Zaměřeno na osteoartrózu nosných kloubů

Bolesti pohybového aparátu představují 80 % akutních bolestivých stavů, které řeší ve své ordinaci praktický lékař. V případě chronické bolesti je pohybové ústrojí „sídlem“ bolesti v 70 procentech. Jde tedy o denní chléb běžné praxe, což mnohdy svádí k podceňování problematiky. Existují obecně platná schémata léčby bolestivých stavů, která se vztahují i na revmatické choroby. Schéma je univerzální, ale každý jedinec je unikátní, i co se týče reakcí na běžná analgetika.

Bolest je nepříjemný senzorický a emocionální zážitek, spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně. Bolest je vždy subjektivní. Proto je velmi obtížné ji měřit a porovnávat účinnost jednotlivých terapeutických metod. Přestože snaha o její odstranění nebo alespoň zmírnění provází léčitelství a lékařství od samého vzniku, po tisíciletích existence lidské civilizace není ani v době progresivních vědeckých výzkumů otázka bolesti zcela vyřešena. Medicína doposud balancuje na hraně určitého stupně analgezie a (ne)přijatelných nežádoucích účinků. Tak tomu je i u jednoho z nejčastějších bolestivých stavů – zánětlivě‑degenerativních změn pohybového ústrojí.

Artróza vs. artritida

Onemocnění primárně zánětlivá, která jsme si zvykli označovat různými kombinacemi přívlastků – revmatoidní, autoimunní, primární, idiopatická –, nejsou raritní, výskyt se udává podle různých autorů v jednotkách procent. Tito pacienti, většinou mladšího věku, bývají (je‑li stanovena správná diagnóza) léčeni revmatology kombinací několika typů léčivých přípravků a podle fáze onemocnění dalšími fyzioterapeutickými postupy.

Daleko větší skupina pacientů trpí od určitého věku postižením pohybové soustavy, které označujeme zpravidla jako degenerativní, i když v současnosti víme, že i na těchto změnách se do určité míry podílejí zánětlivé mediátory. Významnou skutečností z praktického hlediska je jejich množství. Existují práce prokazující výskyt osteoartrotických změn (alespoň v jednom kloubu) u populace od věku 70 let takřka u 100 procent. Všichni postižení však nemají projevy, jež si vynutí léčbu. Variabilita tzv. degenerativních kloubních změn nespočívá jen ve stupni deformace kloubních struktur, ale i v tíži příznaků. Jsou jedinci, které nebolí ani pokročilejší osteoartróza velkého kloubu, zatímco jiní vyžadují léčbu počátečních stadií, jež jsou těžko rentgenologicky prokazatelná. Stejně odlišná je i senzitivita k analgetické terapii. Tato fakta spolu s četnými komorbiditami cílové populace seniorů vedou často k tápání při volbě „optimálního“ analgetika.

V roce 2010 byl uveřejněn v Annals of Rheumatic Diseases závěr šetření expertního panelu, který hodnotil na základě internetového průzkumu preskripční zvyklosti praktických lékařů u NSAIDs v 10 evropských zemích. Na základě evidence based guidelines z hlediska bezpečnosti jednotlivých přípravků a jejich kombinací experti zjistili, že minimálně v jedné třetině jsou NSAIDs předepisována nesprávným způsobem s ohledem na kardiovaskulární a gastrointestinální rizika.

Silná bolest neznamená velké postižení

V současnosti existuje nepřeberné množství aspektů problematiky chronické bolesti, za niž je nutné bolest při revmatickém onemocnění považovat. Intenzita prožitku je ovlivněna mnoha faktory, z nichž je pokročilost změn jen jedním z desítek. Revmatologové tvrdí, že bolest odpovídá spíše průvodní svalové atrofii než stupni kloubního postižení. Mnoho autorů dokládá vliv psychického zdraví na prožitek bolesti (komorbidita s depresí a anxietou). Sociální statut (osamělost a nezaměstnanost zvyšují intenzitu), vzdělání (základní vzdělání nebo výuční list jsou prediktory vyšší intenzity), rodinná zkušenost (bolestivé chování rodičů) a všudypřítomná genetika jsou jen ty základní faktory, které mají významný vliv nejen na samotnou bolest, ale i na compliance, adherenci k léčbě a její úspěšnost.

