Za každým karcinomem prsu je ženská tvář

Více než dvě stovky onkologů, mamologů, gynekologů a ostatních lékařů se zájmem o problematiku karcinomu prsu a gynekologických malignit, ale i radioterapeuti a střední zdravotnický personál pracující na onkologických klinikách či odděleních si během dvou dnů mohli vyslechnout celou řadu zajímavých sdělení, která, jak už to bývá v posledních letech na této odborné akci zvykem, se dotkla mnoha diskutabilních témat, např. otázky, zda je tailoring vždy léčbou šitou na míru, nebo problematiky doporučené a skutečné radikality chirurgických výkonů a z toho plynoucí indikace další terapie. Organizátoři symposia v čele s MUDr. R enatou Neumanovou, Ph.D., se nevyhnuli ani tématu nákladové efektivity onkologické terapie v podmínkách českého zdravotnictví.

Jak je léčena "Vaše pacientka"?

Na úvod prvního dne symposia se účastníci mohli účastnit neformální prezentace projektu edukačních kasuistik "Moje pacientka" s podtitulem správná léčba správné pacientce, jejž zájemcům představil doc. MUDr. Jindřich Fínek, Ph.D., z Onkologického a radioterapeutického oddělení FN Plzeň. Projekt se věnuje nemocným s karcinomem prsu, kterých je v České republice každoročně hlášeno kolem 6 000 nových případů.

Většinu těchto žen je možné léčit podle zaběhnutých postupů, nicméně podle doc. Fínka zbývá asi 5 % případů, v nichž je třeba volit individuální léčebné postupy. Najít optimální léčbu však není vždy jednoduché. Všechna guidelines lékařům říkají, jak léčit pokročilý karcinom prsu, ale nikde se nedočtou, jak léčit paní Novákovou, která sedí před nimi v ambulanci.

"Existuje skupina postmenopauzálních žen, s hormonálně závislými nádory, HER-2 negativními, u nichž, pokud mohou reagovat na hormonální léčbu i po vyčerpání prvoliniové terapie, tato léčba nahradí chemoterapii a je mnohem lépe snášena. V našem projektu kasuistik však nehledáme jen tyto nemocné, ale všechny pacientky, jež zareagovaly zajímavě a dlouhodobě na jakoukoli léčbu. Je to proto, že nemá cenu stále vynalézat vynalezené, nejlépe je se poučit ze zkušeností druhých," vysvětluje doc. Fínek.

Podoba personalizované medicíny v onkologii

Následný program prvního dne konference byl rozdělen do čtyř tematických bloku týkajících se diagnostiky, chirurgické léčby, radiační onkologie a systémové léčby karcinomu prsu. Druhý den mohli posluchači vyslechnout přednášky zaměřené na problematiku nádorů hrdla a těla děložního a karcinomu ovaria.

V rámci diagnostiky karcinomu prsu se zájem rozšiřuje z oblasti plošného screeningu, jehož plody onkologové už sklízejí, neboť k nim přicházejí pacientky převážně s velmi časnou formou karcinomu prsu, do oblasti osvěty v rámci primární prevence a dále do zpřesnění diagnostiky v průběhu onkologické léčby, včetně odhadu psychického stavu nemocných a následného psychoterapeutického přístupu.

Chirurgická sekce se zabývala především problémem dostatečně šetrného, ale přitom radikálního operačního výkonu a známek, podle nichž lze dobře rozpoznat optimální rozsah operačního výkonu. Podobné téma v následujícím bloku přednesl i slovenský host MUDr. Pavol Lukačko (Bratislava), který se zaměřil na problematiku optimálního zaměření lůžka nádoru po operaci, jež je cílem intenzivního zajišťovacího ozáření, tzv. boostu. Zajímavý byl také přehled ne zcela rovnoměrného vybavení radioterapeutických pracovišť v naší republice.

Spíše filosofické rovině personalizované medicíny se věnovaly přednášky prof. MUDr. Ľudovíta Jurgy, DrSc. (Trnava), a prof. MUDr. Jana Žaloudíka, CSc. (Brno). Prof. Jurga připomněl, že individualizovaný přístup k nemocnému by měl být uplatňován ve všech stadiích nádorového onemocnění včetně terminálních. Jednou z podmínek je postupné poznání významu specifických molekulárních cest a následný vývoj nových molekulárně cílených léků. Navíc tento přístup nepředstavuje pouze podání správné léčby ve správný čas správnému pacientovi, ale zahrnuje také respektování jedinečnosti nemocného z pohledu jeho rodinného, sociálního a ekonomického zázemí.

