Závěry HOPE: ramipril ve vysokých dávkách včas
* Studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) způsobila změnu v pohledu na inhibitory ACE a vedla k následnému rozšíření jejich indikace u širokého spektra nemocných. Závěry studie se natolik lišily od tehdy používané praxe, že ani po více než deseti letech od zveřejnění výsledků se s nimi všichni lékaři v klinické praxi plně neztotožnili. Můžete úvodem shrnout, v čem spočívá přínos studie HOPE?
Význam studie HOPE spočívá v tom, že do té doby byla indikací inhibitorů ACE pouze hypertenze, srdeční selhání s dysfunkcí levé komory a stavy po infarktu myokardu s dysfunkcí levé komory. Studie HOPE jako první naznačila, že jejich indikace jsou ještě širší, a přinesla důkazy o efektivitě této léčby u některých příhod, u nichž do té doby nebylo jisté, zda jsou touto léčbou zásadně ovlivnitelné. Studie HOPE přinesla data podporující doporučení, že ramipril by se měl podávat i u starších pacientů po prakticky jakékoli kardiovaskulární příhodě a u diabetiků s vysokým rizikem. Extenze studie HOPE navíc prokázala, že pozitivní efekt ramiprilu není pouze přechodný, ale že přetrvává dlouhodobě.
* Můžeme stručně shrnout design studie a její průběh?
Do studie HOPE byli zařazeni nemocní ve věku nad 55 let s anamnézou nějakého prodělaného kardiovaskulárního onemocnění - ICHS, cévní mozkové příhody nebo ICHDK - nebo měli diabetes a některý z hlavních rizikových faktorů aterosklerózy - hypertenzi, hypercholesterolémii nebo mikroalbuninurii - či kouřili. Navzdory tomu, že tehdy uznávanou indikací inhibitorů ACE bylo kromě hypertenze také srdeční selhání, nemocní ve studii naopak nesměli mít žádnou anamnézu srdečního selhání. Ejekční frakce pod 40 % byla zaznamenána u skupiny, která podstoupila echokardiografii, pouze v 2,6 procenta. Do studie bylo zařazeno 38,3 % diabetiků, 46,5 % hypertoniků, 65,8 % nemocných mělo zvýšený cholesterol, 10,8 % bylo po cévní mozkové příhodě a 80,2 % mělo prokázanou ischemickou chorobu srdeční. Celkem 9 541 pacientů bylo randomizováno na podání 10 mg ramiprilu nebo placeba a měli povolenu základní léčbu, kyselinu acetylsalicylovou, beta-blokátory. Malá skupinka pacientů (n = 244) dostávala pouze 2,5 mg ramiprilu. Celková průměrná doba sledování činila 4,5 roku.
* Jaké byly hlavní výsledky studie?
U celé populace došlo k signifikantnímu snížení primárního cílového ukazatele, jímž byl výskyt infarktu myokardu, cévní mozkové příhody nebo úmrtí z kardiovaskulárních příčin. Tento kombinovaný ukazatel byl redukován o 22 % oproti placebu. Je potřeba zdůraznit, že došlo k výraznému snížení u některých cílů, u nichž se příliš příznivý efekt nepředpokládal; šlo o pokles cévních mozkových příhod - ramipril signifikantně snížil počet těchto příhod o 32 %, a to nejen ischemické, ale i hemorrhagické etiologie, došlo ke snížení potřeby revaskularizací, poklesu vzniku srdečního selhání, také vzniku nového diabetu, ale především se snížila o 16 % celková mortalita. V separátní analýze diabetických pacientů tzv. micro-HOPE byly prokázány velmi příznivé efekty na řadu komplikací u diabetiků, kteří dosud žádnou kardiovaskulární příhodu neprodělali. Naprosto největšího benefitu dosáhli pacienti, kteří již prodělali nějaké kardiovaskulární onemocnění, nicméně studie ukázala, že z podávání ramiprilu profitují všechny zkoumané podskupiny probandů, včetně diabetiků i nediabetiků a pacientů bez hypertenze.
