Živá atenuovaná vakcína proti chřipce - Jak překonat mýty kolem očkování

Živá atenuovaná vakcína proti chřipce, komerčně dostupná od roku 2003, nebyla dosud předepisujícími lékaři široce přijata. Její nedostatečné využívání lze připsat několika špatně pochopeným skutečnostem a obavám, které se živé atenuované vakcíny proti chřipce týkají. V tomto přehledu rozebíráme fakta (bezpečnost, imunogenitu a účelnost) i nejrozšířenější mýty ohledně zmíněné vakcíny. Živá atenuovaná vakcína proti chřipce je bezpečná, vysoce imunogenní a bezpečná. Je dobře snášena; po jejím podání se oproti placebu vyvíjejí pouze mírné a přechodné příznaky infekce horních dýchacích cest, a to i u rizikovějších pacientů- s astmatem nebo v časných stadiích infekce virem lidské imunodeficience. Je imunogenní, a to zejména z hlediska indukce -slizniční imunity. V určitých populacích dokáže živá atenuovaná vakcína proti chřipce zajistit prevenci chřipky stejně účinně jako inaktivovaná vakcína proti chřipce, a někdy i účinněji. Účinnější prevenci chřipky než podání trivalentní inaktivované vakcíny zajišťuje živá atenuovaná vakcína zřejmě tehdy, pokud kmen viru obsažený ve vakcíně přesně neodpovídá cirkulujícímu divokému- viru. Tato vakcína je opředena mnoha mýty a špatně pochopenými skutečnostmi, mezi nimiž dominuje mýtus o genetické­ reverzi. Aby mohlo dojít k přesmyku kmene viru chřipky obsaženého ve vakcíně na virus divoký, muselo by dojít k nezávislé mutaci čtyř genových segmentů, což je jev nepravděpodobný a dosud nepozorovaný. Ačkoli k vylučování viru obsaženého ve vakcíně dochází běžně, jeho přenos byl potvrzen pouze u jediné osoby, u níž se následně neobjevily žádné -příznaky. Ve věkových skupinách, v nichž je její užití indikováno, představuje živá atenuovaná vakcína proti chřipce bezpečnou a účinnou vakcínu zajišťující prevenci chřipkové infekce.

Jako chřipka se sice lidově označují všechny zimní infekce, ovšem skutečná chřipka představuje zá­važnou nákazu, jež je v celosvětovém měřítku příčinou značné nemocnosti a úmrtnosti – každoročně zahubí přibližně 250 000–500 000 osob.1 Epidemie a pandemie chřipky měly v globálním měřítku katastrofální následky. Například pandemie chřipky v roce 1918 si vyžádala mnohem více životů než 1. světová válka, která tehdy skončila.2 Rovněž v letech poměrně mírných epidemií zemře např. v USA téměř třikrát více osob na chřipku než na následky infekce virem lidské imunodeficience (HIV) a AIDS.3,4 Byly vyvinuty bezpečné a účinné vak-cíny, které se v prevenci tohoto onemocnění osvědčily. Vakcíny proti chřipce navozují imunitní reakci vůči dvěma povrchovým glykoproteinům jejího původce, konkrétně proti neu-raminidáze a hemaglutininu, čímž chrání před chřipkovou infekcí a je-jími komplikacemi. Food and Drug Admi-nistration schválil dvě vakcíny – trivalentní inaktivovanou vakcínu proti chřipce (trivalent inactivated influenza vaccine = TIV) a živou atenuovanou vakcínu proti chřipce (live attenuated influenza vaccine = LAIV).

Trivalentní inaktivovaná vakcína proti chřipce

Intramuskulárně podávaná trivalentní inaktivovaná vakcína je nejčastěji používanou a nejvíce prozkoumanou z dostupných vakcín. Bezpečnostní profil trivalentní inaktivované vakcíny je přesvědčivě ověřen, přičemž jediným běžným nežádoucím účinkem, který se po jejím podání běžně vyskytuje u dospělých v porovnání s placebem, je mírná bolest v místě vpichu.5-7 Pokud povrchové glyko-proteiny obsažené ve vakcíně dobře odpovídají těm, jež tvoří součást cirkulujícího viru, dosahuje tato vakcína v prevenci laboratorně potvrzené infekce virem chřipky u zdravých dospělých ve věku do 65 let účinnosti 70–90 % a snižuje výskyt sympto-matických onemocnění podobných chřip-ce o 34 %, zatímco počet ná­vštěv u lékaře díky ní klesá o 42 %.8-10 Zmíněná vakcína je méně účinná u zdravých dětí ve věku do devíti let (45–70 %)11 a u zdravotně ohrožených dospělých ve věku 65 let a vyšším (30–50 %).12
Kromě toho, že je nejméně účinná u dvou populací nejvýrazněji ohro-žených závažným průběhem onemocnění (u malých dětí a u starších osob), má trivalentní inaktivovaná vakcína rovněž další omezení, mezi něž patří častý nedostatek vakcíny dobře známý z médií, nepodložené, leč hluboce zakořeněné obavy z vý-skytu Guillainova-Barréova syndromu, nutnost injekčního podání a delší trvání její výroby podmíněné nezbytným využitím vajec pro tento účel. Přínos vakcíny je bezpečně doložen; bylo prokázáno, že snižuje výskyt potvrzených chřipkových in-fekcí i hospitalizací. Z metaanalýzy 20 studií zaměřených na očkování starších lidí proti chřipce vyplynulo, že účinnost trivalentní inaktivované vakcíny z hlediska prevence hospitalizací pro pneumonii dosahuje hodnoty v rozmezí 32–45 %.12 Účinnost trivalentní inaktivované vakcíny mů-že být snížena v letech, kdy hemaglutinin a neuraminidáza obsažené ve vakcíně přesně neodpovídají těm, jež tvoří součást cirkulujících virů. Při-jetí a využití této vakcíny bylo a je proměnlivé, o čemž svědčí nízká proočkovanost etnických menšin, osob s nízkým socioekonomickým postavením, mladých lidí trpících chronickými chorobami a zdravotníků.13 Jako jeden z důvodů, proč se zdravotníci tomuto očkování navzdory do-poručení (Centers for Disease Con-trol and Prevention) vyhýbají, bývá uváděno intramuskulární podání vakcíny; celonárodní proočkovanost zdravotníků dosahuje hodnoty pouze kolem 40 %.14-16 K očkování trivalentní inaktivovanou vakcínou je na-víc třeba zkušeného personálu a hy-gienických opatření upravujících prá­ci s ostrými nástroji a biologickými materiály (krev apod.).