Prof. Žaloudík se následně zamýšlel nad tím, jak se vyrovnat s poněkud protichůdnými požadavky; na jednu stranu na standardizaci a na druhou stranu na individualizaci. Zdá se, že v somatické oblasti se i nadále budeme držet standardizovaných postupů, nicméně na základě nových onkomarkerů nejspíše do budoucna dojde k nové stratifikaci nemocných (tzv. personalizaci). Individualizovaný přístup by se měl obecněji více soustředit na oblast komunikace a psychologického přístupu k nemocnému, kde existují stále velké rezervy. Zapomínat by se však podle prof. Žaloudíka nemělo ani na "individualizaci v čase", tedy že instabilní nádor se může vyvíjet u pacientky i v průběhu doby, např. pod vlivem léčby, a podle toho by měli lékaři měnit svůj přístup k němu.

Oříšek jménem triple negativní ca prsu

V oblasti systémové léčby se jednotlivá sdělení věnovala palčivým otázkám současné péče o pacientky s karcinomem prsu, tedy správné indikaci, délce a složení neoadjuvantní chemoterapie či hormonální léčbě časného i pokročilého karcinomu prsu. MUDr. Katarína Petráková (MOÚ, Brno) přednesla velmi kvalitní review týkající se tzv. triple negativního karcinomu prsu, jednoho z největších terapeutických oříšků v léčbě karcinomu prsu. Připomněla, že přestože se v 90 % jedná o invazivní duktální karcinom s vysokým gradem, vysokým stupněm proliferace, celkově jde o dosti heterogenní skupinu nádorů, které mají negativní estrogenové, progesteronové a HER-2 receptory. Mezi rizikovými faktory pro jejich vznik se udávají nízký věk v době prvního porodu a užívání kontraceptiv, dále nízký věk v době diagnózy, nižší socioekonomický status, vyšší tělesná hmotnost a přítomnost metabolického syndromu.

Triple negativní karcinom prsu má obecně špatnou prognózu, která je nezávislá na gradu, stavu axilárních uzlin, velikosti nádoru a léčbě, přičemž většina úmrtí se objeví v prvních pěti letech od diagnózy metastáz. Malá část nádorů je ale chemosenzitivní a mohou mít dlouhou dobu přežívání a relativně dobrou prognózu po adekvátní terapii. Platina v adjuvanci není podle MUDr. Petrákové zatím standardní terapií, standardem se stává režim třetí generace obsahující taxany. Jedinou biologickou léčbou, která je v současnosti schválena pro léčbu triple negativního karcinomu prsu, je bevacizumab, nicméně se zdá, že nejslibnější biologickou terapií u tohoto typu nádoru budou PARP inhibitory.

Výsledky projektu 35

Další zajímavý příspěvek přednesla doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. (Onkologická klinika VFN, Praha), týkal se dosavadních praktických výstupů z projektu 35, shromažďujícího údaje o velmi mladých pacientkách s karcinomem prsu v celé republice. Přestože se jedná pouze asi o dvě procenta všech diagnostikovaných karcinomů prsu, zaslouží si tato skupina podle doc. Tesařové zvláštní pozornost, protože osud těchto žen je často velmi nepříznivý. Je to pravděpodobně proto, že se karcinom u mladých žen v mnoha směrech odlišuje od obecné charakteristiky nádorů prsu, ať už se to týká způsobu diagnózy, klinicko-patologické charakteristiky, celkové agresivity i okolností, za nichž byl nádor diagnostikován. Nejvýznamnějším rizikem u těchto nemocných je pozitivní rodinná anamnéza, po níž je nutné pátrat v první řadě.

Dokončení na str. C6

Hlavní nebezpečí tohoto typu nádoru spočívá ve velmi časné generalizaci, a proto je nutné při volbě léčebné strategie zvažovat takové postupy, které by jí zamezili. Prognóza nemocných je sice také závislá na velikosti primárního ložiska, ale daleko větší roli hraje biologická charakteristika nádoru, přičemž převažuje populace typu basal-like a HER-2 pozitivních karcinomů.

Celkový efekt neoadjuvantní a adjuvantní terapie je podle klinických studií obdobný, výhodou neoadjuvantní léčby je možnost sledovat efekt léčby a podle něj se rozhodovat o další systémové terapii, která nejefektivněji zabrání generalizaci procesu. V projektu 35 je od roku 2005 zařazeno 150 nemocných, přičemž na symposiu doc. Tesařová představila výsledky předběžného hodnocení 136 z nich. U 62 % nemocných již existují výsledky vyšetření na přítomnost BRCA1 a 2, pozitivita byla prokázána ve 23 procentech. Patologická kompletní remise u nemocných v neoadjuvanci byla dosažena ve 28 %, devět procent pacientek relaxovalo, čtyři nemocné zemřely a stejný počet žen po léčbě porodil zdravé potomky.

