Zamyšlení nad budoucností léků a medicíny

V nedávných dnech navštívil Českou republiku dr. Timothy M. Wright, ředitel Institutů biomedicínského výzkumu (NIBR) společnosti Novartis. Během svého pobytu mimo jiné prezentoval akademické obci 1. LF UK v Praze svou vizi budoucnosti farmaceutického výzkumu a vývoje a medicíny obecně.

Dr. Wright zahájil své zamyšlení připomenutím, jak se v průběhu historie měnila délka života; po tisíciletí víceméně stagnovala a k jejímu zásadnímu prodloužení došlo až v posledním století. Jestliže člověk neandrtálský před 30 000 lety měl šanci na dožití v průměru 30 let, ve starém Řecku a Římě v období 500 let před Kristem až 500 po Kristu to bylo 35 a ještě ve viktoriánské době (1850 až 1900) cca 40 let, v 90. letech minulého století už se dosahovalo 70 let u mužů a 75 let u žen, a dnes je to dokonce 82, respektive 85 let.

Uvedená čísla platí pochopitelně pro rozvinuté země světa, kde došlo k zásadním proměnám životního i pracovního stylu a prostředí, celkových hygienických podmínek a zajištění stabilní dodávky nezávadných potravin a vody, a kde je také k dispozici vyspělá preventivní i kurativní medicína se všemi moderními léky a technologiemi. V zemích méně vyspělých, zejména pak na africkém kontinentu, je situace diametrálně odlišná, v některých z nich se dokonce příliš neliší od situace evropského středověku. Odráží se v tom pochopitelně jak odlišná úroveň života, stravování, hygieny či lékařské péče, tak odlišné spektrum nemocí. Zatímco vyspělý svět sužují zejména choroby kardiovaskulární, cerebrovaskulární a nádorové, chronická obstrukční choroba plic a také duševní choroby jako deprese či schizofrenie, v afrických zemích jde kromě jiných infekcí zejména o infekci HIV/AIDS.

Výzkum a vývoj léků potřebuje nové paradigma

V další části své přednášky se dr. Wright věnoval vývoji a současné situaci farmaceutického průmyslu, výzkumu a vývoje. V uplynulých šedesáti letech jsme byli svědky mnoha významných pokroků ve sféře vědy, technologií i managementu, nicméně efektivnost a produktivita tohoto podnikání postupně začaly stagnovat. A počet léků nově uváděných na trh v poměru ke každé miliardě dolarů vynaložené na výzkum a vývoj klesal od roku 1950 každých devět let na polovinu.

V období 1950 až 2008, tedy během necelých 60 let, schválil Americký ústav pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) 1 222 nových molekul – bylo mezi nimi 1 103 klasických chemických léčiv a 119 léků biologických. Zatímco však investice do farmaceutického výzkumu a vývoje se během tohoto období dramaticky zvýšily (v současnosti dosahují 50 mld. USD ročně), počet nově schvalovaných léčiv během dvanácti měsíců je dnes zhruba stejný jako před oněmi šedesáti lety. Proč tomu tak je? Protože současný model farmaceutického výzkumu a vývoje naráží na řadu omezení. Jeho hlavní charakteristiku lze shrnout čtyřmi slovy: mnoho hráčů, málo vítězů.

V současné době probíhá výzkum a vývoj nových léčiv v nejméně 4 300 farmaceutických společnostech, avšak jen 261 z nich (což je pouhých 6 %) v uplynulých šedesáti letech úspěšně zaregistrovalo alespoň jeden inovativní lék. A z nich opět jen 32 (12 %) existovalo po celé zmíněné období. Zbylých 229 (88 %) firem v uvedeném období buď zaniklo, nebo bylo sloučeno s jinými společnostmi, bylo prodáno nebo jinak zmizelo ze scény. A výsledek? Z uvedených 261 firem jich dnes existuje pouze 105. Za zmínku stojí, že tempo uvádění nových léků na trh bylo u všech firem stabilní a víceméně stejné (jeden za rok), a že žádný z výrobců léků nedosáhl výsledku označovaného za podmínku úspěšné existence – mít každoročně schváleny dvě až tři nové molekuly.

