Žilní onemocnění je oknem do srdce

Nedávné studie podporují hypotézu, podle níž patofyziologie žilních a arteriálních onemocnění vykazují určité společné znaky a je mezi nimi vzájemná souvislost. Lze říci, že chronická žilní onemocnění a kardiovaskulární onemocnění spojuje společná příčina vzniku, kterou je zánět. Pro klinickou praxi z toho vyplývá, že na pacienta je třeba pohlížet komplexně. Jinak řečeno, flebolog by měl u svých pacientů posoudit i jejich kardiovaskulární riziko.

Upozornění na společnou patofyziologii a společné rizikové faktory chronického žilního onemocnění (CVD) a kardiovaskulárních onemocnění (KVO) bylo cílem jarního cyklu odborných přednášek s názvem CVD jako okno do srdce. Přednášky se uskutečnily v sedmi městech České republiky za podpory společnosti Servier a jejich odborným garantem byla doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., z II. interní kliniky – kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.

Proč zkoumat souvislosti mezi CVD a KVO?

Doposud nebyl k dispozici dostatek dat z populačních studií sledujících vztahy mezi žilními a arteriálními onemocněními a následným rizikem úmrtí, a to v celém spektru žilní nedostatečnosti. Postupně ale již přibývají důkazy podporující hypotézu, že patofyziologie žilních a arteriálních onemocnění vykazují určité společné znaky a je mezi nimi vzájemná souvislost.

Ateroskleróza je chronické progresivní onemocnění cévní stěny charakterizované místní akumulací lipidů a dalších komponent krve a fibrózní tkáně v intimě arterií, provázené změnami v medii cévní stěny. Ateroskleróza se vyvíjí jako chronický zánět s nadměrnou proliferativní odpovědí intimy a medie tepen na různé podněty, zejména modifikované LDL částice. Prevalence aterosklerózy je vysoká, jedná se o nejčastější příčinu kardiovaskulárních (KV) onemocnění, která mají ve vyspělých zemích na svědomí až 50 procent všech úmrtí. Jak zdůraznila doc. Karetová, Česká republika je v posledních doporučených postupech Evropské kardiologické společnosti z roku 2021 stále řazena k zemím s vysokým KV rizikem. Proto se Česká kardiologická společnost rozhodla v letošním roce vypracovat nový Národní kardiovaskulární plán, jehož cílem bude snížit v následujících deseti letech KV morbiditu a mortalitu o pět procent.

Chronické žilní onemocnění (CVD) je oproti tomu jakékoli morfologické nebo funkční chronické postižení žilního řečiště, které se manifestuje symptomy nebo znaky vyžadujícími lékařské vyšetření a zdravotní péči (morfologická manifestace zahrnuje například venózní dilatace či obstrukce, funkční, např. venózní reflux). Jde o jedno z nejvíce rozšířených civilizačních onemocnění cévního systému, které postihuje 50 až 85 procent západní populace, jeho podstatou je zánět. „Pro chronická žilní onemocnění je typická nízká mortalita, ale vysoká morbidita. Dlouhodobá pracovní neschopnost se objevuje až v patnácti procentech případů a pacienti mají sníženou kvalitu života podobně jako pacienti s diabetem, onkologickými či plicními chorobami,“ podtrhla doc. Karetová.