Mechanismus vzniku a trvání bolesti u revmatických chorob

Poškození periferní tkáně je provázeno vyplavením mnoha transmiterů, které stimulují doposud „spící“ nocisenzory, z nichž je vjem přenášen do zadních míšních rohů (první synapse dráhy bolesti). Současně se v tkáních aktivují především receptory vážící kyselinu N‑methyl‑D‑asparagovou (NMDA‑receptory) a neurokininové receptory 1 (NK1‑receptory); následně i fosfolipáza A2, která se účastní uvolnění kyseliny arachidonové. Ta funguje jako substrát pro cyklooxygenázu – hlavní enzym při produkci prostaglandinů, jež (především PGE2) facilitují přenos bolestivého signálu mnoha mechanismy.

Kloubní postižení je spojeno s primární lokální hyperalgezií v důsledku působení mediátorů zánětu na nociceptory. Sekundární hyperalgezie je centrálního původu a dochází k ní v důsledku výše popsaných dějů v zadních míšních rozích. Uvažuje se i o senzitivizaci v důsledku hyperexprimace genů pro některé receptory.

Z praktického hlediska je důležitý poznatek, že klíčovou roli v syntéze polyfunkčních, ale i „bolestivých“ prostaglandinů hraje cyklooxygenáza (COX). COX‑1 je přítomna stabilně v tkáních, COX‑2 je indukovaná noxou. Tento poznatek se stal klíčovým ve výzkumu a vývoji celého segmentu nových léků a renesanci mnoha přípravků, jež bychom již mohli považovat za historické: NSAIDs. V roce 2002 byla ještě popsána COX‑3, lapidárně řečeno „příbuzná“ COX‑1, která byla nalezena v lidském mozku a srdci. Právě blokádou COX‑3 je vysvětlován centrální mechanismus účinku některých NSAIDs a hlavně paracetamolu.

Obecná doporučení k léčbě

Světová zdravotnická organizace doporučila třístupňový model léčby bolesti, tzv. analgetický žebříček WHO. První stupeň – mírná bolest, má být léčena neopioidními přípravky (ASA, paracetamol, NSAIDs), středně těžká bolest kombinací slabého opiátu + lékem z prvního stupně. Silné opioidy (případně v kombinaci s neopioidním lékem) jsou vyhrazeny jen pro léčbu silné bolesti (třetí stupeň).

Pro léčbu bolestí u osteoartrózy (OA) jsou vypracovány doporučené postupy, jež zcela jasně upřednostňují zahájení léčby paracetamolem v dostatečné dávce (10 mg/kg/dávka) a podle úspěšnosti léčby a ne/přítomnosti nežádoucích účinků se terapie modifikuje. Kvůli úplnosti je nutné dodat, že k léčbě bolesti u ostroartrózy patří režimová opatření, fyzioterapie, případná redukce hmotnosti. O účinnosti chondroprotektiv a úlevových přípravků (SYSADOA) se stále diskutuje. Převažující názor však praví, že v počátečních stadiích porušení kloubní chrupavky mohou zpomalit progresi změn a zmírnit obtíže (placebo má opakovaně prokázaný zhruba 40% účinek).

Novinky z posledních let

Úporná, zničující a takřka trvalá bolest u osteoartróz zejména velkých nosných kloubů, která doslova devastuje všechny oblasti života, o jehož kvalitě nelze ani hovořit, a požadavky na lepší léčebné modality podporují i výzkum v této oblasti.

Novinkou (zatím jen v laboratořích) je kartogenin (2‑([1,1’‑biphenyl]‑4‑ylcarbamoyl) benzoová kyselina), která ve zvířecím experimentu vyvolala selektivní diferenciaci pluripotentních mezenchymálních kmenových buněk směrem k chondrocytům. Účinek byl prokázán ve dvou studiích (nikoli na lidských pacientech).

Doufejme, že dále uspěje lépe než monoklonální protilátka proti nervovému růstovému faktoru, tanezumab, vyvinutá k léčbě těžké bolesti u osteoartrózy nosných kloubů. Klinicky výzkum byl ve fázi 3 zastaven pro zhoršení nálezu u několika pacientů, což si vyžádalo urychlené řešení formou náhrady totální endoprotézou. Nabízí se otázka, zda tlumení bolesti nebylo tak účinné, že bezbolestní pacienti si zhoršení stavu způsobili zvýšenou aktivitou a přetížením deformovaného kloubu. I v současně platném doporučeném postupu není absolutní úleva od bolesti léčebným cílem. Bolest má i u těchto nemocných určitý ochranný efekt před přetížením.

U pacientů s osteoartrózou nosných kloubů se v klinických studiích fáze 3 ověřovala účinnost a bezpečnost nového konceptu léčby bolesti, tzv. NOR‑MRI, tapentadolu. Na základě výsledků byl tapentadol registrován (v ČR není stanovena úhrada).