Jestliže žádná ze strategií těchto firem neuspěla v uplynulých šesti dekádách ve snaze o zvýšení zmíněného tempa, lze sotva předpokládat, že se jim to podaří dnes či v budoucnu. Zdá se spíše, že jde o maximum dosažitelné dosud existujícím modelem farmaceutického výzkumu a vývoje.

Ukazuje se přitom, že úspěšnější jsou společnosti zachovávající svou tradiční identitu než ty, jež spoléhají na slučování s jinými firmami či jejich akvizice. A zdá se tedy, že jedinou cestou ke zvyšování počtu nově schvalovaných molekul je existence co největšího počtu firem. Větší konkurence na trhu vede ke zvyšování produktivity.

V posledních letech rychle přibývá malých a středně velkých firem – jen v desetiletí 1980 až 1990 se jejich počet téměř zdvojnásobil (ze 78 na 145) – přičemž tyto firmy jsou v uvádění nových molekul na trh v převážné většině úspěšnější než tradiční firmy velké. Jsou totiž flexibilnější, mohou se rychle přeorientovat na oblasti, kde jsou dosud nenaplněné medicínské potřeby, a nemusejí se zabývat tak širokým spektrem výzkumu jako velké firmy.

Jak už bylo řečeno, hlavním problémem tradičního modelu farmaceutického výzkumu a vývoje je jeho klesající produktivita, a tedy i návratnost vynakládaných prostředků. Jejich růst je od roku 1950 exponenciální, přičemž náklady na jednu novou molekulu se zvyšují ročním tempem 13,4 procenta. Odhaduje se, že náklady na vývoj jednoho chemického léku (malé molekuly) činily v roce 2000 nejméně 802 milionů USD, u léků biologických (velkých molekul) to v roce 2005 bylo 1,4 miliardy dolarů. Za zmínku stojí, že za významnou částí tohoto nárůstu stojí stále se zvyšující požadavky regulačních orgánů.

Před rokem 1960 připadalo jedno do praxe uváděné léčivo na 2 300, v roce 1970 na 5 000, na konci osmdesátých let na 8 000 a dnes nejméně na 10 000 připravených látek. Schematicky to lze znázornit následovně: 10 000 látek ve screeningu na počátku – 1 000 látek podrobeno testování in vivo – 10 látek slibných pro klinické využití a podrobeno klinickému zkoušení – 1 skutečně použitelné léčivo. Vývoj nového přípravku od nalezení účinné látky přes preklinické a klinické studie až po schválení a zavedení do praxe tak trvá v průměru čtrnáct let a stojí až dvě miliardy dolarů. Jestliže doba patentové ochrany originální molekuly činí 20 let, jen u málokteré z nich se podaří dosáhnout návratnosti vynaložených nákladů. Celkově dnes farmaceutické firmy věnují na tyto účely neuvěřitelných 50 miliard dolarů, a především ty největší se v tom, kolik investují do výzkumu a vývoje nových léků, doslova předhánějí. U těch nejúspěšnějších to přesahuje 10 % z celkových prodejů, u deseti největších světových firem dosahují tyto výdaje výše 1 až 2 miliardy USD ročně.

Současnou situaci farmaceutického průmyslu lze tedy popsat několika charakteristikami – raketový růst nákladů na výzkum a vývoj, jeho klesající produktivita, zvyšující se konkurence, a v důsledku toho stagnace až pokles prodejů i zisků. Za uplynulé více než půlstoletí bylo navrženo a vyzkoušeno mnoho řešení, žádné z nich však nevedlo k zásadnímu zlepšení. Zdá se proto, že to nebyla řešení správná, respektive že správná nebyla už sama diagnóza problémů, které za neblahým vývojem stojí.

