Za výsledky léčby lymfoproliferativních onemocnění se nemusíme stydět
Pracovní skupiny úžeji zaměřené na hematoonkologická onemocnění jsou příkladem smysluplných sdružení, která usnadňují sběr dat, zapojení do mezinárodních projektů i přístup k novým léčebným modalitám. Takové soustředění sil a zkušeností se pak transformuje do zlepšení osudu nemocných. Bylo to zřejmé minulý týden, kdy se v Praze konalo výroční zasedání Kooperativní lymfomové skupiny a České skupiny pro chronickou lymfocytární leukémii. Během těchto propojených akcí Medical Tribune požádala o rozhovor prof. MUDr. Marka Trněného, CSc., přednostu I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN.
Hematoonkologická onemocnění patří mezi vzácné choroby. Kolik vlastně je nemocných s lymfomy a CLL?
Pokud vezmeme lymfomy a chronickou lymfocytární leukémii (CLL) dohromady, získáme relativně početnou skupinu s incidencí 20 až 25 nových nemocných na 100 000 obyvatel ročně. Jinými slovy – každé tři, čtyři hodiny je u nás diagnostikován jeden takový pacient. A skutečně má v určitých aspektech smysl se na tato onemocnění dívat jako na jeden celek.
Co můžete říci o jejich prognóze?
Lymfoproliferativní choroby, kam lymfomy i CLL patří, jsou velmi heterogenní, pokud jde o předpokládané přežití. Řadu pacientů jsme dnes schopni vyléčit, to platí především u Hodgkinova lymfomu a velké části nemocných s non‑Hodgkinovým lymfomem. Některé nemocné ale vůbec léčit nemusíme a jen je sledujeme. U mnoha jiných alespoň dosahujeme podstatného prodloužení života. Například u nejčastějšího typu lymfomu, velkobuněčného difuzního B‑lymfomu, vidíme, že hlavně díky cílené léčbě rituximabem se při desetiletém sledování snížilo riziko úmrtí o 45 procent. Od roku 2000 začala klesat úmrtnost na lymfomy, a to přesto, že incidence stále stoupá. Je však skutečností, že některé agresivní lymfomy stále dokážeme terapeuticky ovlivnit minimálně a ohrožují pacienta na životě velmi rychle. Špatnou prognózu mají například lymfomy vycházející z T‑lymfocytů. Ty tvoří zhruba deset procent a cílená terapie se u nich dosud neuplatňovala. Výsledky jejich léčby jsou obecně neuspokojivé. To ale platí kdekoli na světě – naše data založená na souboru více než sedmi stovek pacientů odpovídají datům ze Skandinávie nebo z Německa, tedy vyspělým evropským zemím.
Co je takovým hlavním tématem, kterému se v rámci jednání věnovali?
V oblasti CLL se velká část diskuse týkala podpůrné péče, u lymfomů byla největší část programu věnována aktualizovaným guidelines pro stážování a hodnocení léčebné odpovědi a využití PET/CT v tomto procesu, problematice již zmíněných T‑lymfomů a difuzního velkobuněčného lymfomu.
Do jaké míry jsou u nás tyto diagnostické kapacity dostupné?
Počet PET/CT center v Česku po několik let stagnoval, v západní Evropě je jedno takové centrum na půl milionu obyvatel, u nás je to na jeden milion. Pro léčbu lymfomů to znamená, že čekací doby často stoupají nad únosnou délku, což může být kritické zvláště u nově diagnostikovaných pacientů. PET/CT je základní metodou hodnocení léčebné odpovědi, je však nutné, aby toto vyšetření proběhlo už před zahájením terapie, abychom mohli popsat výchozí stav, ke kterému se další hodnocení vztahuje. Když nemocní musejí na toto vstupní vyšetření čekat měsíc i déle, je to jednoznačně špatně. V nejbližší době by se měl počet PET/CT přístrojů zvýšit, to samo o sobě ale ještě neznamená, že se každému nemocnému dostane, co potřebuje. Není lehké zajistit, aby toto vyšetření bylo správně indikováno, popsáno a interpretováno. I proto jsme se domluvili, že by měly vzniknout dvě publikace o využití PET/CT v hematoonkologii, klíčovou roli zde budou mít i odborníci na nukleární medicínu.
V oblasti léčby lymfomů a CLL dochází k velkým změnám ve farmakoterapeutických možnostech. Mohl byste shrnout nejdůležitější trendy?