MUDr. Júlia Černohorská, Ph.D., z Dermal Centre Mělník připomněla, že propojení mezi tepnami a žilami vzniká na úrovni kapilár. O provázanosti obou systémů svědčí např. sledování více než 5 000 pacientů s arteriální hypertenzí (Štvrtinová, 2014–2015), které ukazuje, že přítomnost arteriální hypertenze úzce koreluje se závažností CVD dle klasifikace CEAP. Jinak řečeno, čím vyšší stadium CVD pacienti měli, tím více se u nich vyskytovala arteriální hypertenze. „Buď se jedná o koincidenci obou chorob, nebo jde o důsledek toho, že arteriální hypertenze poškozuje také mikrocirkulaci,“ uvažovala doc. Karetová. Jiná práce, národní kohortová studie na Tchaj‑wanu (Wu Nan‑Chun et al. BMJ Open 2020) měla za cíl prozkoumat faktory spojené s celkovou mortalitou u pacientů s varixy. Analýzou národní databáze zdravotního pojištění se podařilo identifikovat celkem téměř 4 700 pacientů s nově diagnostikovanými varixy. V kontrolní skupině byli zařazeni pacienti odpovídající věkem, pohlavím a výskytem KV rizikových faktorů. Pro zpracování výsledků byla využita Coxova regresní analýza proporcionálních rizik k odhadu rizika úmrtí a závažných nežádoucích kardiovaskulárních příhod (MACE) ve skupinách s varixy a u kontrol. Ukázalo se, že ve srovnání s kontrolami bylo u pacientů s varixy dvakrát vyšší riziko MACE a s tíží žilního onemocnění rostlo i riziko úmrtí. „Tato kohortová studie prokázala, že pacienti s varikozitami jsou ohroženi kardiovaskulárními příhodami a úmrtím. Pacienti s žilními varixy tedy vyžadují zvýšenou pozornost z hlediska posouzení prognózy a nastavení efektivní léčby,“ zdůraznila MUDr. Černohorská. Doc. Karetová doplnila výběr recentních prací o výsledky tzv. Gutenberg Health Study, kvalitně provedené německé populační studie (Prochaska et al., Eur Heart J 2021), v níž byly vyšetřeny tisíce nemocných. Studie měla za cíl poskytnout aktuální data o prevalenci jednotlivých forem CVD dle věku a pohlaví, mapovat zátěž KV rizikovými faktory a komorbiditami v celém spektru žilních onemocnění (C1 až C6) a vyhodnotit význam CVD pro prognózu v obecné populaci. Tato prospektivní kohortová jednocentrová studie zahrnula více než 12 000 účastníků ve věku 40 až 80 let a provedla u nich vstupní prohlídku, která zahrnovala standardizovaný soubor vyšetření, posouzení rizikových faktorů a komorbidit a laboratorní rozbor. Následovala telefonická kontrola probandů po dvou a půl letech a závěrečná prohlídka po pěti letech sledování. Informace o mortalitě ze všech příčin byly u všech jedinců získány od státních registračních úřadů. K hodnocení rizika KVO bylo použito desetileté Framinghamské skóre. Ukázalo se, že CVD souvisí s KVO a je prediktorem zvýšeného rizika celkové mortality. Stadium C3 (otoky) bylo spojeno s nárůstem celkové mortality o 66 procent, stadium C4–C6 (kožní změny až ulcerace) pak dokonce o 74 procent.

Je tedy zřejmé, že CVD v závislosti na své tíži zvyšuje KV riziko pacientů stejně jako riziko úmrtí.

Zánět jako společný jmenovatel

„Pokud se podíváme na rizikové faktory žilních a kardiovaskulárních onemocnění, zjistíme, že řada z nich je společných, především věk, nedostatek pohybu, kouření, obezita nebo pozitivní rodinná anamnéza. Co ale přesně obě cévní onemocnění spojuje? Zdá se, že je to zánět jako společná etiologická příčina,“ uvedla MUDr. Černohorská. „Jde o tzv. low‑grade záněty, které spolupůsobí v procesu aterogeneze, ale rozhodně je už dlouho popisujeme u žilní hypertenze,“ dodala doc. Karetová a položila si otázku, zda je CVD onemocněním degenerativním nebo zánětlivým, s trombotickým potenciálem a zhoršujícím kardiovaskulární prognózu. Zřejmě platí vše uvedené a u pacientů s různými formami CVD je vždy třeba hodnotit, zda jim hrozí komplikace a zda zánět není klíčem k léčbě.

Již dlouho se hovoří o endoteliální dysfunkci (ED) a související cévní remodelaci. Důležité je, že aterogeneze má spouštěč, kterým je dlouhodobý zánět. „Může být přítomen vliv obezity jako činitele spojeného s low‑grade zánětem, roli mohou hrát hormony, změny tonu cévy, tlakové změny, změny navozené hypoxií, reakce na metabolické faktory, jako je hyperglykémie nebo hypercholesterolémie,“ popsala komplexitu celého procesu vzniku ED doc. Karetová a doplnila, že endotel je největší endokrinní orgán v těle, který má za úkol zejména regulaci cévního tonu, kontrolu proliferace hladké svaloviny, zánětu, permeability, angiogeneze, metabolismu a homeostázy. „Podstatné je, že máme možnost zajistit, aby endoteliální dysfunkce nepřešla do manifestní aterosklerózy a komplikace v podobě aterotrombózy.“ Na žilní endotel při CVD, které je poruchou žilního návratu, působí porucha laminárního proudění, reflux krve se stagnací v oblasti dysfunkčních chlopní, vznik žilní hypertenze, alterace mikrocirkulace, trombotické děje ve velkých žilách i mikrocirkulaci, abnormální kapilární permeabilita, sterilní zánět a mikrotrombotizace v intersticiu, často i porucha lymfatické drenáže.