Živá atenuovaná vakcína proti chřipce

Během vývoje živé atenuované vakcíny proti chřipce – trivalentní, intranasální, na chlad adaptované vakcíny – byly vyřešeny mnohé z nedostatků charakteristických pro trivalentní in-aktivovanou vakcínu. Virus obsažený ve vakcíně se replikuje pouze v nižších teplotách horních dýchacích cest, čímž navozuje lokální slizniční a systémovou imunitu, aniž by docházelo k jeho systémové replikaci a k rozvoji onemocnění.17
Původcem chřipky je opouzdřený negativní jednovláknový virus RNA tvořený osmi genovými segmenty. Prototyp viru obsaženého ve vakcíně proti chřipce byl vytvořen postupným pasážováním viru chřipky A/Ann Arbor/6/1960 při klesajících teplotách až do dosažení jeho mutace do podoby, jež byla pro vakcínu ideální.17 Mutovaný virus byl adaptovaný na chlad a replikoval se při teplotě 25 °C, ne však při jádrové teplotě lidského těla, zůstal citlivý vůči teplotě a vzhledem k atenuaci u lidí nevyvolával systémové příznaky chřipky.
Vakcinační kmeny jsou každoročně vytvářeny křížením dárcovských kmenů adaptovaných na chlad s divokými kmeny viru chřipky, přičemž během tohoto procesu jsou vybírány viry, které si zachovají atenuaci charakteristickou pro dárcovský kmen a geny divokého kmene pro hemaglutinin a neuraminidázu. Podstatou tohoto jevu je přeskupování osmi RNA genových segmentů mezi křížícími se kmeny. Výsledkem je virový kmen, v němž byly zachovány čtyři genové segmenty zajišťující adaptaci na chlad, citlivost vůči teplotě a atenuaci a dva genové segmenty kódující antigenně relevantní hemaglutinin a neuraminidázu cirkulujícího divokého viru chřipky.
Ačkoli bylo prokázáno, že živá atenuovaná vakcína proti chřipce – pro použití ve Spojených státech amerických schválená od roku 2003 – je bezpečná a účinná, tato vakcína dosud nebyla lékaři ani zdravotními sestrami široce přijata. Tato skutečnost bývá vysvětlována několika dů-vody. Živá atenuovaná vakcína proti chřipce je poněkud dražší (jedna dávka stojí 17,95 USD, zatímco cena jedné dávky trivalentní inaktivované vakcíny se pohybuje v rozmezí od 11,72 do 15,54 USD).18 Pokud jde o způsob skladování, novější forma LAIV musí být uložena v chladničce, zatímco její starší formu bylo nutno skladovat zmraženou. Po podání živé atenuované vakcíny se mohou krátkodobě objevit mírné příznaky infekce horních dýchacích cest, jež mohou některé potenciální příjemce vakcíny odradit.19-21 Neochota používat zmíněnou vakcínu ovšem z velké části pramení spíše z řady neopodstatněných obav a chybně chápaných skutečností než z jednoznačných údajů. V následujících odstavcích přinášíme přehled literatury, která se vztahuje k pěti hluboce zakořeněným mylným představám ohledně uvedené vakcíny.

Mýtus 1: Virus obsažený ve vakcíně se může změnit ve virus divoký

Na pozadí odporu k používání živé atenuované vakcíny lze vysledovat obavy z možnosti, že živý virus obsažený ve vakcíně může mutovat, přeměnit se ve virus divoký a navodit onemocnění u očkovaného i u dalších osob. Žádná taková reverze však v preklinických studiích nikdy nebyla pozorována, u kohokoli z desítek tisíc osob očkovaných během posledních čtyř desetiletí v rámci studií ani u kohokoli z milionů lidí podstoupivších očkování od roku 2003, kdy zmíněné vakcíně byla udělena licence. Aby k takové reverzi mohlo dojít, musely by do divoké podoby zmutovat všechny čtyři genové segmenty zajišťující atenuaci.22 Pravděpodobnost, že k těmto čtyřem nezávislým událostem dojde v rámci jediného viru, je mizivá. Cha a spol.23 ve své studii z roku 1999 prokázali, že všech 18 virů izolovaných ze sekretů dýchacích cest od 17 účastníků po intranasální inokulaci přesně odpovídalo původnímu viru obsaženému ve vakcíně. Pouze ve třech z 11 800 takto odvozených nukleotidů byly zaznamenány změny. Je tedy zřejmé, že i po replikaci v lidském hostiteli si vakcinační virus zachovává genetickou stabilitu.23,24 Reverze směrem k divokému viru nebyla navzdory rozsáhlým testům vskutku nikdy prokázána.

Mýtus 2: Vylučování viru povede k jeho přenosu na další osoby

K rozšíření viru na další osoby a k tomu, aby u nich došlo ke vzniku onemocnění, by bylo zapotřebí přenosu vysokých titrů živého viru. Vylučování viru tedy není totožné s jeho přenosem. Vylučování viru po očkování atenuovaným živým virem je dobře zdokumentováno. Nejvyšší titry vylučování viru v dýchacích cestách se u dětí pohybují v rozmezí 0,9–4,0 log10TCID50/ml, u dospělých pak 0,4–3,0 log10TCID50/ml. Průměrné titry viru nezbytné k infekčnímu přenosu mají u dětí hodnotu 2,5–4,6 log10TCID50, u dospělých 4,9–6,4 log10TCID50.25,26 Množství viru vylučovaného očkovanými dospělými je menší než množství nutné k nákaze exponovaných osob, jež jsou k infekci náchylné. U dětí jistý překryv mezi titry spojenými s vylučováním viru a titry nezbytnými k infekci existuje; v rozsáhlých studiích zaměřených na výzkum živé atenuované vakcíny proti chřipce byl však přenos nákazy zaznamenán v jediném případě.27 Ve studii prováděné ve finském centru denní péče bylo u 197 dětí ve věku od 8 do 36 měsíců zjištěno, že 80 % očkovaných dětí vylučovalo virus průměrně po dobu 7,6 dne.27 Ze studií prováděných u dospělých vyplývá, že doba vylučování viru je u nich podstatně kratší.26 U jednoho dítěte ze skupiny, kterému bylo v již zmíněné finské studii konané v centru denní péče podáno placebo, byl přechodně – bě-hem jediného dne – detekován vakcinační virus, což nasvědčuje jeho přenosu od dítěte očkovaného; takto na-kažené dítě zůstalo bez příznaků.27 Jde o vůbec jediný případ prokázaného přenosu vakcinačního viru na ji-nou osobu. Je rovněž třeba mít na paměti, že přenos není synonymem rozvoje onemocnění. Zmíněné dítě nevykazovalo žádné známky ani příznaky chřipkové nákazy. Vakcinační virus si po replikaci uchovává svou atenuaci a jeho schopnost replikace je pouze omezená; nebyl zaznamenán žádný případ onemocnění vzniklého po přenosu viru obsaženého ve vakcíně.
King a spol.28,29 publikovali studie, v nichž bylo porovnáváno vylučování viru po očkování živou atenuovanou vakcínou u dospělých a dětí infikovaných HIV s jeho vylučováním dospělými a dětmi HIV neinfikovanými. V jedné studii bylo randomizováno 57 HIV pozitivních dospělých (HIV třídy A1–2) a 54 HIV negativních dospělých do dvou skupin, z nichž jedné byla intranasálně podána živá atenuovaná vakcína proti chřipce a druhé placebo. S odstupem pěti dnů po očkování byl virus obsažený ve vakcíně kultivačně prokázán ve vzorcích získaných výtěry z nosu a z krku pouze u jedné očkované osoby pozitivní na HIV.28 V jiné studii bylo k podání živé atenuované vakcíny proti chřipce či placeba randomizováno 24 HIV pozitivních dětí bez známek imunosuprese (bez příznaků či s mírnými příznaky; více než 500 buněk CD4) a 25 HIV negativních dětí ve věku od jednoho roku do sedmi let; po uplynutí jednoho měsíce došlo k překřížení obou skupin, při němž byla každé z nich podána pravá vakcína či placebo původně určené skupině druhé. K vylučování viru docházelo u tří (13 %) dětí pozitivních na HIV a u sedmi (28 %) dětí HIV negativních. Vylučování vakcinačního viru je u osob, které byly v minulosti očkovány trivalentní in-aktivovanou vakcínou proti chřipce, omezeno. Proto nebylo nijak překvapivé, že děti pozitivní na HIV, mezi nimiž bylo předchozí očkování trivalentní inaktivovanou vakcínou proti chřipce běžnějším jevem, vylučovaly vakcinační vi-rus méně často.29