Inhibice COX ‑1, 2, 3

Pomineme‑li blokádu opioidních receptorů, pak účinek většiny známých a používaných analgetik je postaven na inhibici COX.

Nejnovější skupina selektivních COX‑2 inhibitorů přinesla po počátečním nadšení pro svou účinnost a absenci gastrointestinálních nežádoucích účinků velké rozčarování v podobě kardiovaskulární toxicity (ovlivněním PG regulujících hemostázu). Doposud přetrvávající obavy z „class efektu“ vyvolaného nežádoucími účinky rofekoxibu (již staženého z trhu) vrátily pozornost ke skupině neselektivních inhibitorů COX. V současnosti se dodržuje doporučení pro selektivní inhibitory COX‑2: podávat v minimální účinné dávce po dobu nezbytně dlouhou u pacientů bez kardiovaskulárního rizika.

Nejstarší neselektivní inhibitor COX – ASA má zase na svědomí (v mnohém oprávněně) špatnou pověst druhé skupiny – nesteroidních antiflogistik a antirevmatik (účinky jsou odstupňované dávkou, nižší působí převážně analgeticky, vyšší protizánětlivě, aniž by se vystupňoval analgetický účinek). Nejčastějším nežádoucím účinkem NSAIDs je krvácení do zažívacího traktu, a protože jde o účinek systémový, pak nezáleží na způsobu podání (podráždění sliznice GIT a krvácení může nastat i po rektální nebo transdermální či jiné parenterální aplikaci). Jedinou odůvodněnou indikací ASA ze současného pohledu je užívání malých dávek (30 mg pro die) v prevenci kardiovaskulárních příhod u rizikových pacientů bez anamnézy krvácení do GIT. Jsou však přípravky skupiny NSAIDs, u nichž je riziko GIT komplikací velmi nízké. Za nejméně rizikový v této skupině je považován ibuprofen (látky s nižším GIT rizikem, fenbufen a nabumeton, nejsou v ČR registrovány).

Paracetamol navždy bezpečný?

Mechanismem účinku paracetamolu (acetoaminofenu) je pravděpodobně centrální inhibice COX‑3. Pro svou bezpečnost byl doporučen jako lék první volby v léčbě revmatických bolestí. Je však na místě přehodnotit absolutní prioritu doporučení paracetamolu před NSAIDs. Podle dat z posledních dvou let by měla být zvážena jeho hepatotoxicita u lidí s jaterním onemocněním (užití paracetamolu je ve Velké Británii nejčastější příčinou fulminantního jaterního selhání), u lidí s abusem alkoholu, u těhotných by měl být podáván jen po dobu naprosto nezbytnou. Byl pozorován vyšší výskyt astmatických dětí matek užívajících paracetamol v těhotenství.

Byly také pozorovány porucha krvetvorby, hemolýza, akutní tubulární nekróza, poškození myokardu nebo pankreatitida, akutní toxické poškození plic.

S narůstajícím užíváním paracetamolu stoupá riziko onemocnění astmatem, chronickou alergickou rhinitidou, atopickým ekzémem, opakovanými bronchitidami a CHOPN. Na základě metaanalýz publikovaných studií FDA doporučila snížit jednotlivou maximální dávku na 650 mg (pro léčbu OA v ČR je doporučena dávka 750 mg).

Mýty o účinnosti

Léky ze skupiny nesteroidních antiflogistik patří k nejúčinnějším analgetikům, jsou účinnější než slabé opioidy a jsou srovnatelné s opioidy, které mají zase jiné nežádoucí účinky (nausea, zvracení, zácpa, závratě, malátnost, při dlouhodobém podávání riziko vzniku závislosti a v neposlední řadě zákaz řízení motorových vozidel). K posouzení a porovnání analgetického účinku jednotlivých v praxi používaných přípravků byla vypracována tzv. Oxfordská liga analgetik, porovnávající jednotlivé přípravky podle hodnoty NNT (Number Neaded to Treat), jež vyjadřuje počet léčených k snížení bolesti u jednoho pacienta (u analgetik se za významnou považuje redukce bolesti o 50 %). Čím nižší index, tím vyšší účinnost.

Je mnohem více hledisek, která by mohla či měla být v praxi zohledněna při výběru vhodného přípravku v léčbě OA zejména u staršího (a polymorbidního) pacienta. Jde například o rychlost nástupu účinku, biologický poločas (u starších se dává přednost spíše kratším, aby nedošlo ke kumulaci při snížené eliminační schopnosti) a v neposlední řadě i o cenu. Tak třeba návrat k desetiletími ověřené oválné pilulce není zcela „out“.

Zdroj: Medical Triibune