Zaměřeno na kostní postižení pacientů s nádory

Asociace MONKIN - Moravská onkologická iniciativa - je občanská odborná organizace, která už 15 let sdružuje zejména fyzické osoby působící na poli onkologie. Jejím cílem je získávat, poskytovat a sdílet nejnovější informace o příčinách, diagnostických a léčebných možnostech, rehabilitaci a prevenci onkologických onemocnění, a to za účelem zlepšení vyhodnocovacích a rozhodovacích činností souvisejících s léčbou onkologických pacientů.

Prezident MONKIN prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. (Klinika komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno), uvedl odborné symposium na letošních Brněnských okologických dnech slovy: "Smyslem našeho setkání je upozornit na problematiku kostního postižení u pacientů s nádorovým onemocněním, poskytnout přehled současných terapeutických možností a naznačit směr, jímž se léčba bude ubírat v nejbližší budoucnosti."

Typy a epidemiologie kostního postižení u maligních nádorů

"Kosti jsou v našem podvědomí spojené s představou pevnosti, neměnnosti a základu celého těla, a přitom se pod jejich povrchem děje neustálá přeměna. Kost se nepřetržitě buduje a zase odbourává, je v neustálém pohybu," začíná doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. (Onkologická klinika 1. LF UK a VFN v Praze), svou přednášku o typech kostního postižení u maligních nádorů, jejich četnosti a důsledcích pro pacienta.

Kost je postižena jak vlastním zhoubným onemocněním, tak samotnou léčbou. V prvním případě dochází k destrukci kosti v důsledku interakce nádorových buněk s mikroprostředím kostní dřeně, v druhém případě jde o důsledek hormonální suprese u pacientů s karcinomem prsu a prostaty. Hormonálně ablativní léčba vede ke snížení koncentrace estrogenů, které působí za normálních okolností na kost protektivně. Klíčovou roli má v obou případech receptor aktivující nukleární faktor κB, tzv. RANK-ligand (RANKL). Jeho převaha vede k nadměrnému odbourávání kosti, snížení pevnosti a porušení její mikroarchitektury. Inhibice RANK-ligandu tedy přestavuje léčbu cílenou na klíčový mediátor kostní destrukce.

Úbytek kostní hmoty (cancer treatment-induced bone loss, CTIBL) u pacientů léčených inhibitory aromatáz nebo androgen-deprivační léčbou ohrožuje nemocné patologickými frakturami, které jsou obzvlášť závažné v případě míšní komprese. Přinášejí s sebou často chronické bolesti, ztrátu mobility a nutnost operací. Nezanedbatelná není pro postižené ani ztráta nezávislosti a sociálního kontaktu. U metastatického postižení skeletu (cancer induced bone disease, CIBD) hovoříme v případě klinických důsledků o tzv. kostních příhodách (skeletal-related events, SRE). Sem patří patologické zlomeniny, nutnost operace, ozařování kostí pro bolest a útlak páteřního kanálu.

Karcinom prsu a karcinom prostaty patří mezi nejčastější nádorové postižení. Typickou je pro ně přítomnost kostních metastáz, jejichž prevalence se pohybuje kolem 65 až 75 procent. U 50 až 70 % těchto pacientů dojde k výskytu některé ze SRE; nejčastěji se jedná o patologickou zlomeninu nebo radioterapii pro bolest. Kromě utrpení pro pacienta představují SRE i nezanedbatelné finanční náklady. "Předcházet těmto komplikacím a úspěšně je léčit je tedy kruciální moment podpůrné léčby v onkologii," uzavírá doc. Tesařová.

Patofyziologie onemocnění kosti při karcinomu prsu a prostaty

Na téma uvedené v mezititulku přijel do Brna z pouze hodinu vzdálené Vídně přednášet Univ. Prof. Dr. Christoph Zielinski (Universitätsklinik für Innere Medizin I, Wien). Zaměřil se na stávající možnosti léčby kostního postižení bisfosfonáty, jež představují těžiště farmakologické léčby u karcinomu prsu a prostaty. Jejich podání je doporučeno v případě hyperkalcémie nebo kostních metastáz, kdy cílem je oddálení nebo prevence SRE. Jsou účinným přípravkem v léčbě kostního postižení, jelikož zvyšují kostní denzitu, snižují kostní obrat, zmenšují kostní bolest a oddalují vznik SRE.

Ze studií však vyplývá, že celá polovina pacientů s metastatickým postižením skeletu nedostává adekvátní cílenou léčbu kostní choroby, přestože jsou bisfosfonáty standardem farmakologické léčby osteoporózy i léčby kostních metastáz.

Nedávno publikované studie ukázaly možnost léčby cílenou protilátkou proti RANK-ligandu, denosumabem. Výsledky těchto studií u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu a prostaty prokázaly, že denosumab je účinnější než zoledronát ve smyslu prodloužení doby do první SRE při příznivějším bezpečnostním profilu.

Současnost a perspektiva léčby kostního postižení u karcinomu prostaty

"Karcinom prostaty představuje klasickou ukázku nádoru, který vyžaduje interdisciplinární spolupráci," říká prof. MUDr. Marko Babjuk, CSc. (Urologická klinika 2. LF UK a FN v Motole). Je to nepochybně jedno z nejčastějších nádorových onemocnění. V roce 2007 bylo v České republice nově diagnostikováno 5 094 případů a 1 443 pacientů na tuto diagnózu zemřelo.

