Zajímavý průběh sérokonverze chronické virové hepatitidy B

Následující kasuistika zachycuje případ pacienta s chronickou virovou hepatitidou typu B, u kterého došlo k vymizení pozitivity HBsAg a vytvoření protilátek anti‑HBs po 8 letech kontinuální léčby jednotlivými perorálními virostatiky či jejich kombinací. Průběžně během léčby docházelo k výraznému kolísaní hodnot jaterního souboru i koncentrací HBV DNA v séru, proběhly též nejasné ataky zhoršení nálezů s nejasnými bolestmi břicha. Tyto stavy byly obtížně hodnotitelné, zvažovali jsme flare up, či breakthroughs ataky při perorální virostatické léčbě, kdy bylo velmi obtížné rozhodování o jejím pokračování, změně či ukončení.

Léčba probíhala dle dostupnosti jednotlivých virostatik v daných časových obdobích. V další časové fázi, tj. v období poloviny šestého roku léčení chronické virové hepatitidy B, byl dostupný, a proto nasazený entecavir. Po jeho dvouletém užívání došlo k sérokonverzi HBsAg, vytvoření anti‑HBs protilátek, k normalizaci sonografického obrazu jater, zlepšení fyzikálního nálezu. V období léčby entecavirem neměl nemocný žádné komplikující stavy, přibral na váze, zcela ustoupila dlouhodobá únavnost a bez potíží nyní může vykonávat své fyzicky náročnější zaměstnání.

V úvodu zmiňme všeobecně známé a opakovaně literárně udávané údaje o chronické virové hepatitidě typu B: Prevalence výskytu HBsAg u běžné populace v jednotlivých zemích Evropy, Severní Ameriky a Austrálie je od 0,1 do 1 %, dále pak 15 až 20 % v některých asijských regionech. Odhaduje se, že virem hepatitidy B je ve světě infikováno asi 350 milionů lidí. Výskyt virové hepatitidy typu B (HBV) má v České republice klesající tendenci, což je dáno především tím, že od roku 2001 se zavedlo v České republice plošné očkování malých dětí a dětí ve věku 12 let proti HBV. Díky proočkovanosti se předpokládá další pokles výskytu této přenosné nemoci v naší populaci. Oproti tomu při stoupající imigraci a trvalé přítomnosti rizikových skupin obyvatelstva, např. intravenózních narkomanů, můžeme očekávat, že se přesto s touto nemocí budeme nadále setkávat a léčit ji.

Popis případu

V březnu roku 2004 byl vyšetřen v naší hepatologické poradně mladý muž asthenického habitu – narozený r. 1974 s anamnézou proběhlé virové hepatitidy B nejspíše v roce 1999 –, kdy pro bolesti břicha a zežloutnutí po účasti na zabíjačce byl hospitalizován na infekčním oddělení. Poté byl sledován v místě bydliště pro abnormální jaterní soubor a v roce 2003 odeslán na klinické pracoviště, kde byla stanovena diagnóza chronické virové hepatitidy typu B – pre‑core mutanta. Byla provedena necílená jaterní biopsie a verifikován obraz vysoce aktivní hepatitidy s pokročilou jaterní fibrózou. Během vyčkávání na léčbu se nemocný rozhodl změnit klinické pracoviště a byl odeslán k nám. Vzhledem k bioptickému nálezu, laboratorním známkám aktivity nemoci (tab. + graf) a klinické únavové symptomatologii byla zahájena léčba lamivudinem 100 mg p.o. denně.

Během prvních šesti měsíců léčby došlo k normalizaci jaterního souboru (tab. + graf) – sérologie hepatitidy B: HBsAg pozitivní, anti‑HBc pozitivní, anti‑HBs negativní, HBcAg negativní, anti‑HBe pozitivní.