Mýtus 3: Očkování vakcínou obsahující živý organismus vede k závažným nežádoucím reakcím

Bezpečnost živé atenuované vakcíny proti chřipce byla podrobně zkoumána. U osob, pro které je tato vakcína určena, nebyly hlášeny žádné závažné komplikace jejího podání. Belshe a spol.19 uspořádali studii, v níž po-rovnávali očkování vakcínou proti chřipce adaptovanou na chlad s po-dáním placeba u 1 602 zdravých dětí ve věku od 15 do 71 měsíců. Významné rozdíly mezi oběma zkoumanými skupinami spočívaly pouze v tom, že očkované děti měly po první dávce častěji rýmu (58 % oproti 47 %; p < 0,001) a horečku (15 % oproti 11 %; p = 0,05) než děti, jimž bylo podáno placebo. Horečka byla pouze nevýrazná (průměrná teplota 38,2 °C) a trvala v průměru 1,4 dne. Po druhé dávce vakcíny již nebyly mezi očkovanými a dětmi, které do-stávaly placebo, zaznamenány žád--né rozdíly ve výskytu nežádoucích účinků.
V novější studii Belshe a spol.30 náhodně rozdělili 8 352 zdravých dětí ve věku od 6 do 59 měsíců do dvou skupin, z nichž jedné byla podána  tri-valentní inaktivovaná vakcína a pla-cebo v podobě intranasálního spreje obsahujícího fyziologický roztok, dru-hé pak přípravek obsa-hující živou atenuovanou vakcínu stabilní při skla-dování v chladničce – ne-dávno schválenou Úřadem pro potraviny a léčiva USA – a placebo v po-době intramuskulární injekce fyzio-logického roztoku. U dětí, jimž byly podány živá atenuovaná vakcína a intramuskulární placebo, se v po-rovnání s dětmi, které dostaly vakcínu trivalentní inaktivovanou a intranasálně placebo, častěji vyskytovaly rýma či ucpaný nos (57,0 vs. 46,3 %; p < 0,001) a zvýšená teplota (> 37,8 °C) (5,4 vs. 2,0 %; p < 0,001). Celkově se obě skupiny nijak významně nelišily, pokud šlo o výskyt dalších nežádoucích účinků; děti ve věku do 24 měsíců očkované živou atenuovanou vakcínou nicméně během 42 dnů po vakcinaci vykazovaly zvýšenou četnost klinicky nápadných pískotů (3,2 vs. 2,0 %; korigovaný rozdíl: 1,2 %; 95% interval spolehlivosti [IS] 0,1–2,3 %). V post-hoc analýze byla u dětí ve věku 6–11 měsíců, jež byly očkovány živou atenuovanou vakcínou, zjištěna vyšší četnost hospitalizací z libovolné příčiny (6,1 vs. 2,6 %; rozdíl: 3,5 %; 95% IS 1,4–5,8 %). Ze zmíněných údajů vy-plývá, že vakcína je dobře snášena dětmi ve věku nad 24 měsíců, ale u dětí pod touto věkovou hranicí by mohla vyvolávat jisté nežádoucí účinky.
Bezpečnost živé atenuované vakcíny byla hodnocena také u dospělých. Nichol a spol.20 se zabývali reakcí po podání vakcíny proti chřipce adaptované na chlad ve srovnání s podáním placeba u 4 561 zdravých pracujících dospělých osob. U očkovaných se během týdne po vakcinaci s větší pravděpodobností vyskytovaly bolest v krku a rýma (p < 0,05). Tyto příznaky byly dobře snášeny a trvaly v průměru dva dny. Nebyly pozorovány žádné závažné komplikace a pří­znaky spontánně odezněly.
Výsledky další studie, do které byli zařazeni děti i dospělí, přinesly potvrzení výše uvedených nálezů. Edwards a spol.21 porovnávali výzkumnou bi-valentní živou atenuovanou vakcínu (nikoli přípravek či dávku, jež jsou aktuálně licencovány), trivalentní in-aktivovanou vakcínu a placebo, a to u více než 5 000 zdravých účastníků ve věku od 1 do 65 let. Osobám očkovaným živou atenuovanou vakcínou bylo placebo v podobě fyziologického roztoku podáno intramuskulárně, osobám očkovaným trivalentní in-aktivovanou vakcínou proti chřipce pak intranasálně; osobám, které ne-byly očkovány žádnou vakcínou, bylo zmíněné placebo podáno intramuskulárně i intranasálně. Oproti kontrolním osobám, jimž bylo aplikováno pouze placebo, vykazovali účastníci studie očkovaní živou atenuovanou vakcínou proti chřipce častější výskyt bolestí v krku (21 vs.10 %; p < 0,00005), rýmy (26 vs. 20 %; p < 0,00005), ma-látnosti (22 vs. 17 %; p < 0,00005), bolestí hlavy (23 vs. 20 %; p < 0,005) a svalových bolestí (15 vs. 13 %; p < 0,05). Nebyly pozorovány žádné závažné komplikace ani rozdíly ve výskytu horečky, zimnice, nevolnosti či kašle. Také u osob očkovaných trivalentní inaktivovanou vakcínou se oproti kontrolním osobám významně častěji vyskytovaly bolest v krku (12 vs. 10 %; p < 0,05), malátnost (18 vs. 17 %; p < 0,05) a zarudnutí (11 vs. 8 %; p < 0,00005), indurace (12 vs. 7 %; p < 0,00005) a palpační citlivost (51 vs. 36 %; p < 0,00005) v místě vpichu. Žádné další závažné komplikace po podání trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce zaznamenány nebyly.
Bezpečnost živé atenuované vakcíny proti chřipce byla rovněž posuzována u výrazněji ohrožených jednotlivců, přičemž dosud nebyla od-halena žádná bezpečnostní rizika. King a spol.28 náhodně rozdělili 57 dobrovolníků s mírným průběhem HIV (asymptomatických či s mírnými příznaky; více než 200 buněk CD4) a 54 dobrovolníků HIV negativních do dvou skupin, z nichž jedné byla podána živá atenuovaná vakcína a druhé placebo. U očkovaných osob bylo bez ohledu na pozitivitu či negativitu HIV zaznamenáno sta-tisticky významné zvýšení výskytu rýmy, jiné nežádoucí účinky však pozorovány nebyly. U pacientů očko-vaných živou atenuovanou vakcínou nebyl oproti nemocným, kteří dostali placebo, pozorován nárůst vylučování chřipkového viru, zvýšení koncentrací HIV RNA ani pokles počtu buněk CD4. Podobných výsledků bylo do-saženo také ve studii za-hrnující 24 dětí pozitivních na HIV ve věku od jednoho roku do sedmi let.29
Podávání živé atenuované vakcíny pacientům s astmatem zůstává předmětem sporů a Poradní komise pro postupy užívané při očkování (Advisory Committee on Immunization Practices) je v současné době nedoporučuje, nicméně tento postoj je aktuálně revidován. V randomizované ověřované studii byla živá atenuovaná vakcína podávaná 48 dětem ve věku 9–17 let trpícím středně těžkým až těžkým astmatem dobře snášena, po její aplikaci se nevyskytly žádné závažné komplikace a mezi dvěma porovnávanými skupinami nebyly zjištěny významné rozdíly ve výskytu příznaků typu horečky, rýmy, bolestí v krku a únavy (ve všech případech p > 0,99). Skupina dětí očkovaných živou atenuovanou vakcínou se od skupiny, jíž bylo podáno placebo, nijak významně nelišila usilovným výdechovým objemem za první sekundu (p = 0,78), vrcholovým vý-dechovým průtokem (p = 0,24), mí­rou užívání β-sympatomimetik pro akutní zhoršení příznaků (p = 0,49) ani výskytem exacerbací astmatu (p = 0,49).31
Jak již bylo zmíněno, u dětí ve věku do 24 měsíců byl po podání živé atenuované vakcíny zjišťován výskyt klinicky nápadných pískotů.25 Z post-hoc analýzy podskupin pro-váděné ve studii, v níž bylo randomizováno 9 689 zdravých dětí (ve věku 1–17 let), navíc vyplynulo, že děti ve věku od 18 do 35 měsíců očkované živou atenuovanou vakcínou vykazovaly čtyřikrát vyšší pravděpodobnost vý-skytu klinicky nápadných pískotů než děti „očkované“ placebem a že během 42 dnů po podání vakcíny (či placeba) byly vyšetřeny lékařem pro obtíže podle kódů v lé­kařské dokumentaci podmíněné astmatem.32 Ten-to výsledek po zohlednění 95% IS nebyl statisticky významný a v uspořádání zmíněné studie bylo odhaleno několik závažných chyb. Bylo provedeno více než 1 500 statistických testů bez korekce na vícečetná porovnání, což vedlo k ne-pravděpodobnému závěru, podle něhož se u dětí očkovaných živou atenuovanou vakcínou s větší pravděpodobností vyskytovaly 24 typů nežádoucích příhod (včetně bradavic a enurézy), a naopak s menší pravděpodobností 51 dalších typů nežádoucích příhod (včetně úrazů a zácpy). Jiné důkazy spíše naznačují, že vztah mezi živou atenuovanou vakcínou a astmatem je pouze zdánlivý: události související s astmatem se během 42 dnů po očkování vyskytovaly rovnoměrně a jejich četnost v době replikace viru (v prvních 7–10 dnech) nebyla zvýšena. Děti ve věku 18 až 35 měsíců navíc nebyly ve zvýšené míře ohroženy vznikem pískotů během 42 dnů po vakcinaci. Piedra a spol.33 zpracovali přehled údajů o bezpečnosti převzatých z nerandomizované otevřené studie zahrnující 11 096 dětí ve věku od 18 měsíců do 4 let, od 5 do 9 let a od 10 do 18 let, přičemž neodhalili zvýšené riziko pří­hod souvisejících s astmatem v průběhu 42 dnů po očkování. V nedávno zveřejněné studii, v je-jímž rámci bylo 2 200 dětí (ve věku 6–17 let) trpících astmatem randomizováno k podání živé atenuované vakcíny či trivalentní inaktivované vakcíně proti chřipce, nebyl mezi oběma zkoumanými skupinami prokázán rozdíl ve vý-skytu astmatických komplikací, jako jsou četnost exacerbací astmatu, změny vrcholového výdechového prů-toku a změny ve skóre hodnocení astmatických příznaků.34
Využití živé atenuované vakcíny u starších osob s chronickým respiračním onemocněním bylo posuzováno Gorsem a spol.35 ve studii zahrnující 2 215 osob ve věku nad 50 let s chronickou obstrukční plicní nemocí, jež byly randomizovány k po-dání trivalentní inaktivované vakcíny a živé atenuované vakcíny, nebo k podání trivalentní inaktivované vakcíny a intranasálně podaného placeba v podobě fyziologického roztoku. U osob očkovaných trivalentní inaktivovanou vakcínou a ži-vou atenuovanou vakcínou bylo za-znamenáno významně delší trvání příznaků, jako jsou ucpaný nos či rýma (1,9 oproti 1,5 dne; p < 0,001), zhoršení dušnosti (1,0 vs. 0,75 dne; p < 0,0001), zimnice (0,35 vs. 0,29 dne; p < 0,05), bolest hlavy (0,86 vs. 0,69 dne; p < 0,05) a bolest v místě intramuskulární injekce (0,13 vs. 0,08 dne; p < 0,05). Tyto rozdíly, tvořené pouze zlomky jednotlivých dní, však nebyly pokládány za klinicky relevantní.
Ve studii prováděné Jacksonem a spol.36 byla zkoumána bezpečnost podání živé atenuované vakcíny u 200 osob ve věku nad 65 let s chronickými interními onemocněními, jako jsou chronické kardiovasku-lární a plicní nemoci a diabetes mellitus. Účastníci studie byli ná­hodně rozděleni do dvou skupin, z nichž jedné byla intramuskulárně podána trivalentní inaktivovaná vakcína a navíc i živá atenuovaná vakcína, zatímco druhé bylo po-dáno vedle intramuskulární aplikace trivalentní inaktivované vakcíny pouze placebo. V této populaci byl statisticky významný rozdíl v četnosti nežádoucích účinků pouze takový, že osoby ve skupině očko-vané živou atenuovanou vakcínou častěji trpěly bolestí v krku (15 vs. 2 %; p = 0,001). U čtyř osob zařazených do uvedené studie, z nichž dvě byly očkovány živou atenuovanou vakcínou a dvěma bylo podáno -placebo, došlo k vý-skytu závažné -ne-žádoucí příhody ve smyslu kom-p-likace základního chronického one-mocnění, přičemž vzhledem k po--vaze těchto příhod nebyla před---pokládána jejich souvislost s po-dáním vakcíny či placeba. Poradní komise pro postupy užívané při očkování (Advisory Committee on Immunization Practices – ACIP) v současné době očkování osob ve věku nad 50 let  živou atenuovanou vakcínou nedoporučuje; tento po-stoj však aktuálně prochází revizí.