Když v jiných odvětvích průmyslu rostou náklady a klesají počty nově uváděných produktů, prodeje i zisky, následuje obvykle hledání nových paradigmat a uskutečňování přelomových změn, díky nimž lze i takové propady a otřesy přežít. Ve farmaceutickém průmyslu to nemůže být jinak. Neexistuje jiná cesta než kompletní změna paradigmatu. Jejími prvky musí být:

- významné zvýšení produktivity výzkumu a vývoje,

- lepší přístup k nejnovějším a nejlepším výsledkům vědy a výzkumu bez ohledu na místo jejich vzniku (vytváření tzv. světového mozku); taková otevřená architektura by posílila konkurenci a soutěživost, snížila náklady a urychlila zahajování a dokončování projektů,

- nahrazení krátkodobých priorit, preferujících marginální inovace a spolehlivou návratnost investic na trhu, prioritami velkorysejšími a dlouhodobějšími.

Klasické versus disruptivní inovace

Inovace představují generování a zavádění nových myšlenek do praxe. Klasické inovace přinášejí na trh lepší produkty a služby, než jsou dosavadní; tyto produkty či služby lze prodat za nejvyšší cenu a s nejvyšším ziskem nejlepším zákazníkům, zachovávají trajektorii zlepšování a zajišťují inkrementální zvyšování prodejů každý rok. Užívá se pro ně název setrvalé (sustaining). Disruptivní inovace je pojem amerického profesora Claytona M. Christensena. Disrupce obecně znamená roztržení, prasknutí nebo rozlomení, disruptivní se obvykle překládá jako převratné. Disruptivní inovace zásadním způsobem překonávají a vytlačují stávající technologie. Přinášejí sice na trh produkty či služby, které nejsou lepší než nejlepší na trhu a nelze je prodat nejlepším zákazníkům, jsou však jednoduché a dosažitelné pro všechny. Zapouštějí postupně kořeny v dosud neuspokojených segmentech trhu, postupně se zlepšují a zkvalitňují, takže začínají konvenovat i nejlepším zákazníkům, místo zachování trajektorie zlepšování ji narušují a redefinují tím, že přicházejí na trh s výhodnější alternativou. K představitelům disruptivních inovací patří náhrada pevných telefonů mobilními, klasické chemické fotografie fotografií digitální, osobních počítačů inteligentními telefony atd.

Ve farmacii se zatím většina firem snaží využívat k vývoji a výzkumu nových léků starých postupů a paradigmat. Inovace procesu výzkumu a vývoje by však měla vyústit v paradigma nové:

- Potvrzení konceptu

- Rychleji vyhledávat pacienty s příslušným onemocněním a zařadit je do studie, což umožní přesnější definování pacientské populace účastníků studie s využitím výpočetní techniky.

- Zaměřit se na geneticky definovaná onemocnění a pacienty, což umožní získat přesvědčivá data na relativně malých souborech a rychleji posoudit potenciál účinnosti nové látky.

- Analýza markerů bezpečnosti a účinnosti

- využívat genetické a genomické technologie - zavést segmentování pacientů, umožňující cílenou a na míru šitou terapii

- Paralelní výzkum a vývoj v několika příbuzných indikacích

- testování účinnosti paralelně v několika indikacích

- ověřování možnosti využití léku v různých terapeutických oblastech

- vývoj vycházející z nejnovějších vědeckých poznatků o nenaplněných medicínských potřebách

Konkrétně by to znamenalo místo dosavadních čtyř stadií výzkumu a vývoje pouze dvě – fáze I a IIa by splynuly do jediného stadia, označovaného jako eplorativní. To by mělo zahrnout nejprve definování a validizaci cílové struktury, vzápětí studium bezpečnosti a tolerance a ověření správnosti konceptu tak, aby se minimalizovalo riziko selhání ve druhém stadiu, do něhož splynou dosavadní fáze IIb až III (včetně procesu schvalování) a které je označováno jako konfirmační.

Pro první stadium by přitom mělo být charakteristické ověřování účinnosti a bezpečnosti nové molekuly paralelně v několika indikacích. Jako příklad prof. Wright uvedl ovlivnění patologických mechanismů inflamasomu NALP 3 (cryopyrinu), který aktivuje kaspázu jako prekursor IL‑1 β a způsobuje autoimunitní choroby jako psoriáza, roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, Crohnova choroba.