V léčbě pacientů s karcinomem prostaty vyvstávají postupně tři úkoly: zabránit patologickým zlomeninám u pacientů léčených androgenní supresí, zabránit SRE u pacientů s metastázami a konečně zabránit vzniku metastáz u dosud nediseminovaného onemocnění. Je známo, že bisfosfonáty zvyšují kostní denzitu (bone mineral density, BMD) pacientů léčených androgen-deprivační terapií (androgen deprivation therapy, ADT); nebyl však prokázán jejich účinek na snížení incidence patologických zlomenin.

V roce 2009 byla v the New England Journal of Medicine publikována studie M. R. Smithe, v níž denosumab statisticky významně snížil výskyt nových vertebrálních fraktur v prvním, druhém i třetím roce trvání studie u pacientů s hormonálně dependentním karcinomem prostaty léčených ADT.

U pacientů s metastazujícím onemocněním je vedle analgetické, chirurgické, radiologické a protinádorové léčby nutná také systémová léčba vedoucí ke stabilizaci kosti. Zde se v současnosti uplatňují bisfosfonáty, z nichž nejúčinnější je intravenózní kyselina zoledronová, která snižuje kostní obrat, bolest kostí a incidenci SRE. Na rozdíl od bisfosfonátů nevyžaduje aplikace denosumabu monitorování renálních funkcí a úpravu dávky a neohrožuje pacienty reakcí akutní fáze.

Ve dvojitě zaslepené, randomizované, kontrolované studii fáze III byli pacienti randomizováni do ramene s denosumabem nebo kyselinou zoledronovou. Osteonekróza čelisti se vyskytovala vzácně a bez statisticky významných rozdílů v obou ramenech. Primárním cílem studie byla doba do první SRE, která byla statisticky významně delší v rameni s denosumabem ve srovnání se zoledronátem.

Koncem loňského roku byly oznámeny výsledky studie fáze III, ve které denosumab jako první přípravek statisticky významně prodloužil přežití bez metastáz u pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty. Tímto nadějným sdělením skončil prof. Babjuk svou přednášku a dodal: "Co bychom si jako klinici přáli asi nejvíce? Abychom byli schopni zabránit vzniku kostních metastáz u pacientů, kteří je ještě nemají."

Denosumab - možná budoucí role v léčbě metastatického karcinomu prsu

Dobrou zprávou, že "dnes žijí pacientky s metastatickým karcinomem prsu dvakrát tak dlouho, než tomu bylo před 20 lety", zahájila svůj příspěvek prim. MUDr. Katarína Petráková, Ph.D. (zástupce přednosty pro LPP na Klinice komplexní onkologické péče, MOÚ, Brno). Mezi terapeutické cíle u tohoto onemocnění patří zlepšení kvality života, redukce masy nádoru a s tím spojených symptomů, snaha o dlouhodobé zachování fyzické a mentální kondice pacientek a prodloužení přežívání. Součástí léčby musí být nejlepší dostupná podpůrná a paliativní péče.

V současnosti se k oddálení a prevenci vzniku SRE u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu užívají perorální nebo intravenózní bisfosfonáty. V blízké budoucnosti bude možno u těchto pacientů podávat nově monoklonální protilátku denosumab, která snižuje riziko vzniku SRE o dalších 18 % proti současné standardní léčbě.

Účinnost denosumabu v této indikaci dokládají výsledky studie A. Stopecka publikované roku 2010 v JCO, která srovnává účinnost zoledronové kyseliny proti denosumabu u pacientek s kostními metastázami. Podle výsledků denosumab významně prodloužil dobu do vzniku první SRE. Renální nežádoucí účinky a reakce akutní fáze se vyskytovaly častěji v rameni se zoledronátem, hypokalcémie v rameni s denosumabem. Kromě vyšší účinnosti je významnou výhodou denosumabu subkutánní podání a skutečnost, že není nutné monitorovat renální funkce.

Vzhledem ke slibným výsledkům studií srovnávajících účinnost denosumabu a zoledronátu se zdá, že bude již v blízké budoucnosti k dispozici nová cílená léčba, která nabízí vyšší účinnost a příznivý bezpečnostní profil.

Co je v současné době nové

Prof. Vyzula uzavřel symposium MONKIN slovy: "Všichni, kdo máme pacienty s kostními metastázami, víme, že pro ně představují obrovskou zátěž." Bisfosfonáty určitě byly, jsou a budou nedílnou součástí léčby. Snižují výskyt SRE a oddalují jejich vznik, vyžadují však monitorování renálních funkcí i případnou redukci dávky a je třeba zvládat reakce akutní fáze.

Nový směr znamenají monoklonální protilátky, jež mají cílený mechanismus účinku. Mezi ně patří denosumab a přijdou určitě i další. Co se týče oddálení a prevence SRE, je subkutánní injekce 120 mg denosumabu jednou měsíčně superiorní ve srovnání s i.v.infuzí kyseliny zoledronové v dávce 4 mg jednou měsíčně. U denosumabu není třeba přizpůsobovat dávku, monitorovat renální funkce ani zvládat reakci akutní fáze. Osteonekróza čelisti se vyskytuje u obou léků vzácně.

Ve srovnání s kyselinou zoledronovou oddálí denosumab zhoršení bolesti o téměř dva měsíce (integrovaná analýza). Denosumab v dávce 120 mg jednou za 4 týdny je v současnosti schválen pro použití jen v USA (Stopeck a spol. J Clin Oncol 2010;28:5132-5139).

Prof. Vyzula se s přítomnými rozloučil poděkováním: "Jsme rádi, že pozvání na naše symposium přijali lidé z různých oborů, protože multidisciplinární přístup je pro nás pro všechny zásadní. Nemůžeme si hrát jen na svém písečku. Ta doba je dávno pryč."

šam

Zdroj: Medical Tribune