Před patnácti lety jsme začínali s rituximabem, pak jsme skoro po celé jedno desetiletí zásadní inovaci v podstatě nezaznamenali. V poslední době se ale objevila celá řada přípravků, které pacientům otevírají dveře k lepším léčebným výsledkům. U CLL jde například o geneticky upravenou anti‑CD20 protilátku obitunuzumab. U té se prokázalo, že v kombinaci s chemoterapií je lepší než rituximab s chemoterapií. Jiným takovým přípravkem je brentuximab vedotin. V tomto případě se jedná o monoklonální protilátku proti povrchovému znaku CD30 s navázaným cytotoxickým jedem, který se inkorporuje do nádorové buňky. Účinnost tohoto léku byla dokumentována u Hodgkinova lymfomu a u anaplastického velkobuněčného T‑lymfomu. Jeho použití je v Evropě schváleno EMA, u nás mu však zatím nebyla přidělena úhrada, protože schválení evropskou agenturou proběhlo na základě dat klinických studií druhé fáze a přestože výsledky byly velmi přesvědčivé, našim regulačním orgánům to nestačí. Nemocný jej tedy může získat pouze na základě individuálního schválení podle tzv. paragrafu 16 a jen tak jej tedy můžeme předepisovat. Nyní se objevilo také několik velmi slibných kinázových inhibitorů. Prvním z nich je ibrutinib. Tento lék inhibuje Brutonovu kinázu – klíčový protein, který převádí signál z B‑buněčného receptoru do nitra lymfocytu. U něj máme velmi dobrá data u pacientů s CLL a s lymfomem z plášťových buněk – obtížně léčitelného onemocnění se špatnou prognózou. Také zde jde o fázi II klinického hodnocení, závěry třetí fáze ještě nebyly zveřejněny, nábor pacientů však byl ukončen. Ibrutinib je v Evropě i v USA pro zmíněné dvě indikace schválen, v České republice nyní probíhá jednání o úhradě. Dalším z těchto přípravků je inhibitor kinázy pi3K‑δ idelalisib. Tato kináza je aktivovaná u nemocných s CLL a některých lymfomů. Stejně jako ibrutinib je i idelalisib schválen FDA i EMA, u nás však ještě nemá stanovenou cenu a úhradu. Co je důležité, tyto dva léky jsou první přípravky, které umožňují překonat dosud nepřekonatelné. Jsou totiž účinné i u vysoce rizikové populace s delecí chromosomu 17p nebo mutace asociované s onkogenem Tp53. Tyto genetické aberace představují negativní prediktivní i prognostický faktor – jsou spojeny s významně horší odpovědí na léčbu i horší prognózou. Při použití idelalisibu nebo ibrutinibu se poprvé křivka přežití takových pacientům přibližuje křivce u zbytku nemocných. Toto genetické vyšetření provádíme u každého nově diagnostikovaného pacienta, pokud se zmíněné aberace potvrdí, dá se očekávat, že standardní léčba brzy selže a budeme potřebovat něco jiného. Nové kinázové inhibitory mohou být odpovědí na tuto potřebu.
Stejně jako v onkologii solidních nádorů se i v hematoonkologii objevuje nástup, nebo možná renesance imunoterapie. Jak se konkrétně projevuje u CLL a lymfomů?
Zde můžeme zmínit například lenalidomid, který je již delší dobu úspěšně používán u mnohočetného lymfomu. Ten má pleoitropní účinky nejen na nádorovou buňku, ale i na imunitní systém. Nyní se posouvá do léčby lymfomů. Příspěvkem Kooperativní lymfomové skupiny k tomuto vývoji byla mezinárodní randomizovaná studie SPRINT, kterou jsme prezentovali na posledním zasedání ASH. Režimy založené na lenalidomidu v této indikaci vypadají velmi nadějně, nyní se pokračuje na zpřesnění těchto poznatků z hlediska molekulární biologie a minimální reziduální nemoci. Čistě na imunitní odpověď organismu pak cílí protilátky zasahující dráhu PD‑1 (programmed death 1). PD‑1 je molekula exprimovaná na povrchu T‑lymfocytů. Po její vazbě se specifickými ligandy PD‑L1 a PD‑L2, které se nacházejí na nádorových buňkách, dochází k inhibici funkce T‑lymfocytů. Nádor pak uniká imunitní kontrole. Jestliže se na některém místě tato osa zablokuje, imunita se obnovuje. Prvním nádorem, kde se tento teoretický předpoklad potvrdil i v klinických studiích, byl melanom. Nyní se začíná uplatňovat i v hematoonkologii; prvním onemocněním je Hodgkinův lymfom – dvě studie časné fáze prezentované rovněž na posledním kongresu ASH v San Francisku ukázaly, že i zde PD‑1 blokáda vede k četným a dlouhotrvajícím odpovědím, a to u vysoce předléčených pacientů. Jsme jediné pracoviště ve střední Evropě, které mělo možnost se zapojit do testování PD‑1 protilátky nivolumabu, nyní se podílíme na studiích druhé fáze. Začínáme také pracovat s postupem, pro který se ujala zkratka CART. Jde o vysoce individualizovaný a logisticky náročný postup, kdy jsou pacientovy T‑lymfocyty naprogramovány, aby ničily nádorové buňky exprimující příslušný konkrétní protein. Do T‑lymfocytů se při něm vnáší chimérický antigenní receptor (CAR). Ve spolupráci s Akademií věd ČR máme vlastní konstrukt, který klinicky testujeme a připravujeme pro humánní použití – pokud se to povede, bude to první genová terapie v České republice.
Hovořil jste o tom, že velká část těchto nových léků je pro české nemocné dostupná jen v rámci tzv. paragrafu 16 – tedy když doložíte, že daný přípravek pro ně představuje jedinou možnou léčebnou modalitu. Co to pro vás znamená?
Především obrovskou investici času a energie. Z dlouhodobého hlediska se ale nemůžeme nechávat vtahovat do nekonečné výměny informací, nemůžeme na sebe brát břímě, které nám nepřísluší. Jednou z cest je posílit roli nemocného. Podle nám dostupného právního výkladu to má být v tomto případě pacient, kdo o něco žádá, ne lékař. Otevřeně proto informujeme nemocného, vzhledem k tomu, že má nárok na veškeré informace, předáváme mu i korespondenci se zdravotní pojišťovnou a také pojišťovnu o tom informujeme. Věci se pak snáze dají do pohybu.
Zdroj: Medical Tribune