* A jaké závěry z toho plynou pro praxi?
Studie HOPE etablovala léčbu vysokými dávkami ramiprilu jako standard péče o nemocné s jakýmkoli projevem aterosklerózy bez ohledu na typ postižení, a to nad rámec stávající indikace, tedy také u pacientů bez srdečního selhání a bez hypertenze. U rizikových diabetiků nad 55 let pak studie potvrdila místo takové léčby i u pacientů bez dosud prodělané kardiovaskulární příhody. Indikace se týká rovněž nemocných s různými formami ICHDK. Ve studii HOPE byl totiž největší soubor pacientů s klaudikačními potížemi, a dokonce existuje post-hoc analýza, která říká, že největší benefit měli nemocní se symptomatickou ICHDK, následováni skupinou pacientů se sníženým poměrem tlaků kotník/paže pod 0,9, což je naprosto revoluční poznatek, protože se týká pacientů, u nichž podle klasických představ nejsou inhibitory ACE doporučovány. Bohužel indikace ramiprilu u nemocných s ICHDK není v klinické praxi stále ještě příliš rozšířena. Je to škoda, protože počet pacientů, kteří by mohli profitovat z této léčby, je poměrně značný.
* Přinesla studie HOPE kromě rozšíření indikačního spektra ještě další poznatky?
Další důležitou zprávou vztahující se k interpretaci výsledků studie HOPE je zásadní význam podané dávky inhibitoru ACE. Ukázalo se, že snížení tlaku lze sice dosáhnout už při podání 2,5 mg ramiprilu, nicméně toto množství v porovnání s vysokými dávkami ramiprilu nedokáže zvrátit orgánové změny. Dosažení zpomalení progrese aterosklerózy a navození regrese hypertrofie levé komory lze očekávat až po podání 10 mg ramiprilu.
Dalším důležitým fenoménem, jejž je třeba zdůraznit, je otázka ztraceného času. Studie HOPE prokázala ve své randomizované fázi signifikantně větší prospěch z podání ramiprilu ve srovnání s placebem. Po skončení sledovaného období již mohla být pacientům nasazena transparentně účinná léčba, a tak většina z těch, kteří dostávali placebo, přešla na podání ramiprilu, nicméně ani po tomto zásahu se původně rozvírající křivky obou sledovaných skupin nezačaly přibližovat; v některých parametrech pokračovaly dál ve stejném trendu, v jiných - např. u vzniku nového diabetu - se rozdíly mezi oběma původními skupinami ještě prohlubovaly. Z extenze studie HOPE tak vyplývá, že významného preventivního účinku lze dosáhnout až dávkou 10 mg ramiprilu denně, která musí být ovšem nasazena včas, neboť odklad terapie vede ke ztrátě benefitu, jejž nelze pozdějším nasazením vykompenzovat.
Na druhou stranu je dobré si uvědomit, že ramipril, navzdory takto širokému indikačnímu spektru, není žádný "vitamin", který by se paušálně dával všem pacientům. Data ze studie se vztahují primárně na starší a rizikové nemocné, protože studie randomizovala osoby nad 55 let, s vysokým kardiovaskulárním rizikem, tj. s již prodělanou kardiovaskulární příhodou nebo diabetem a dalšími rizikovými faktory aterosklerózy.
* Zvažoval byste tedy ramipril u pacienta po infarktu myokardu, kterému je 45 let, je dobře zaléčený stran krevního tlaku a nemá další rizikové faktory aterosklerózy?
Toto je nemocný, na kterého se výsledky studie HOPE bezprostředně nevztahují, protože studie zařazovala daleko starší a rizikovější nemocné. Pokud by k prodělanému infarktu měl např. ještě diabetes či poruchu glukózové tolerance a obezitu nebo metabolický syndrom, už by jeho kardiovaskulární riziko bylo dosti vysoké a podání ramiprilu by mělo své opodstatnění. Lékař by se vždy před podáním jakéhokoli léku měl zamyslet, jestli se výsledky registračních studií vztahují i na jeho konkrétního pacienta.