Mýtus 4: Živá atenuovaná vakcína je účinná pouze tehdy, jestliže se vakcinační kmen plně shoduje s cirkulujícím virem

Vakcíny chrání před infekcí tím, že simulují přítomnost patogenu a umožňují rozvoj buněčné a humorální imunity. Mezi proměnné ovlivňující imunitní odpověď na očkování patří věk, alelické variace, preexistující stav imunitního systému, počet aplikovaných dávek a typ vakcinačního antigenu.
Ze studií prováděných u dětí a u starších dospělých vyplynulo, že trivalentní inaktivovaná vakcína na-vozuje sérokonverzi a vyšší sérové titry v hemaglutinačně inhibičním testu s vyšší pravděpodobností než živá atenuovaná vakcína.37-47 Imunitní odpověď na podání živé atenuované vakcíny má nicméně napodobovat reakci na průběh přirozené chřipkové infekce. Předpokládá se, že imunitní ochrana zajišťovaná přirozenou infekcí je založena na širší imunologické odpovědi zahrnující navození lokální tvorby protilátek IgA v nosní sliznici, buňkami zprostředkované cy-totoxicity a produkce sérových protilátek.37-47
Trivalentní inaktivovaná vakcína sice navozuje vysoké sérové titry v hemaglutinačně inhibičním testu, z hlediska indukce slizničních imunitních odpovědí však účinná ne-ní.40,41,44-46 Naopak u živé atenuované vakcíny bylo prokázáno, že navozuje slizniční imunitu u dětí, mladých dospělých i u chronicky nemocných dospělých.43,44,47,48 K indukci slizniční imunity navíc u účastníků dosud séropozitivních docházelo se stejnou četností jako u účastníků dosud séronegativních. Díky neutralizaci viru v bráně jeho vstupu, předtím než může dojít k jeho replikaci, infekci a diseminaci, tedy může slizniční imunita zajišťovat lepší ochranu před chřipkou než sérové protilátky; skutečnost, že se jedná o lepší ochranu, však zatím nebyla s konečnou platností potvrzena.
Vakcíny proti chřipce fungují nejlépe tehdy, jestliže jsou hemaglutinin a neuraminidáza obsažené ve vakcíně antigenně podobné těm, jež tvo-ří součást cirkulujícího chřipkového viru. U dětí živá atenuovaná vakcína vykazuje výhodu v tom smyslu, že poskytuje lepší ochranu před hete-rologními (drifted = „posunutými“) kme-ny než trivalentní inaktivovaná vakcína.20,21,49-51 Důvodem lepší zkří­žené ochrany je zřejmě fakt, že živý virus prezentuje nejen své povrchové glykoproteiny, ale také další virové antigeny v přirozené konformaci, čímž poskytuje více antigenních cílů pro indukci imunity. Belshe a spol.50 účastníkům své dva roky trvající studie během prvního roku aplikovali živou atenuovanou vakcínu proti chřipce obsahující virus chřipky typu A/Wuhan/359/1995(H3N2). Cirkulujícím virovým kmenem byl v průběhu druhého roku trvání studie vi-rus chřipky typu A/Sydney/05/1997 (H3N2), který se od viru A/Wuhan/359/1995(H3N2) obsaženého v živé atenuované vakcíně proti chřipce po-dané během předchozího roku antigenně lišil. Účinnost živé atenuované vakcíny z hlediska ochrany před kultivačně potvrzenou infekcí virem chřipky A/Sydney/05/1997(H3N2) nicméně i přesto dosahovala hodnoty 86 %. Ochrana před nákazou heterologním virovým kmenem byla prokázána i v dalších studiích, v nichž živá atenuovaná vakcína proti chřipce chránila před „posunutými“ kmeny lépe než trivalentní inaktivovaná vakcína proti chřipce (relativní pokles 58 %).30 Imunogenita trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce ve vztahu k „posunutým“ kmenům je u dětí obecně vzato naopak neuspokojivá.20,21,49,51
V nedávno publikované studii za-hrnující 1 247 dospělých (ve věku 18–47 let) byla porovnávána účinnost živé atenuované vakcíny a trivalentní inaktivované vakcíny z hlediska prevence chřipkové nákazy po-tvrzené kultivačně či polymerázovou řetězovou reakcí během období, kdy vakcíny přesně neodpovídaly cirkulujícímu viru.52 Ve studii nebyl odhalen statisticky významný rozdíl mezi oběma vakcínami, pokud šlo o ochranu před nákazou heterologním vi-rovým kmenem. Zůstává nejasné, proč živá atenuovaná vakcína, u níž byla prokázána schopnost zajišťovat lepší ochranu před heterologní nákazou u dětí, nevykázala tutéž schopnost v uvedené studii týkající se dospělých.

Mýtus 5: Živá atenuovaná

vakcína není z hlediska ochrany před chřipkovou nákazou tak účinná jako trivalentní
inaktivovaná vakcína
Účinnost živé atenuované vakcíny proti chřipce z hlediska ochrany před chřipkovou nákazou byla hodnocena pomocí různých parametrů. Účinnost (efficacy) znamená pokles vý-skytu kultivačně potvrzených onemocnění chřipkou, účelností (effectiveness) rozumíme další přínosy spojené s očkováním, jako je snížení četnosti symptomatických febrilních respiračních onemocnění, zkrácení doby pracovní neschopnosti a pokles počtu návštěv u lékaře. Studie zaměřené na hodnocení účinnosti byly častěji prováděny u dětí, které virus vylučují ve větší míře a po delší dobu než dospělí.
V multicentrické studii konané v letech 1996–1997 Belshe a spol.19 zkoumali 1 602 dětí (ve věku od 15 do 71 měsíců), které randomizovali k po-dání jedné či dvou dávek (v odstupu 60 dnů) živé atenuované vakcíny nebo placeba. Ve druhém roce studie byly aplikace vakcíny nebo placeba opakovány. Během prvního roku by-lo zjištěno, že účinnost vakcíny dosahovala u dětí očkovaných jednou dávkou z hlediska ochrany před ná­kazou virem chřipky typu A(H3N2) hodnoty 87 % a z pohledu prevence nákazy virem chřipky typu B hodnoty 91 %; u dětí očkovaných dvěma dávkami stoupla účinnost ochrany před chřipkou typu A(H3N2) na 95 % a účinnost ochrany před chřipkou typu B odpovídala i nadále hodnotě 91 %. Během druhého roku byla stále pozorována 86% účinnost, ačkoli cirkulující virus se od vakcinačního kmene chřipky A(H3N2) lišil. Vakcína rovněž zajišťovala pokles výskytu febrilních onemocnění o 21 %, sní­žení četnosti zánětů středního ucha provázených horečkami o 33 % a pokles počtu návštěv u lékaře o 13 %.
