště u závratí. Velmi dobrá snášenlivost lacosamidu byla potvrzena v dlouhodobé otevřené studii SP615, kde zmíněné nežádoucí účinky jen zřídka vedly k vysazení lacosamidu. Ve všech dosud publikovaných studiích byla navíc zaznamenána relativně nízká incidence nežádoucích účinků, které jsou typické pro tradiční ("rychlé") blokátory sodíkových kanálů (např. karbamazepin a fenytoin).
Dokončení na str. B4
Mezi blokátory sodíkových kanálů patří diplopie, vertigo a ataxie. Vysazení lacosamidu z důvodu těchto nežádoucích účinků se vyskytlo v méně než 2 % případů. Ke vzácným nežádoucím účinkům patří u lacosamidu také kožní vyrážka (rash), jejíž výskyt byl v kontrolovaných studiích srovnatelný s výskytem při podávání placeba. Zdá se tedy, že lacosamid má minimální potenciál k akutním kožním idiosynkratickým reakcím.
Velmi sledovaným efektem nových antiepileptik je potenciální ovlivnění EKG, zejména potom prodloužení PR intervalu. U lacosamidu bylo pozorováno velmi mírné prodloužení PR intervalu, jež velmi pravděpodobně není klinicky významné. U méně než 1 % pacientů byl zjištěn AV blok I. stupně, přičemž AV blok II. a III. stupně nebyl v různých fázích klinického testování zjištěn vůbec.
Docent Kuba také uvedl, že z kontrolovaných studií vyplývá, že kognitivní nežádoucí účinky se u lacosamidu v denní dávce 200 mg a 400 mg vyskytovaly u méně než 2 % pacientů. Vzhledem k tomu, že je lacosamid v tuto chvíli registrován jako přídatná léčba, je pro jeho použití v léčbě pacientů s parciálními záchvaty podstatný i minimální interakční potenciál.
Souhrnně lze říci, že lacosamid je z hlediska dlouhodobé snášenlivosti velmi dobře tolerován. Má běžné, na dávce závislé nežádoucí účinky s maximem v době titrace (proto se doporučuje pomalá titrace v úvodu léčby), které jen zřídka vedou k vysazení léku.
Teorie a praxe - první klinické zkušenosti v České republice
Doc. MUDr. Petr Marusič, Ph.D., z Centra pro epilepsii Motol při Neurologické klinice 2. LF UK a FN Motol, jemuž patřila v Praze závěrečná přednáška, připomněl, že poznatky získané z klinických studií jsou vlastně jen jakýmsi vodítkem pro běžnou praxi, která je velmi různorodá, stejně jako jsou různorodí pacienti. Protokoly předregistračních studií prokazující účinnost a bezpečnost nového léku jsou ze své podstaty značně rigidní stran zařazovacích/ vylučujících kritérií, dávkovacích schémat, možností úpravy komedikace apod.
Výsledky studií se při registraci léků stávají podkladem pro Souhrn údajů o přípravku (Summary of Product Characteristics, SPC), který shrnuje nejdůležitější prokázané informace o léku, a lékaři by z něj měli po uvedení léku na trh vycházet. Běžná praxe však bude po získání zkušeností s lékem v řadě ohledů odlišná a vzhledem k nutnosti individuálního přístupu k pacientům mnohem více flexibilní.
V této souvislosti docent Marusič uvedl, že z klinické praxe je známo, že titrace nového léku s potenciálními CNS nežádoucími účinky, jež jsou vázané na dávku a období titrace (v případě lacosamidu zejména závratě), by měla začínat na co nejnižší dávce a ta by se měla jen pomalu zvyšovat. Tolerance léků je u pacientů značně individuální a rychlost titrace by tomu měla odpovídat. SPC jako počáteční uvádí dávku lacosamidu 50 mg 2x denně.
Dle prvních klinických zkušeností však lze doporučit úvodní dávku 50 mg jedenkrát denně a postupně, během tří až sedmi dnů, zvýšení dávky na 50 mg dvakrát denně, další týden opět zvýšení o 50 mg/den a tak dále dle odpovědi pacienta (za minimální terapeutickou dávku je dle klinických studií a SPC považována dávka 200 mg/den). Pokud to stav pacienta vyžaduje, měla by být dávka dále navyšována až do maximální tolerované dávky.
Obecným pravidlem v léčbě epilepsie je snaha otestovat nový lék do maximální tolerované dávky a lacosamid by v tomto ohledu neměl být výjimkou, obzvláště když víme, že řada pacientů dobře tolerovala dávky až 800 mg denně.
Podtrženo sečteno
V novém antiepileptiku VimpatR (lacosamid) se snoubí hned několik výhod - může se pochlubit účinností prokázanou třemi multicentrickými, zaslepenými, placebem kontrolovanými studiemi s 1 294 pacienty, má jednoduché dávkování, příznivý profil nežádoucích účinků a nízké riziko interakcí. To mu dává naději na velmi dobré uplatnění nejen v léčbě pacientů refrakterních, ale i v případech, kdy hledáme první přídatný lék u pacientů, kteří selhávají na monoterapii.
Zdroj: Medical Tribune