K trombóze tedy vede cesta přes zánět. Které subklinické záněty je ale třeba u pacientů vnímat? Zcela jistě systémové záněty při arteriální hypertenzi, obezitě, inzulinové rezistenci, diabetu 2. typu, kouření, periodontitidě, psoriáze, artritidě, idiopatických střevních zánětech, CVD ve stadiu žilní insuficience – to vše může akcelerovat aterosklerózu. Experimentální studie na zvířecích modelech (Bouskela et al., International Angiology 2021) prokázala, že inhibice adheze leukocytů při zánětu vede k redukci zánětu. Jedna skupina zvířat dostávala mikronizovanou purifikovanou flavonoidní frakci (MPFF, Detralex), přičemž se ukázalo, že adheze leukocytů byla inhibována již po několika hodinách. „Je to důkaz toho, že má smysl tuto léčbu zahajovat časně, protože účinek flavonoidů v MPFF je významný a rychlý,“ zdůraznila MUDr. Černohorská. Je pravděpodobné, že se uplatnily protizánětlivé účinky flavonoidů, které zevrubně popisuje např. recentní přehledový článek (Al‑Khayri et al., Molecules 2022) – shrnuje pozitivní působení celé řady flavonoidů, které se nacházejí ve stravě, především středomořského typu.

MUDr. Černohorská nabídla pohled na zánět také očima dermatologa. Při bílé atrofii u pacientů s žilní nedostatečností je kůže velmi křehká, snadno a rychle se rozpadá do bércových vředů. Jsou patrné důsledky dlouhodobého otoku a smíšeného flebolymfedému, kdy je kvalita kůže špatná, vznikají ragády a hyperpigmentace, varixy a často onychomykóza. Pozor je ale třeba dát i na interdigitální mykózu, která je branou vstupu erysipelu. „Velmi často je kůže suchá, protože se objevuje hypoxie v důsledku dění v podkoží. Proto vidím již citovanou studii prof. Bouskela jako velmi důležitou, neboť se zaměřuje na to, co není vidět, a na to, jak to můžeme ovlivnit. Právě v důsledku adherujících leukocytů a faktu, že pronikají do podkoží a vzniká fibróza v oblasti kapilár, dochází k destrukci kůže a bércovým vředům,“ vysvětlila.

MPFF jako léčba s širokým spektrem účinků

Z výše uvedeného vyplývá, že MPFF je léčbou s potenciálem ovlivnit žilní zánět. Právě MPFF jako konzervativní léčbu CVD v reálné klinické praxi hodnotila prospektivní observační studie probíhající mezi roky 2019 a 2020 (Bogachev et al., Future Cardiology 2022). Studovaná populace zahrnula více než 160 dospělých s CVD ve stadiu C4 bez plánovaného chirurgického zákroku, u kterých byla kromě konzervativní léčby podle běžné klinické praxe zahájena léčba MPFF. Výsledky po šesti měsících léčby ukázaly signifikantní zlepšení tloušťky podkožní tukové tkáně oproti výchozímu stavu, signifikantní zlepšení celkového VCSS díky významnému snížení bolesti, křečových žil, žilních otoků, hyperpigmentace, zánětu a indurace kůže a podkožní tkáně, signifikantní zlepšení skóre VAS oproti výchozímu stavu pro všechny měřené složky včetně napnutí kůže, pálení, svědění, bolesti a exsudace. Potvrzena byla také významně zmenšená plocha léze a vyšší denzita kůže oproti výchozímu stavu, stejně jako významně lepší kvalita života ve srovnání s výchozí hodnotou. Lze shrnout, že konzervativní léčba MPFF zlepšuje symptomy, kvalitu života a stav kůže a podkoží u pacientů s CVD ve stadiu C4. „Je důležité pacienty podpořit v tom, aby léčba byla komplexní – aby užívali venofarmaka, dodržovali režim, pečovali o kůži. Také je velmi důležité, aby byli vyšetřeni angiologem a cévním chirurgem,“ doplnila MUDr. Černohorská. Doc. Karetová přidala, že u pacientů s podezřením na CVD je nutné zajistit včasnou monitoraci rizikových faktorů, včasnou diagnostiku a screening CVD a dlouhodobou léčbu.