V letech, kdy zmíněná studie probíhala, se mezi cirkulujícími divokými kmeny viru chřipky nevyskytoval virus chřipky A(H1N1). Aby bylo možno posoudit účinnost vakcíny z hlediska prevence chřipky A(H1N1), byla podskupina 222 dětských účastníků dané studie vystavena vakcinačnímu kmeni chřipky A/Shenzen/227/95-like(H1N1). Vakcína s účinností 83 % zabraňovala vylučování viru. Byla zaznamenána nezávislá korelace mezi přítomností sérových titrů v he-maglutinačně inhibičním testu nebo titrů IgA ve výplachu z nosu před expozicí uvedenému viru a poklesem jeho následného vylučování.53
Studie věnovaná hodnocení účinnosti vakcíny byla provedena také u dospělých. Treanor a spol.54 rozdělili 103 dospělé ve věku od 18 do 45 let náhodně do tří skupin, z nichž jedné byla podána živá atenuovaná vakcína proti chřipce, druhé trivalentní in-aktivovaná vakcína proti chřipce a tře-tí placebo. Účastníci studie byli poté vystaveni divokému viru chřipky A/ /Shangdong/9/1993(H3N2) a chřipky A/Texas/36/1991, jakož i viru chřipky B/Panama/45/1990. Infekce byla definována jako respirační onemocnění s pozitivní kultivací viru chřipky nebo se čtyřnásobným vzestupem titrů protilátek proti chřipce v hemaglutinačně inhibičním testu. Živá ate-nuovaná vakcína byla z obou vakcín účinnější (účinnost živé atenuované vakcíny byla 85 % oproti 71% účinnosti trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce), nicméně tento rozdíl nedosáhl statistické vý-znamnosti. Zmíněná studie neměla dostatečnou statistickou sílu a nejednalo se v ní o přímé porovnání živé atenuované vakcíny a trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce – spíše šlo o kombinaci údajů získaných v placebem ověřované studii zabývající se živou atenuovanou vakcínou proti chřipce a údajů vyplývajících z pla-cebem ověřované studie zaměřené na trivalentní inaktivovanou vakcínu proti chřipce.
Nichol a spol.20 se zabývali účelností očkování živou atenuovanou vakcínou proti chřipce z hlediska pre-vence febrilních onemocnění u do-spělých (ve věku od 18 do 64 let), přičemž provedli randomizaci 4 561 dospělých k podání živé atenuované vakcíny nebo placeba. Na vrcholu chřipkové epidemie pak očkované osoby prodělávaly podobné epizody virových onemocnění jako osoby ve skupině, jíž bylo podáno placebo. U očkovaných osob byly nicméně zaznamenány nižší incidence závažných febrilních onemocnění (19% pokles; p = 0,002) a febrilních onemocnění horních dýchacích cest (24% pokles; p < 0,001), jakož i kratší průběhy febrilních onemocnění obecně (23% zkrácení; p < 0,001) a závažných febrilních onemocnění (27% zkrácení; p < 0,001). Vakcína rovněž účinně snižovala počet dnů pracovní neschopnosti a počet návštěv ve zdravotnických zařízeních v důsledku závažných febrilních onemocnění, v prvním případě o 18 % a ve druhém o 25 %, zatímco počet dnů pracovní neschopnosti zapříčiněné febrilním onemocněním horních dýchacích cest díky ní poklesl o 28 % a počet takto podmíněných návštěv zdravotnických zařízení se snížil o 41 %.
Nedávno publikované randomizované studie u dětí naznačují, že živá atenuovaná vakcína je z hledis--ka ochrany před chřipkou účinnější než trivalentní inaktivovaná vakcína. Ashkenazi a spol.5 randomizovali 2 187 dětí ve věku od 6 do 71 měsíců s opakovanými infekcemi respiračního traktu k podání dvou dávek (v odstupu jednoho měsíce) živé atenuované vakcíny nebo trivalentní in-aktivované vakcíny. Během následující chřipkové sezony byl počet kultivačně potvrzených případů chřip-ky ve skupině očkované živou atenuovanou vakcínou oproti skupině, jež byla očkována trivalentní inaktivovanou vakcínou, poloviční (3 vs. 6 %). Fleming a spol.34 náhodně rozdělili 2 229 dětí (ve věku 6–17 let) trpících astmatem do dvou skupin, z nichž jedné byla podána živá atenuovaná vakcína a druhé trivalentní inaktivovaná vakcína proti chřipce. Incidence kultivačně potvrzené chřip-ky byla ve skupině očkované živou atenuovanou vak-cínou o 35 % nižší než ve skupině očkované trivalentní inaktivovanou vakcínou proti chřipce (4 vs. 6 %). Belshe a spol.30 randomizovali 8 352 dětí (ve věku 6–59 měsíců) k podání živé atenuované vakcíny nebo tri-va-lentní inaktivované vakcíny a u dětí po očkování živou atenuovanou vakcínou zaznamenali o 55 % méně kultivačně potvrzených případů chřipky než u dětí po očkování trivalentní inaktivovanou vakcínou (p < 0,001).
Účinnost živé atenuované vakcíny v kombinaci s trivalentní inaktivo-vanou vakcínou u starších lidí byla zkoumána Treanorem a spol.56 Během tříleté studie bylo 532 klientů ošetřovatelských zařízení randomizováno k podání trivalentní inaktivované vakcíny a živé atenuované vakcíny adaptované na chlad obsahující virus chřipky A(H3N2), nebo k podání trivalentní inaktivované vakcíny a placeba. Osoby očkované oběma vakcínami vykazovaly v porovnání s těmi, jimž byla podána pouze trivalentní inaktivovaná vakcína, o 61 % větší pokles výskytu laboratorně potvrzené nákazy chřipkou A.
Gorse a spol.35 podobně randomizovali 2 215 pacientů (ve věku nad 50 let) trpících chronickou obstrukční plicní nemocí k podání trivalentní inaktivované vakcíny a živé atenuované vakcíny, nebo k podání trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce a intranasálně aplikovaného placeba v podobě fyziologického roztoku. Mezi oběma skupinami nebyl zaznamenán významný rozdíl v účinnosti zvolených postupů; studie však zahrnovala pouze zmiňovaný počet účastníků a nepodařilo se pro ni získat plánovaný po-čet 4 000 pacientů, jenž byl dle vstupního předpokladu k odhalení statisticky významného rozdílu v účinnosti nezbytný.