Zajímavým zjištěním bylo, že všechny nádory si diagnostikovaly pacientky samy. Je však škoda, že dochází ke zpoždění stanovení diagnózy v rámci laického samovyšetřování prsu. V této souvislosti by stálo za úvahu, zda by tyto ženy předscreeningového věku neměly být palpačně vyšetřovány gynekologem v rámci pravidelných prohlídek. Objevují se také nemocné, které mají nádory s malou růstovou aktivitou a velmi vysokou hormonální pozitivitou a v anamnéze expozici vysokým dávkám hormonů v souvislosti s přípravou na I VF. Proto odborníci navrhují, že tyto ženy by do budoucna mohly profitovat z pravidelného sledování.

Co zaznělo v San Antoniu

S aktuálním sdělením s názvem postavení hormonální terapie v léčbě karcinomu prsu po SABCS 2009 vystoupila také MUDr. R enata Neumanová, Ph.D., která připomněla, že 60 až 80 % karcinomů prsu vykazuje hormonální dependenci. U žen s časným karcinomem prsu, jež jsou po menopauze a mají pozitivní hormonální receptory, je hlavní léčebnou adjuvantní strategií - po léčbě lokální - systémová endokrinní léčba, přičemž dlouhá desetiletí byl v této oblasti jako zlatý standard užíván tamoxifen. Jeho přínos je však limitován možným vznikem rezistence až u 50 % nádorů s pozitivními estrogenními receptory a jeho užívání je spojeno s častějším gynekologickým krvácením, zvýšenou incidencí karcinomu endometria, častějšími flebotrombózami a emboliemi. Tyto limity daly prostor pro uplatnění 3. generace inhibitorů aromatázy (nesteroidní - anastrozol, letrozol, steroidní - exemestan). Jejich působení se děje cestou inhibice konverze androgenů na estrogeny a dá se říci, že ve většině parametrů vykazují vyšší účinnost a nižší toxicitu.

Dále pak MUDr. Neumanová shrnula novinky v této oblasti, které zazněly nedávno na kongresu v San Antoniu věnovaném problematice karcinomu prsu (SABCS 2009). Jednou z prezentovaných studií byla studie BIG-1-98 (Letrozole vs Tamoxifen vs Switch). V této studii bylo 8 010 pacientek rozděleno na dvě ramena s monoterapií a dvě ramena sekvenční léčby. Iniciální výsledky demonstrovaly signifikantní prodloužení disease-free survival (DFS) a distant disease-free survival (DDFS) v rameni s letrozolem, a proto došlo k převedení 25 % pacientek užívajících tamoxifen na letrozol. Na SABCS 2008 bylo prezentováno srovnávání výsledků monoterapie ITT analýzou s cenzorováním pacientek, které byly převedeny na letrozol.

Obě analýzy prokázaly signifikantní prodloužení DSF a trend k delšímu přežívání u nemocných užívajících letrozol ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem. Vyskytly se však námitky, ža ITT analýza může podhodnotit výhodu přežití v rameni s letrozolem a cenzorovaná analýza zase naopak může tento výsledek nadhodnotit. Proto byla provedena tzv. vážená analýza, jejíž výsledky byly prezentovány na SABCS 2009. Ty prokázaly signifikantní výhodu podávání letrozolu proti tamoxifenu, jež je navíc větší než v ITT populaci. V San Antoniu byla také představena subanalýza studie MA-17 týkající se žen, které byly v době diagnózy premenopauzální a u nichž následovala menopauza.

Odborníci zjistili, že tyto ženy profitují z prodloužené léčby letrozolem (DFS pro premenopauzální ženy HR: 0,25; pro postmenopauzální ženy HR: 0,69). Vyplývá z toho doporučení, že premenopauzální ženy, jež se staly před nebo v průběhu užívání tamoxifenu postmenopauzální, by měly užívat vždy prodlouženou adjuvanci s letrozolem.