Je třeba revolucionizovat provádění klinických studií, s cílem zkrátit čas náboru pacientů, snížit celkové náklady na studie, zmenšit zátěž pacientů i lékařů – účastníků studií – při jejich provádění, a zachovat přitom kvalitu studie a bezpečnost pacientů. Zcela inovovat by se měly i hlavní prvky klinických studií – optimalizovat jejich protokoly, zpřesnit a urychlit nábor účastníků (inzerce na webu, přihlášky on‑line), hledat jednodušší formy účasti bez nutnosti zbytečných návštěv nemocnice (modernější sběr vzorků v blízkosti domovů pacientů nebo přímo v bydlišti), zdokonalit sběr a zpracování dat (strukturované formuláře) atd.

Budoucnost medicíny

Jaké budou podle dr. Wrighta hlavní charakteristické prvky medicíny budoucnosti?

- bude dešifrován genetický podklad řady složitých lidských chorob, díky přečtení lidského genomu budou vznikat další objevy i nové metody diagnostiky i léčby, a genové sekvenování umožní rozsáhlé genetické testování;

- stále větší část terapeutických metod bude mít charakter léčby cílené a šité na míru konkrétního pacienta podle specifických biomarkerů, umožňujících identifikaci responderů; díky tomu se zvýší spolehlivost zásahu, účinnost a bezpečnost terapie;

- bude se měnit role lékařů a postupně bude klesat i jejich počet (zavádění algoritmů diagnostiky a léčby nejrozšířenějších nemocí, zjednodušení diagnostických testů), na druhé straně pak poroste role paramedicínských a nelékařských profesí (sester, farmaceutů apod.) a pacienta (rozšiřování samodiagnostiky a samoléčení);

- v medicíně budoucnosti bude místo pro specialisty a subspecialisty (jichž bude méně, neboť budou koncentrováni ve specializovaných centrech zaměřených zejména na velmi závažné a složité, nebo též na vzácně se vyskytující choroby), ale i pro všeobecné lékaře (jichž bude přibývat a jejichž role poroste, neboť medicína půjde za pacientem);

- na obou zmíněných pólech se uplatní a významný rozvoj umožní především nové technologie a přístrojové vybavení; ve specializovaných centrech budou soustředěny špičkové technologie, lékaři v terénu budou vybaveni bedside monitory a dalšími příručními vyšetřovacími, ev. i terapeutickými přístroji (podle prof. Wrighta budou velmi blízko lékaři ze seriálu Star Trek);

- do medicíny budou rychle a rozsáhle pronikat moderní technologie použitelné v ordinacích, v terénu i přímo v domácnostech pacientů, jako monitory zdravotního stavu, různých biologických funkcí nebo adherence při užívání předepsaných léčiv, elektronické zdravotní záznamy, ambulatorní přístroje pro záznam krevního tlaku a jiných veličin, inzulinové a jiné pumpy a dávkováče léků pracující automaticky na základě hodnot snímaných pomocí biosenzorů a pacientových potřeb, příruční (kapesní) zobrazovací systémy;

- moderní diagnostické technologie integrované v přenosných a snadno použitelných zařízeních umožní inkorporovat znalosti o zdraví a nemoci i rozhodování o nich do každodenního života;

- pokroky v oblastech, jako je molekulární biologie, umělá inteligence, bezdrátový přenos signálů, zobrazovací metody, laboratorní čipy významně zlepší dostupnost a komfort zdravotní péče.

Summa summarum, v duchu filosofie disruptivních inovací bude na trhu zdravotních služeb vítězem ten, jehož technologie a léky dovolí diagnostikovat a léčit co nejširší spektrum onemocnění nezávisle na zdravotnických profesionálech a zařízeních, a přinese pacientům nejrychlejší, nejbezpečnější a nejúčinnější způsoby zachování zdraví nebo vyléčení nemoci.

Medical Tribune     jší

Zdroj: Medical Tribune