V srpnu 2005 v 18. měsíci léčby nastalo subjektivní zhoršení stavu, únava, zhoršení laboratorních parametrů (tab. + graf), paralelně proto k lamivudinu přidán i adefovir dipivoxil 10 mg denně s dobrým efektem. V únoru 2006 vcelku stacionární hodnota PCR HBV DNA 1 356 I U/ml, ale lehká progrese alterace jaterního souboru ALT 2,41 μkat/l, AST 1,25 μkat/l. V červnu 2006 se pacient dostavil na kontrolu s tím, že měl obdobné obtíže jako v roce 1999, kdy byla hepatitida diagnostikována, a že je tři týdny práce neschopen. Trpěl silnými bolestmi v epigastriu, zvracel, měl křeče v břiše, nechutenství, zhubnul tři kilogramy. Objektivně subikterus, hepar + 4 cm, palpačně citlivá, v laboratoři progrese biochemického nálezu (tab. + graf), sonograficky zvětšená játra s obrazem difuzní parenchymatózní léze a nepřímými známkami počínající portální hypertenze. Přerušena léčba adefovirem, ponechán lamivudin, doplněna gastroskopie, kde byl nalezen výrazně pozitivní Helicobacter pylori s obrazem těžké pangastritidy. Po eradikaci helikobakterové infekce došlo k výraznému celkovému zlepšení stavu klinického i laboratorních hodnot: bili 12,5, ALT 1,60, AST 0,95. Po zvážení okolností bylo rozhodnuto pokračovat v přerušené terapii adefovirem. V srpnu 2006 zcela normální hodnoty jaterního souboru, vysazen lamivudin (tab. + graf) a ponechána monoterapie adefovirem.

V lednu 2007 se pacient dostavil s tím, že během prosince 2006 měl febrilie, ikterus a silné bolesti břicha a pro toto byl hospitalizován na infekční klinice. Stav tam byl zhodnocen jako relaps chronické virové hepatitidy B, dostal lamivudin a byl vysazen adefovir dipivoxil. Poté při této naší lednové kontrole byla hodnota PCR HBV DNA nízká, alterace jaterních enzymů mírná; nemocný se cítil velmi dobře, při kontrole v květnu 2007 laboratorní zlepšení i přes vyšší hodnoty DNA (tab. + graf). V srpnu 2007 byl klinický stav dobrý, ale nastala progrese laboratorního nálezu – ALT 4,33 μkat/l, AST 2,23 μkat/l, ALP 0,92 μkat/l, GGT 1,05 μkat/l ‚ PCR HBV DNA 100 000 I U/ml, přidán proto opět dle verifikované citlivosti adefovir dipivoxil.

Kontrolou v listopadu 2007 byl zjištěn jaterní soubor s uspokojivými hodnotami, PCR HBV DNA 18 750 I U/ml, v sérologickém obrazu stále HBsAg pozitivita a negativní anti‑HBs, na sonografických kontrolách obraz difuzní jaterní léze s lehce nadhraniční v. portae, pokračováno v léčbě dvojkombinací.

Na přelomu prosince 2007 a ledna 2008 opětná recidiva krutých bolestí břicha, kompletně vyšetřen za hospitalizace na naší klinice – stav uzavírán jako nejasné paroxysmy bolestí břicha s febriliemi, s výraznou alterací jaterního souboru, detailně vyšetřovány žlučové cesty, zažívací trakt, laboratoř včetně porfyrinů, parametrů železa, olova, mědi, imunologická vyšetření – vše s negativními nálezy – pozitivní jen nepříznačná senzibilizace erytrocytů. Vyšetření kyseliny deltaaminolevulové vzhledem k vánočním svátkům nebylo provedeno a dále pak už obdobné potíže nemocný neměl. Průběh kontrol a stavu během roku 2008 byl pak dále bez výkyvů, až při kontrole v lednu 2008 měl PCR HBV DNA 650 000 kopií genomu HBV/ml a byla zjištěna rezistence na dosavadní terapii.

Proto byl od 7. 1. 2009 nasazen entecavir 1 mg denně, který nemocný dobře snášel. Po třech měsících užívání bylo PCR HBV DNA 7 440 kopií genomu HBV/ml séra, sérologie hepatitidy B beze změn a normální jaterní soubor – ALT 0,47 μkat/l, AST 0,43 μkat/l, ALP 0,89 μkat/l, GGT 0,74 μkat/l, alfa‑fetoprotein 1,8. V říjnu 2009 stanoveno 3 600 000 kopií genomu HBV DNA/ml séra, ALT 1,15 μkat/l, AST 0,66 μkat/l, ALP 1,07 μkat/l, GGT 1,09 μkat/l. Bylo pokračováno v zavedené medikaci entecavirem.