Na SABCS 2009 byly představeny také dvě studie (FACT a CONFIRM) s fulvestrantem, který je indikován k léčbě pokročilého karcinomu prsu po selhání antiestrogenní terapie. Nejlepší efekt jeho podání je však zaznamenán při co nejčasnějším nasazení. Předchozí srovnání fulvestrantu 250 mg a anastrazolu ukázala, že medián doby do progrese (TTP) byl delší u fulvestrantu (5,5 vs. 4,1 měsíce) a také trvání léčebné odpovědi (DOR) bylo delší u nemocných užívajících fulvestrant (16,7 vs. 13,7 měsíce). První výsledky studie FACT nyní naznačují, že kombinace fulvestrantu s anastrozolem není výhodnější v porovnání s podáním samotného fulvestrantu. Parametry TTP i celkové přežívání (OS) byly v obou ramenech téměř shodné, nicméně v rameni s kombinační terapií bylo zaznamenáno více případů návalů horka. Studie CONFIR M pak sledovala účinnost podání fulvestrantu v dávce 250 mg ve srovnání s dvojnásobnou dávkou (500 mg).

Parametr doby do progrese byl příznivější pro vyšší dávku fulvestrantu (5,5 vs. 6,5 měsíce; HR: 0,8, p = 0,006), a také celkové přežívání favorizuje podávání fulvestrantu v dávce 500 mg (HR: 0,84, p = 0,091), i když zatím bylo hodnoceno pouze 50 % případů. Vyšší dávkování má též velmi dobrou toleranci (výskyt AE byl obdobný jako u dávky 250 mg). Dá se tedy shrnout, že podání této vyšší dávky fulvestrantu po selhání předchozí antiestrogenní terapie pokročilého karcinomu prsu prodlouží dobu do progrese o 20 % oproti dávce 250 mg a že k prodloužení kontroly u těchto nemocných spíše vede zvýšení dávky fulvestrantu než jeho kombinace s inhibitory aromatázy.

Nutno zvažovat i nákladovou efektivitu

Ekonomickými aspekty léčby metastatického karcinomu prsu se poté zabýval doc. Fínek. "Zamyslíme-li se nad osudem postmenopauzálních nemocných s hormonálně senzitivním karcinomem prsu HER-2 negativním, tak potom jejich léčba je jedním z největších úspěchů posledních let v systémové onkologii. Podařilo se nám změnit jejich onemocnění na chronickou dlouhodobě léčitelnou chorobu, kdy nasazením a správnou volbou jednotlivých léčebných systémových modalit jsme schopni jim dlouhodobě udržet vysokou kvalitu života. Nejen v situaci nastalé ekonomické krize nás však musí zajímat, jaké prostředky je třeba na tuto léčbu věnovat, abychom byli schopni pacientkám tento profit nabídnout," upozorňuje doc. Fínek.

Ví se, že celková doba přežití u nemocných s generalizovaným hormonálně senzitivním HER-2 negativním karcinomem prsu je do značné míry určena tímto nálezem. "Délka života této pacientky není příliš ovlivněna jednotlivými léčebnými modalitami, které jí indikujeme. Závisí naopak na rozsahu onemocnění, stavu její výkonnosti, a pak na tom, zda ji léčíme či nikoli," dodává doc. Fínek. Pokud by někdo chtěl určit nákladovou efektivitu jednotlivých modalit, narazí na skutečnost, že studie přinášející přímé srovnání jednotlivých hormonálních přípravků určených k léčbě onkologicky nemocných skončily z důvodu uvedení generik těchto léků na trh.

Doc. Fínek shrnul data o efektivitě jednotlivých přípravků z již existujících studií a také informace získané modelací dat. Připomněl, že o efektivitě léčby rozhoduje v zásadní míře to, v jaké linii je nasazena. Zaměřil se na strategii, kdy ubrání chemoterapie je doprovázeno přidáním fulvestrantu: "K tomuto kroku ale musíme přistoupit včas, pokud možno po zahájení hormonální léčby. Nesmíme čekat na vyčerpání šesti či sedmi léčebných možností - to už od něj klinický benefit těžko můžeme očekávat." Poté se soustředil na ekonomické aspekty takového postupu.

"Až příliš často se díváme jen na cenu léku a nehodnotíme ostatní náklady. Pokud se do farmakoekonomického modelu zahrnou takové položky, jako jsou počet a délka hospitalizací, výskyt komplikací, náklady na vyšetření s chemoterapií spojená či cenu dopravy, tak vše může vypadat úplně jinak. Započtením pouze vybraných přímých nákladů se snižují náklady na podání fulvestrantu u jedné nemocné na částku, která je o 2 400 Kč nižší než u podání inhibitorů aromatázy - očekávaná délka života je přitom stejná, kvalita života ale vyšší," shrnul doc. Fínek.

Zdroj: Medical Tribune