* Existují podobně rozsáhlé důkazy o účinnosti jiných přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin u širokého spektra nemocných? Jinými slovy, má studie HOPE nějaké následovníky?
Bohužel, až na jedinou výjimku, nacházíme data pro takto široké indikační spektrum pouze u ramiprilu; jediným následovníkem je tak perindopril, který má ovšem indikaci pouze u stabilní ischemické choroby srdeční. Teprve když se dostáváme ke skupině nemocných se srdečním selháním, dysfunkcí levé komory nebo hypertenzí, nacházíme data pro indikaci dalších inhibitorů ACE a sartanů. Důvodem je skutečnost, že žádná z dalších studii s inhibitory ACE nebyla koncipována pro tak širokou populaci nemocných. V pravém slova smyslu je jedinou s HOPE srovnatelnou studií studie ONTARGET, která prokázala, že podobné efekty, jako má ramipril, dosahuje i léčba 80 mg telmisartanu.
* Často se však můžeme setkat s fenoménem class-efektu ...
Z mého pohledu je to velmi problematická záležitost. Na jednu stranu to zbavuje člověka povinnosti vědět a přemýšlet, na druhou stranu ho to vystavuje riziku, že podaná léčba bude neefektivní. Mezi inhibitory ACE existují nepochybně značné rozdíly v jejich farmakokinetice i farmakodynamice. Ještě větší rozdíly jsou mezi sartany. Pokud se budeme snažit uplatňovat medicínu založenou na důkazech, nemůžeme s class-efektem inhibitorů ACE bezmyšlenkovitě souhlasit.
V této souvislosti je potřeba připomenout, že svoboda lékaře z hlediska rozhodování o tom, jak bude léčit, začíná tam, kde končí evidence based medicine. Máme-li k dispozici nějaká data, měli bychom v terapii používat ty přípravky, jejichž podání tato data podporují. Lékařova vlastní rozvaha nastupuje až v okamžiku, kdy nemocný nespadá do žádné kategorie, pro niž data existují. Při zvažování toho kterého léku ale primárně záleží na tom, jakého účinku chce lékař podáním tohoto léku dosáhnout a jakou má osobní preferenci.
Zvolený lék by měl mít co největší množství dat pro danou indikaci, měl by mít co nejlepší farmakologický profil, tzn. co nejdelší dobu účinku, a tím i co nejdelší pokrytí dávkového intervalu. Zvažuje-li lékař primárně léčbu hypertenze, může si vybrat z celého spektra inhibitorů ACE, pokud chce léčit nemocného po infarktu myokardu bez dysfunkce levé komory, tak už má k dispozici na výběr jen ze dvou doporučovaných - ramiprilu a perindoprilu -, a jestliže se jedná o pacienta ve vysokém kardiovaskulárním riziku, který má např. klaudikace, zbývá pouze ramipril, k němuž se teprve v loňském roce přidal jediný ze sartanů - telmisartan.
* Z˙důvodu zajištění dostatečné organoprotektivity se doporučuje podávat ramipril ve vysokých dávkách. Lze očekávat, že u pacienta, u něhož se objevil při dávce 10 mg typický suchý kašel, dojde ke zmírnění jeho obtíží při snížení dávky ramiprilu?
Většina nežádoucích účinků léků je závislá na dávce, například otoky dolních končetin u blokátorů kalciových kanálů či bradykardie při podání beta-blokátorů. V případě výskytu kašle u nemocných s inhibitory ACE se však zdá, že tento nežádoucí účinek je na dávce závislý velmi málo, proto zmírnění obtíží při snížení dávky nelze očekávat. U takového nemocného se doporučuje výměna inhibitoru ACE za sartan.
Zdroj: Medical Tribune