Při kontrole v lednu 2010 bylo PCR HBV DNA 1 860 I U/ml, nebyla zjištěna žádná rezistentní mutanta. Nemocný byl nadále kontrolován tak, jako po celou dobu sledování, v pravidelných tříměsíčních intervalech, kdy při kontrolách vyšetřován standardně Ko + diff, Quick, aPTT, jaterní soubor (bili, ALT, AST, ALP, GGT), elfo, urea, kreatinin, CRP, alfa‑fetoprotein, PCR HBV DNA a sérologie hepatitidy B. Obtíže s paroxysmy febrilií, bolestmi břicha a souběžným výrazným zhoršením laboratorních parametrů se od ledna 2009, tj. po nasazení entecaviru, neopakovaly. V únoru 2011 se HBsAg pozitivní nález změnil v pouze „reaktivní“, anti‑HBs bylo nadále negativní. Obdobný nález – jen reaktivity HBsAg a negativity anti‑HBs – byl i při kontrole 6. 9. 2011 s normálními hodnotami jaterního souboru a PCR HBV DNA 377 I U/ml. Nemocný se cítil velmi dobře. Poté z rodinných důvodů pacient nepřišel na plánované laboratorní a ambulantní kontroly, vzhledem ke vzdálenosti bydliště byl pouze zprostředkován předpis entecaviru s tím, že se dostaví po vyřešení rodinné situace.

Další kontrola tedy proběhla až 20. 3. 2012, kdy jsme zjistili zcela normální laboratorní hodnoty jaterního souboru (tab. + graf), současně také příjemný překvapivý nález – vyloučení HBsAg, tedy HBsAg negativity, anti‑HBs pozitivity, navíc významné zlepšení sonografického obrazu jater – jaterní parenchym homogenní, echogenita přiměřená, bez ložiskových změn, obraz regrese jaterní léze. Fyzikálně hepar + 1 cm pod oblouk žeberní.

Vzhledem k setrvalé přítomnosti HBV DNA jsme zatím pokračovali v léčbě entecavirem, při kontrole 19. 6. 2012 byl laboratorní nález stacionární, ale PCR HBV DNA byla 4 880 I U/ml. Z důvodu výše koncentrace PCR HBV DNA zatím pacient pokračoval v užívání entecaviru.

Další kontrola byla plánována na konec září 2012, ale nemocný doposud nepodal zprávu, proč se nedostavil.

Literatura:

1. Hongthanakorn C, Chotiyaputta W, Oberhelman K, Fontana RJ, Marrero JA, Licari T, Lok AS. Virological breakthrough and resistance in patients with chronic hepatitis B receiving nucleos(t) ide analogues in clinical practice. Hepatology 2011 Jun;53(6):1854–1863.

2. Jin YJ, Kim KM, Yoo DJ, Shim JH, Lee HC, Chung YH, Lee YS, Suh DJ. Clinical course of chronic hepatitis B patients who were off‑treated after lamivudine treatment: analysis of 138 consecutive patients. Virol J 2012 Oct 18;9(1):239.

3. Ha M, Zhang G, Diao S, Lin M, Wu J, Sun L, She H, Shen L, Huang C, Shen W, Huang Z. Rescue therapy for lamivudine‑resistant chronic hepatitis B: adefovir monotherapy, adefovir plus lamivudine or entecavir combination therapy. Intern Med 2012;51(12):1509–1515.

4. Kwak MS, Choi JW, Lee JS, Kim KA, Suh JH, Cho YS, Won SY, Park BK, Lee CK. Long‑term efficacy of entecavir therapy in chronic hepatitis B patients with antiviral resistance to lamivudine and adefovir. J Viral Hepat 2011 Oct;18(10):e432–438.

Zdroj: Medical Tribune