Platná doporučení a indikace

Užívání živé atenuované vakcíny je ve Spojených státech amerických v současné době schváleno u zdravých netěhotných osob ve věku od 2 do 49 let.57,58 Lidé s chronickými interními chorobami, jako jsou onemocnění plic, kardiovaskulárního systému či ledvin, případně choroby metabolické nebo hemoglobinopatie, by měli být místo živou atenuovanou vakcínou očkováni trivalentní inaktivovanou vakcínou. Podle směrnic ACIP jsou pro očkování zdravotníků přijatelné trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce i živé atenuované vakcíny proti chřipce.58 V obdobích nedostatku trivalentní inaktivované vakcíny proti chřipce je zdravotníkům zvláště doporučováno očkování živou atenuovanou vakcínou proti chřipce. V případě zdravotníků přicházejících do styku s těžce imunokompromitovanými pacienty (tedy s těmi, u nichž je vyžadována reverzní izolace) je před živou atenuovanou vakcínou proti chřipce vzhledem k teoretickému riziku přenosu infekce upřednostňována trivalentní in-aktivovaná vakcína. ACIP doporučuje, aby se zdravotníci očkovaní živou atenuovanou vakcínou proti chřipce během sedmi dnů následujících po vakcinaci vyhýbali kontaktu s těžce imunosuprimovanými pacienty (tj. s těmi, kteří vyžadují ochrannou izolaci).

Závěr

Chřipka zůstává jedním z nejzávažnějších smrtících infekčních onemocnění, a to v celosvětovém měřítku. Ve Spojených státech amerických  zapříčiní více úmrtí než všechny další očkováním odvratitelné choroby dohromady. Každoročně v průměru zahubí 36 000 Američanů a 250 000–500 000 lidí na celém světě. Přestože jsou k dispozici bezpečné a účinné vakcíny, jsou využívány nedostatečně. Zdravotníci mají málo informací zejména o živé atenuované vakcíně proti chřipce. Podání živé atenuované vakcíny navozuje v po-rovnání s ostatními vakcinačními pří­pravky imunitu mnohem podobnější té, jež vzniká v návaznosti na přirozenou infekci, a to s minimálními ne-žádoucími účinky. Bylo prokázáno, že tato vakcína je velmi účinná z hlediska ochrany před infekcí a že je bezpečná i u výrazněji ohrožených populací; u těchto populací je ovšem nutno doplnit rozsáhlejší studie. Vzhledem k tomu, že živou atenuovanou vakcínu proti chřipce lze podávat intranasálně, měla by být tato vakcína praktičtější než trivalentní inaktivovaná vakcína, která se aplikuje intramuskulárně – zejména v době, kdy je zapotřebí očkování v masovém měřítku, například bě-hem velkých epidemií a pandemií, a rovněž u dětí. Národní zdravotní ústavy (National Institutes of Health) v nedávné době uzavřely smlouvu o vývoji živých atenuovaných vakcín proti chřipce využitelných v případě pandemie, přičemž jde o kontrakt ve výši několika milionů dolarů.59
Navzdory mnoha údajům mnozí dosud s využitím zmíněné vakcíny váhají, a to převážně kvůli neopodstatněným obavám ohledně možnosti přenosu nákazy, bezpečnosti a účin-nosti. Ve skutečnosti živá atenuovaná vakcína proti chřipce vykazuje několik charakteristik, které její využití podporují a mezi něž patří neschopnost replikace při teplotách tělesné­ho jádra (virus obsažený ve vakcíně k re-plikaci naopak vyžaduje nižší teploty v horních dýchacích cestách) a skutečnost, že navozuje imunitu vůči viru přímo v bráně jeho vstupu, čímž na-podobuje imunitní odpověď na infekci divokým virem. V porovnání s trivalentní inaktivovanou vakcínou proti chřipce nabízí lepší ochranu před nákazou v letech, kdy je antigenní shoda mezi cirkulujícími a vakcinačními kmeny viru neúplná. U malých dětí je účinnější než trivalentní inaktivovaná vakcína ne-závisle na tom, zda antigenní shoda mezi cirkulujícím a vakcinačním kmenem je, či není přítomna. Tato charakteristika je příslibem pro ma-sové očkování dětí, jež by zajistilo imunitu dětské populace jako celku, a tak nepřímo chránilo i dospělé členy komunity.60 Ocenění zmíněných výhod širší veřejností by mohlo vést k širšímu přijetí živé atenuované vakcíny proti chřipce, čímž by bylo docíleno lepší ochrany před chřipkovou nákazou a významného poklesu ne-mocnosti a úmrtnosti, které jsou s ní spojeny.
FLU MYTHS: DISPELLING THE MYTHS ASSOCIATED WITH LIVE ATTENUATED INFLUENZA VACCINE  MAYO CLIN PROC 2008;83(1):77–84.