Zajímavou kapitolu představuje tzv. tranzitorní (přechodný) reflux. Může být přítomen u pacientů s raným stadiem C0, kteří si stěžují na oteklé a bolavé nohy po celém dni. Tsoukanov et al. (Phlebolymphology 2015) provedli žilní ultrazvuk ve večerních hodinách, protože ranní neprokázal žádné změny. Večerní vyšetření bylo pozitivní. Pacientům s přechodným refluxem byla podávána MPFF, která tento reflux snížila o 85 procent (viz obrázek). Pokles tranzitorního refluxu je důsledkem venotonického efektu MPFF a jasně souvisí s redukcí symptomů CVD. Studie potvrdila snížení večerní tíhy nohou o 72 procent, večerní bolesti nohou o 55 procent a nočních křečí v nohou o 86 procent (srovnání stavu před léčbou a po dvouměsíční léčbě MPFF). Recentní studie potvrzuje, že než se rozvine CVD, dochází ke změnám na kapilárách. Lugli et al. (EVF 2021) provedli otevřenou jednoramennou studii s pacienty s CVD, kteří vykazovali symptomy žilního původu (klasifikace CEAP ve stadiu C0s a C1s s refluxem a bez refluxu). Celkem 30 pacientů bylo následně léčeno MPFF po dobu šesti měsíců. Ukázalo se, že včasná léčba MPFF významně redukuje reflux v mikrochlopních již od raných stadií a může zabránit progresi onemocnění do stadií těžších. Po třech měsících léčby byl mikrovenózní reflux snížen o 48 procent a po půl roce o 65 procent. Podle autorky je to poprvé, kdy je časná léčba venofarmakem spojena s podstatným hemodynamickým efektem na úrovni mikrochlopně.

Aktualizovaná doporučení pro diagnostiku a léčbu CVD

V poslední části sympozia obě přednášející představily nové doporučené postupy (Karetová et al. Léčba chronických žilních chorob. Česká angiologická společnost ČLS JEP 2023), které reflektují především velký rozmach chirurgické léčby CVD. V oblasti diagnostiky se neudálo nic zásadně nového, standardem zůstává duplexní ultrasonografie (DUS) jako první volba při podezření na žilní reflux nebo obstrukci (viz tabulku 1). V doporučeních také zůstává stejná hierarchie léčby CVD již od časných stadií (léčba nefarmakologická a farmakologická). Režimová opatření akcentují chůzi a cvičení, polohování DK, péči o kůži, redukci hmotnosti a kompresní léčbu. Venofarmaka by měla být volena taková, která mají oporu v evidence-based medicine a působí na celé spektrum symptomů. Nejvíce důkazů z celé škály klinických situací včetně bércového vředu má MPFF (viz tabulku 2).

Nová doporučení se více věnují, jak už bylo naznačeno, srovnání klasické chirurgické léčby s endovaskulárními přístupy. Endovaskulární léčba je moderní miniinvazivní metoda posledních deseti let, která má už ale známé dlouhodobé výsledky i možné komplikace. Jistou limitací je, že výkon je ve většině případů hrazen pacientem, ale je spojen s menší bolestivostí a tvorbou hematomů. Výkon lze navíc provést v ambulantním režimu v lokální analgosedaci nebo lokální anestezii, často bez následné pracovní neschopnosti. Výhodou je i kratší doba nošení komprese po výkonu. Riziko recidivy je přitom obdobné jako u klasické chirurgie, asi 20 procent po pěti letech.

„Za klíčové sdělení z nových doporučených postupů považuji to, že prvotní orientaci o rozsahu žilního onemocnění přináší fyzikální vyšetření a rozbor symptomů nemoci. DUS hraje základní úlohu při vyšetření žilní anatomie, žilní průchodnosti a zejména rozsahu refluxu. Mapování žil určuje vhodnost a rozsah intervence na povrchových žilách či perforátorech. Velké žíly trupu zobrazujeme pomocí CT venografie nebo MR venografie. Ascendentní venografie je pro diagnostiku obsoletní, v současnosti je základem intervenčních výkonů, stejně jako intravaskulární ultrazvuk. Základem konzervativní léčby nadále zůstává režim, tedy pohyb, cvičení, elevace končetiny, redukce hmotnosti a komprese a také účinná medikace. V chirurgické léčbě má přednost ambulantní endovenózní léčba. Smysluplné je současné pátrání po chorobách tepen a srdce, především u pacientů s vředy, protože víme, že u kardiaků je vyšší výskyt chronického žilního onemocnění,“ shrnula doc. Karetová. MUDr. Černohorská ještě závěrem doplnila čtyři zcela zásadní kroky péče o rány pacientů s CVD – očištění okolní kůže a rány (kvůli infekci), aktivní débridement (s cílem oslabit bakteriální zátěž), oživení a očištění okrajů rány skalpelem, to vše při každém převazu. Posledním krokem je výběr adekvátního krycího materiálu.

Poselství sympozia lze shrnout slovy, že CVD je onemocnění degenerativní, zánětlivé a s trombotickým potenciálem a horší KV prognózou. Pro další osud pacienta je klíčové vybočit z rutiny a podívat se na něj různými pohledy (angiolog pohledem dermatologa, dermatolog pohledem angiologa, praktický lékař pohledem specialisty), což umožní včas detekovat rizikové faktory KVO.