LITERATURA

1. World Health Organization. Influenza. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs211/en/. Revised March 2003. April 2006. Accessed November 2, 2007.

2. Reid AH, Fanning TG, Hultin JV, Taubenberger JK. Origin and evolution of the 1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96(4):1651–1656.

3. Thompson WW, Shay DK, Weintraub E, et al. Mortality associated with influenza and respiratory syncytial virus in the United States. JAMA. 2003;289(2):179–186.

4. CDC Centers for Disease Control and Prevention. CDC HIV/AIDS Fact Sheet: a glance at the HIV/AIDS epidemic. http://img.thebody.com /legacyAssets/71/03/hiv_epidemic.pdf. Updated April 2006. Accessed November 2, 2007.

5. Nichol KL, Margolis KL, Lind A, et al. Side effects associated with influenza vaccination in healthy working adults: a randomized, placebo-controlled trial. Arch Intern Med. 1996;156(14):1546–1550.

6. Margolis KL, Nichol KL, Poland GA, Pluhar RE. Frequency of adverse reactions to influenza vaccine in the elderly: a randomized, placebo-controlled trial [published correction appears in JAMA. 1991;265(21):2810]. JAMA. 1990;264:1139–1141.

7. Govaert TME, Dinant GJ, Aretz K, Masurel N, Sprenger MJW, Knottnerus JA. Adverse reactions to influenza vaccine in elderly people: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ. 1993;307(6910):988–990.

8. Wilde JA, McMillan JA, Serwint J, Butta J, O’Riordan MA, Steinhoff MC. Effectiveness of influenza vaccine in health care professionals: a randomized trial. JAMA. 1999;281(10):908–913.

9. Bridges CB, Thompson WW, Meltzer MI, et al. Effectiveness and cost-benefit of influenza vaccination of healthy working adults: a randomized controlled trial. JAMA. 2000;284(13):1655-1663.

10. Demicheli V, Jefferson T, Rivetti D, Deeks J. Prevention and early treatment of influenza in healthy adults. Vaccine. 2000;18(11-12):957–1030.

11. Zangwill KM, Belshe RB. Safety and efficacy of trivalent inactivated influenza vaccine in young children: a summary for the new era of routine vaccination. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(3):189–197.

12. Gross PA, Hermogenes AW, Sacks HS, Lau J, Levandowski RA. The efficacy of influenza vaccine in elderly persons: a meta-analysis and review of the literature. Ann Intern Med. 1995;123(7):518–527.

13. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Influenza and pneumococcal vaccination levels among adults aged greater than or equal to 65 years—United States, 1997. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1998;47(38):797-802.

14. Weingarten S, Riedinger M, Bolton LB, Miles P, Ault M. Barriers to influenza vaccine acceptance: a survey of physicians and nurses. Am J Infect Control. 1989;17(4):202–207.

15. Harper SA, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Bridges CB. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) [published correction appears in MMWR Recomm Rep. 2004;53(32):743]. MMWR Recomm Rep. 2004;53(RR-6):1–40.

16. Poland GA, Tosh P, Jacobson RM. Requiring influenza vaccination for health care workers: seven truths we must accept. Vaccine. 2005;23(17–18):2251–2255.

17. Maassab HF. Biologic and immunologic characteristics of cold-adapted influenza virus. J Immunol. 1969;102(3):728–732.

18. Centers for Disease Control and Prevention. Influenza vaccine price list.www.cdc.gov/vaccines/programs/vfc/cdc-vac-price-list.htm#flu. Updated September 18, 2007. Accessed Nov 9, 2007.

19. Belshe RB, Mendelman PM, Treanor J, et al. The efficacy of live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenzavirus vaccine in children. N Engl J Med. 1998;338(20):1405–1412.

20. Nichol KL, Mendelman PM, Mallon KP, Jackson LA, Gorse GJ, Belshe RB, et al. Effectiveness of live, attenuated intranasal influenza virus vaccine in healthy, working adults: a randomized controlled trial. JAMA. 1999;282(2):137–144.

21. Edwards KM, Dupont WD, Westrich MK, Plummer WDJr, Palmer PS, Wright PF. A randomized controlled trial of cold-adapted and inactivated vaccine for the prevention of influenza A disease. J Infect Dis. 1994;169(1):68–79.

22. Snyder MH, Betts RF, DeBorde D, et al. Four viral genes independently contribute to attenuation of live influenza A/Ann Arbor/6/60 (H2N2) cold-adapted reassortant virus vaccines. J Virol. 1988;62(2):488–495.

23. Cha TA, Kao K, Zhao J, Fast PE, Mendelman PM, Arvin A. Genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine in an efficacy clinical trial. J Clin Microbiol. 2000;38(2):839–845.

24. Buonagurio DA, O’Neill RE, Shutyak L, et al. Genetic and phenotypic stability of cold-adapted influenza viruses in a trivalent vaccine administered to children in a day care setting. Virology. 2006 Apr 10;347(2):296–306. Epub 2006 Jan 18.

25. Talbot TR, Crocker DD, Peters J, et al. Duration of virus shedding after trivalent intranasal live attenuated influenza vaccination in adults. Infect Control Hosp Epidemiol. 2005;26(5):494–500.

26. Murphy BR, Coelingh K. Principles underlying the development and use of live attenuated cold-adapted influenza A and B virus vaccines. Viral Immunol. 2002;15(2):295–323.

27. Vesikari T, Karvonen A, Korhonen T, et al, CAIV-T Transmission Study Group. A randomized, double-blind study of the safety, transmissibility and phenotypic and genotypic stability of cold-adapted influenza virus vaccine. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(7):590–595.

28. King JCJr, Treanor J, Fast PE, et al. Comparison of the safety, vaccine virus shedding, and immunogenicity of influenza virus vaccine, trivalent, types A and B, live cold-adapted, administered to human immunodeficiency virus (HIV)-infected and non-HIV-infected adults. J Infect Dis. 2000;181(2):725–728.

29. King JCJr, Fast PE, Zangwill KM, et al. HIV Influenza Study Group. Safety, vaccine virus shedding and immunogenicity of trivalent, cold-adapted, live attenuated influenza vaccine administered to human immunodeficiency virus-infected and noninfected children. Pediatr Infect Dis J. 2001;20(12):1124–1131.

30. Belshe RB, Edwards KM, Vesikari T, et al. CAIV-T Comparative Efficacy Study Group. Live attenuated versus inactivated influenza vaccine in infants and young children [published correction appears in N Engl J Med. 2007;356(12):1283]. N Engl J Med. 2007;356(7):685–696.

31. Redding G, Walker RE, Hessel C, et al. Safety and tolerability of cold-adapted influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma. Pediatr Infect Dis J. 2002;21(1):44–48.

32. Bergen R, Black S, Shinefield H, et al. Safety of cold-adapted live attenuated influenza vaccine in a large cohort of children and adolescents. Pediatr Infect Dis J. 2004;23(2):138–144.

33. Piedra PA, Gaglani MJ, Riggs M, et al. Live attenuated influenza vaccine, trivalent, is safe in healthy children 18 months to 4 years, 5 to 9 years, and 10 to 18 years of age in a community-based, nonrandomized, open-label trial. Pediatrics. 2005;116(3):e397–e407.

34. Fleming DM, Crovari P, Wahn U, et al. CAIV-T Asthma Study Group. Comparison of the efficacy and safety of live attenuated cold-adapted influenza vaccine, trivalent, with trivalent inactivated influenza virus vaccine in children and adolescents with asthma. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(10):860–869.

35. Gorse GJ, O’Connor TZ, Young SL, et al. Efficacy trial of live, cold-adapted and inactivated influenza virus vaccines in older adults with chronic obstructive pulmonary disease: a VA cooperative study. Vaccine. 2003;21(17-18):2133–2144.

36. Jackson LA, Holmes SJ, Mendelman PM, Huggins L, Cho I, Rhorer J. Safety of a trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine, FluMist, administered in addition to parenteral trivalent inactivated influenza vaccine to seniors with chronic medical conditions. Vaccine. 1999;17(15–16):1905–1909.

37. Keitel WA, Couch RB, Quarles JM, Cate TR, Baxter B, Maassab HF. Trivalent attenuated cold-adapted influenza virus vaccine: reduced viral shedding and serum antibody responses in susceptible adults. J Infect Dis. 1993;167(2):305–311.

38. Edwards KM, King JC, Steinhoff MC, et al. Safety and immunogenicity of live attenuated cold-adapted influenza B/Ann Arbor/1/86 reassortant virus vaccine in infants and children. J Infect Dis. 1991;163(4):740–745.

39. Tomoda T, Morita H, Kurashige T, Maassab HF. Prevention of influenza by the intranasal administration of cold-recombinant, live-attenuated influenza virus vaccine: importance of interferon-gamma production and local IgA response. Vaccine. 1995;13(2):185–190.

40. Treanor JJ, Betts RF. Evaluation of live, cold-adapted influenza A and B virus vaccines in elderly and high-risk subjects. Vaccine. 1998;16(18):1756–1760.

41. Powers DC, Sears SD, Murphy BR, Thumar B, Clements ML. Systemic and local antibody responses in elderly subjects given live or inactivated influenza A virus vaccines. J Clin Microbiol. 1989;27(12):2666–2671.

42. Gorse GJ, Campbell MJ, Otto EE, Powers DC, Chambers GW, Newman FK. Increased anti-influenza A virus cytotoxic T cell activity following vaccination of the chronically ill elderly with live attenuated or inactivated influenza virus vaccine. J Infect Dis. 1995;172(1):1–10.

43.Clements ML, Betts RF, Tierney EL, Murphy BR. Serum and nasal wash antibodies associated with resistance to experimental challenge with influenza A wild-type virus. J Clin Microbiol. 1986;24(1):157–160.

44. Gorse GJ, Otto EE, Powers DC, Chambers GW, Eickhoff CS, Newman FK. Induction of mucosal antibodies by live attenuated and inactivated influenza virus vaccines in the chronically ill elderly. J Infect Dis. 1996;173(2):285–290.

45. Gorse GJ, Belshe RB, Munn NJ. Local and systemic antibody responses in high-risk adults given live-attenuated and inactivated influenza A virus vaccines. J Clin Microbiol. 1988;26(5):911–918.

46. Johnson PR, Feldman S, Thompson JM, Mahoney JD, Wright PF. Immunity to influenza A virus infection in young children: a comparison of natural infection, live cold-adapted vaccine, and inactivated vaccine. J Infect Dis. 1986;154(1):121–127.

47. Boyce TG, Gruber WC, Coleman-Dockery SD, et al. Mucosal immune response to trivalent live attenuated intranasal influenza vaccine in children. Vaccine. 1999;18(1-2):82–88.

48. Gorse GJ, Belshe RB, Munn NJ. Superiority of live attenuated compared with inactivated influenza A virus vaccines in older, chronically ill adults. Chest. 1991;100(4):977–984.

49. Clover RD, Crawford S, Glezen WP, Taber LH, Matson CC, Couch RB. Comparison of heterotypic protection against influenza A/Taiwan/86 (H1N1) by attenuated and inactivated vaccines to A/Chile/83-like viruses. J Infect Dis. 1991;163(2):300–304.

50. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, Cho I, Reisinger K, Block SL, et al. Efficacy of vaccination with live attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine against a variant (A/Sydney) not contained in the vaccine. J Pediatr. 2000;136(2):168–175.

51. Belshe RB, Mendelman PM. Safety and efficacy of live attenuated, cold-adapted, influenza vaccine-trivalent. Immunol Allergy Clin North Am. 2003;23(4):745–767.

52. Ohmit SE, Victor JC, Rotthoff JR, et al. Prevention of antigenically drifted influenza by inactivated and live attenuated vaccines. N Engl J Med. 2006;355(24):2513–2522.

53. Belshe RB, Gruber WC, Mendelman PM, et al. Correlates of immune protection induced by live, attenuated, cold-adapted, trivalent, intranasal influenza virus vaccine. J Infect Dis 2000;181(3):1133–1137.

54. Treanor JJ, Kotloff K, Betts RF, et al. Evaluation of trivalent, live, cold-adapted (CAIV-T) and inactivated (TIV) influenza vaccines in prevention of virus infection and illness following challenge of adults with wild-type influenza A (H1N1), A (H3N2), and B viruses. Vaccine 1999;18(9-10):899–906.

55. Ashkenazi S, Vertruyen A, Aristegui J, et al. CAIV-T Study Group. Superior relative efficacy of live attenuated influenza vaccine compared with inactivated influenza vaccine in young children with recurrent respiratory tract infections. Pediatr Infect Dis J. 2006;25(10):870–879.

56. Treanor JJ, Mattison HR, Dumyati G, et al. Protective efficacy of combined live intranasal and inactivated influenza A virus vaccines in the elderly. Ann Intern Med. 1992;117(8):625–633.

57. US Food and Drug Administration. FDA approves nasal influenza vaccine for use in younger children [news release]. Rockville, MD: US Department of Health and Human Services; September 19, 2007. www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01705.html. Accessed November 9, 2007.

58. Harper SA, Fukuda K, Uyeki TM, Cox NJ, Bridges CB. Prevention and control of influenza: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) [published correction appears in MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2005;54(30):750]. MMWR Recomm Rep. 2005;54(RR-8):1–40.

59. Rosenwald MS. MedImmune, NIH team up on bird flu vaccines. Washington Post. September 29, 2005:D04. www.washingtonpost.com/wp-dyn/content/article/2005/09/28/AR2005092802197.html. Accessed November 9, 2007.

60. King JCJr, Stoddard JJ, Gaglani MJ, et al. Effectiveness of school-based influenza vaccination. N Engl J Med. 2006;355(24):2523–2532.

Zdroj: