Z terapie CAR-T mohou profitovat i starší a polymorbidní pacienti

Terapie CAR‑T v současnosti u některých typů lymfomů představuje etablovanou léčebnou modalitu, která prokazatelně mění prognózu nemocných. Využívá upravené vlastní T lymfocyty pacienta doplněné o chimérický antigenní receptor. To modifikuje imunitní reakci pacienta, což s sebou kromě léčebného efektu přináší i specifické nároky na řízení bezpečnosti léčby. Tomu se věnovalo jedno ze sympozií lednových 25. pražských hematologických dnů, konkrétně pak zde byl v centru zájmu postup u starších nemocných, respektive u pacientů s doprovodnými onemocněními. Tuto část programu podpořila společnost Gilead Sciences.

Terapie CAR‑T se uplatňuje u stále se rozšiřujícího spektra převážně, ovšem nikoli výlučně hematologických malignit. Používá se u onkologických, často významně předléčených pacientů, kteří jsou ze své podstaty z hlediska toxicity terapie rizikoví. Na druhou stranu profil nežádoucích účinků CAR‑T je do značné míry předvídatelný a pro jejich management již existují poměrně obsáhlá mezinárodní odborná doporučení. Pro zvládání této toxicity jsou k dispozici dostupné účinné nástroje. Na základě kazuistik se této problematice na sympoziu věnovali odborníci z českých hematoonkologických center, která mají s terapií CAR‑T praktické zkušenosti.

Prvním z nich byl MUDr. Robert Pytlík, Ph.D., z Ústavu hematologie a krevní transfuze v Praze. Připomněl, že přípravky CAR‑T jsou v reálné české klinické praxi již pět let, a jejich nejčastější indikací zůstávají difuzní velkobuněčné B‑lymfomy (DLCBL). „Kritéria pro léčbu CAR‑T lymfocyty jsou stále podobná těm, která byla ve studiích, ale nyní máme více nástrojů pro zhodnocení rizika pacientů.“

Co vše je nutno zvažovat u nemocných s významnými komorbiditami, ukázal MUDr. Pytlík na příkladu nemocného, kterému bylo v 45 letech transplantováno srdce pro dilatační kardiomyopatii na genetickém podkladě. „Transplantace srdce znamená doživotní imunosupresi, která zvyšuje riziko lymfomu, což se projevilo právě u našeho nemocného,“ uvedl MUDr. Pytlík. Před rokem a půl se u pacienta projevila posttransplantační lymfoproliferace s poměrně značným rozsahem postižení (s podbrániční i nadbrániční lokalizací, ve slezině, omentu, mezenteriu a hilových uzlinách). Podle skóre IPI byl středně vysokého rizika. Po léčbě dosáhl kompletní remise, ale již za půl roku došlo k progresi. Kromě podbrániční a nadbrániční lokalizace bylo přítomno i uzlinové postižení a zejména postižení kůže a podkoží obou nohou a dále klinicky suspektní infiltrace CNS a oka. Dle indikačních kritérií byl pacient indikován k léčbě CAR‑T lymfocyty ve 2. linii přípravkem axicabtagene ciloleucel (axi‑cel).

„Už sběr lymfocytů jsme vnímali jako výzvu. Stála za tím i naše dřívější špatná zkušenost s odběrem u pacienta po transplantaci jater. U transplantace srdce je naštěstí možné imunosupresi na krátkou dobu vysadit, čehož jsme využili a odběr v tomto případě proběhl úspěšně.“

Dále se MUDr. Pytlík věnoval zhodnocení rizika před léčbou CAR‑T lymfocyty. Pro tento účel je k dispozici několik nástrojů s různou váhou. Jde o obecně v medicíně používané skórovací systémy ECOG nebo CIRS (CIRS 4) nebo specifičtější skóre pro hodnocení hematotoxicity a v kontextu CAR‑T důležité skóre pro odhad rizika neurotoxicity (ICANS – immune effector cell‑associated neurotoxicity syndrome) a syndromu z uvolnění cytokinů (CRS – cytokine release syndrome). „Na základě těchto nástrojů jsme u našeho nemocného nepředpokládali zvýšené riziko CRS a ICANS, což se i potvrdilo.“

Nemocný dostal běžnou lymfodepleci, přípravek axi‑cel byl aplikován standardním způsobem, za účelem prevence neurotoxicity byl podán antagonista receptoru pro interleukin 1 anakinra. Po­ope­rač­ní průběh komplikovala grampozitivní sepse a cytopenie, to se ale podařilo zvládnout. „U nemocného se ukázala dobrá expanze CAR‑T buněk, což je spojeno s lepší prognózou. Pacient byl propuštěn domů v dobrém stavu, je stále na imunosupresi. Co je podstatné, dosáhl kompletní remise.“

Jak MUDr. Pytlík zdůraznil, komorbidity rozhodně nejsou kontraindikací léčby CAR‑T buňkami, ale je nutné je pečlivě zhodnotit. „Náš pacient měl významná přidružená onemocnění, kromě stavu po transplantaci srdce ještě diabetes a renální insuficienci, přesto z náročné léčby CAR‑T profituje,“ zakončil MUDr. Pytlík.

Jak se vyvíjí management CRS a ICANS

MUDr. František Folber, Ph.D., z Interní hematologické a onkologické kliniky LF MU a FN Brno se blíže zaměřil hlavně na CRS a ICANS a na to, jak se v průběhu pěti let změnil postoj k těmto komplikacím. Popsal vývoj od otázky, jak nežádoucí účinky vůbec rozpoznat, přes tvorbu léčebných postupů až po zpřesnění nástrojů pro odhad rizika a posílení prevence vzniku závažné toxicity. „U terapie CAR‑T se v průběhu let postupně rozšiřuje spektrum indikací. Pacientů je celkově více, ale jsou léčeni dříve, takže jsou v lepším stavu, než tomu bylo v minulosti. Toxicity je méně, ale při větším počtu léčených pacientů se objevují nové, vzácnější formy,“ uvedl.

Připomněl příběh Emily Whiteheadové, která jako první dítě na světě dostala v roce 2012 CAR‑T lymfocyty. Brzy po podání léčby se u ní objevil cytokinový syndrom a závažné komplikace, multiorgánové selhání s hemodynamickou nestabilitou, což si vyžádalo umělou plicní ventilaci. Že se jedná o cytokinový syndrom, bylo jasné, ale tehdy nikdo nevěděl, jak ho léčit. „Zajímavé je, proč se tenkrát k léčbě vybral tocilizumab a proč se dosud používá,“ podotkl MUDr. Folber. Carl June, jeden z pionýrů léčby CAR‑T lymfocyty, má dceru s revmatoidní artritidou léčenou tocilizumabem. Napadlo ho, že když je u něj mechanismus účinku přes IL‑6, který je při CRS uvolňován především, proč nezkusit právě tento lék. Emily je už více než deset let v remisi.

„Před deseti lety jsme měli pouze klasifikaci CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) a cytokinový syndrom byl definován úplně jinak, než jak s tímto pojmem pracujeme dnes. Bylo popsáno, že pacient má nevolnost, bolesti hlavy, tachykardii, hypotenzi, vyrážku a potíže s dýcháním. Od roku 2014 se pracovalo s klasifikací označenou jako ‚Lee 2014‘, kdy se v podstatě nejednalo ani o doporučení, ale o článek ze série ‚How I Treat‘. A ani zde nebyl cytokinový syndrom definován jako dnes, ale bylo tam mnoho dalších možných symptomů, které už splňovaly klasifikaci CRS. U stupně 2 a 3 se řešily dávky katecholaminu i orgánová toxicita, tzn. pokud měl pacient zhoršené renální funkce, jaterní testy nebo koagulopatii, už splňoval nějaký stupeň CRS. Podle CTCAE se dříve klasifikovala a řešila i neurotoxicita.“

V roce 2018 vyšly tři různé klasifikace cytokinového syndromu z každého pracoviště v USA. V klasifikaci University of Pennsylvania se objevila orgánová toxicita, byla tam i febrilní neutropenie. Chybělo však doporučení léčby. V MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) používali vlastní klasifikaci, kde se neřešila dávka, ale doba trvání podávaní vazopresoru a množství podávaného kyslíku. A v klasifikaci CARTOX, kterou vyvinuli v University of Texas MD Anderson Cancer Center, se poprvé objevil termín CRES (CAR‑T cell related encephalopathy syndrome), encefalopatie nebo syndrom encefalopatie, a skóre CARTOX‑10. Američtí autoři se tedy rozhodli tento zmatek nějak sjednotit a v roce 2019 vydala ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) první sjednocenou konsensuální klasifikaci CRS a neurotoxicity.

V roce 2020 vyšla první sjednocená doporučení pro léčbu CRS i ICANS. Je v nich stále tocilizumab (až 4 dávky po 8 hodinách), dexametazon až u závažných forem anebo při refraktilitě, siltuximab je doporučován ve druhé linii.

Tento vývoj MUDr. Folber dokumentoval na příkladu pacienta, kterému byl v polovině roku 2019 diagnostikován mediastinální lymfom. Prodělal tři linie chemoterapie bez odpovědi. Odběr T lymfocytů u něj proběhl už za dva týdny po stanovení diagnózy. „Dnes bychom asi nedělali bridging pomocí bendamustinu a možná bychom zvažovali radioterapii. První axi‑cel jsme podali na začátku prosince 2019. Pacient měl cytokinový syndrom stupně 1, na který dostal tocilizumab a bez dexametazonu. Nerozvinula se u něj žádná neurotoxicita a 18. den po podání byl propuštěn z nemocnice. V porovnání s rokem 2012 to bylo velmi příznivé.“

V roce 2022 byla zveřejněna druhá sjednocená doporučení, aktualizující a doplňující ta předchozí. Hlavní změnou bylo dávkování tocilizumabu, maximálně 2 dávky po 12 hodinách, třetí dávku zvážit jen u závažného CRS. U dexametazonu zůstalo doporučení beze změny, tedy podávat až u závažnějších forem. A v druhé linii zmizel siltuximab, nově přibyla anakinra a nově se objevila podjednotka CRS se syndromem aktivovaných makrofágů.

V roce 2023 vyšla celá řada nových doporučení pro řešení komplikovaných případů CRS a neurotoxicity. Objevila se další podjednotka hemofagocytárního syndromu, začaly se řešit cytopenie a byla publikována doporučení pro léčbu hematologické toxicity a kardiální a plicní toxicity. „V praxi nám to hodně pomohlo, protože jsme viděli zkušenosti z ostatních center. Také se objevily snahy o profylaxi nebo časnou léčbu.“

Poté se MUDr. Folber vrátil k příběhu pacienta. „Našemu nemocnému už je 53 let, je pět let od podání CAR‑T lymfocytů, je v setrvalé kompletní remisi. Přibral 12 kg, pracuje a cítí se dobře. Stále u něj po pěti letech perzistuje populace CAR‑T lymfocytů. A důkazem toho, že se nejedná o laboratorní chybu, je přetrvávající B‑aplazie a ‚nula‘ B lymfocytů. Má také dlouhodobě přetrvávající hypogamaglobulinémii a musí si dávat pozor na respirační infekty,“ popsal MUDr Folber s tím, že infekce je hlavní příčinou nerelapsové mortality. Až polovina pacientů umírá na infekce v remisi. Ty ostatní komplikace jsou většinou dobře zvladatelné a nevedou k úmrtí.

„Dnes mají kliničtí lékaři dvě oblasti, kde nejasnosti přetrvávají. První z nich je rozlišení mezi cytokinovým syndromem stupně 2 a 3. Je to poměrně důležité z hlediska managementu léčby (hydratace, podávání katecholaminů, množství kyslíku, podávání dexametazonu). Přístup k toxicitě je tedy dost odlišný. Druhou šedou zónou je syndrom neurotoxicity a rozlišení mezi stupněm 1 a 2. Opět je to důležité z hlediska managementu, protože u stupně 1 nemáme dělat nic a u stupně 2 máme začít podávat dexametazon. Proto jsme se rozhodli za spolupráce všech center certifikovaných v ČR vydat společná doporučení. Ta jsou aktuálně v přípravě,“ uvedl MUDr. Folber.

Léčba starších pacientů

Doc. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové se ve svém sdělení zaměřil na zkušenosti s léčbou starších pacientů. Připomněl randomizovanou otevřenou studii ZUMA‑7 (Locke et al., NEJM 2022). Ta zahrnula zhruba 360 pacientů s difuzním velkobuněčným B‑lymfomem (DLBCL), rozdělených 1 : 1 buď k léčbě axi‑cel s přípravným režimem, nebo ke standardní terapii. V rameni s CAR‑T se riziko selhání snížilo o více než 60 procent, což je významné nejen statisticky, ale i klinicky. Při mediánu sledování 24,9 měsíce činila průměrná doba do selhání terapie 8,3 měsíce na axi‑cel a pouze 2 měsíce v kontrolní skupině se standardní terapií; 24měsíční přežití bez příhod činilo 41, resp. 16 procent. Z terapie axi‑cel profitovaly prakticky všechny předdefinované podskupiny, a to platí i pro hodnocení podle věku.

V České republice je terapie CAR‑T přípravkem axi‑cel u DLBCL hrazena ve druhé linii léčby u pacientů s relapsem onemocnění nebo selháním do 12 měsíců od ukončení léčby první linie. „Podstatné je, že podmínkou pro zahájení léčby není žádný věkový limit a obecně je pro léčbu CAR‑T lymfocyty podstatná vhodnost pacienta, včetně posouzení všech komorbidit a celkového stavu pacienta,“ řekl doc. Belada a přistoupil ke kazuistice starší nemocné s DLBCL.

„V době diagnózy bylo naší pacientce 74 let, neměla žádné komorbidity ani žádnou chronickou medikaci. Poprvé byla vyšetřena v červenci 2023 pro obtížné polykání a prakticky nemožnost mluvit. Biopsie jazyka prokázala difuzní velkobuněčný lymfom, non GC subtyp, CD30 pozitivní. Měla IPI 2 a nízké riziko pro CNS. Po standardní léčbě dosáhla PET pozitivní parciální remise, SUV (standardized uptake value) bylo ale stále vysoké a měli jsme suspekci na reziduální aktivitu onemocnění. Kontrolní biopsii však pacientka odmítla.

V červnu 2024 jsme pacientku indikovali k terapii CAR‑T přípravkem Yescarta (axi‑cel). Relativně brzy po léčbě se vyvinul CRS stupně 2 s hypotenzí a následně i ICANS stupně 3 s deliriem a febriliemi. CT mozku i EEG byly v pořádku. Stav se upravil během tří dnů, pacientka byla zpátky při vědomí a normálně komunikovala. Záhy na to byly zaznamenány změny na EKG. Echokardiografie ukázala poměrně těžkou systolickou dysfunkci s ejekční frakcí (EF) asi 30 % (před terapií byla EF 55 %), kardiomarkery byly opakovaně negativní. Konzultovaný kardiolog uzavřel jako tako‑tsubo kardiomyopatii, tedy stresové postižení srdce související s expozicí IL‑6 a dalším působkům. Zpravidla jde o reverzibilní záležitost, o čemž svědčí i skutečnost, že za týden kontrolní ultrazvuk ukázal, že dochází k pozvolné úpravě EF a nyní je EF normální. Další komplikací byl rozvoj hypofibrinogenémie a museli jsme přistoupit k substituci fibrinogenu. Pacientku jsme 4. července 2024 dimitovali. Po třech měsících byla kontrolní PET negativní, pacientka dosáhla kompletní remise. Pacientka v pokročilejším věku léčbu axi‑cel dobře tolerovala a komplikace, které léčbu provázely, byly poměrně dobře zvladatelné.“

Druhým nemocným, na kterém doc. Belada přiblížil danou problematiku, byl muž ve věku 73 let s četnými komorbiditami – mimo jiné hypertenzí, revmatoidní artritidou (nyní bez terapie) a ICHS (v jejímž důsledku prodělal infarkt myokardu). Pro váhový úbytek navštívil v roce 2020 svého praktického lékaře, který zjistil anémii a periferní uzlinový syndrom. Histologie excidované axilární uzliny prokázala lymfom z plášťových buněk, klasická varianta, Ki‑67 40 %, vysokého rizika podle MIPI.

Pacient byl zařazen do studie s venetoklaxem v první linii, přičemž na léčbu velmi brzy zareagoval a během dvou měsíců dosáhl kompletní remise, která trvala rok. Poté ale onemocnění zrelabovalo a opět byl přítomen generalizovaný uzlinový syndrom. „Jako léčbu 2. linie jsme zvolili imunochemoterapii, její efekt byl ale opět krátkodobý. Pacienta jsme indikovali k léčbě CAR‑T lymfocyty. Za tři dny po aplikaci upravených buněk byl pacient febrilní, což bylo hodnoceno jako CRS stupně 1, přičemž stav se zvládl antipyretiky, tocilizumabem 800 mg 2× denně a empiricky podávaným cefepimem. Následně se u pacienta vyvinula respirační insuficience a opět febrilie, což bylo hodnoceno jako CRS stupně 2, dostal celkem čtyři dávky tocilizumabu. Den poté se pacient začal horšit neurologicky, měl třes rukou, slabost nohou, nepostavil se, proto jsme preventivně zahájili podávání dexametazonu. Úprava stavu byla relativně rychlá, ale za dva dny došlo k druhé atace mírné neurotoxicity (třes rukou), opět hodnoceno jako CRS stupně 1, stav se zvládl dexametazonem. Nález neprogredoval, kortikoidy jsme vysazovali pomaleji, kortikoterapie byla ukončena až 3. února. Mírnou hypofibrinogenémii jsme řešili substitucí.“

Ze sledu těchto komplikací je zřejmé, že ICANS jde skutečně ruku v ruce s CRS. V praxi je někdy je těžké rozhodnout, co je ještě projev CRS a co už je projev ICANS. Za tři měsíce po ukončení CAR‑T léčby dosáhl pacient kompletní PET remise. Objevila se pozdní hematologická toxicita, neutropenie stupně 4, která nebyla klinicky závažná (pacient nikdy nekrvácel). Pacientovi byla podána přechodná stimulace filgrastimem, nadále má normální krevní obraz.

„Pro léčbu CAR‑T nemáme z hlediska věku žádnou hranici, důležitý je biologický stav pacienta. Aktuálně jsme v České republice přistoupili k internímu konsensu, že hrubou věkovou hranicí pro vhodnost léčby CAR‑T je 75 let. Pokud je pacient ve věku 76–77 let a je ‚fit‘, mohl by tuto léčbu také zvládnout. Komplikacím této léčby se dnes snažíme předcházet vhodným výběrem pacienta z hlediska onemocnění a komorbidit. Podstatné je to, že za více než pět let máme již s léčbou CAR‑T lymfocyty hodně zkušeností, standardně ji podáváme pacientům s velkobuněčným B‑lymfomem a lymfomem z plášťových buněk. V této oblasti neklopýtáme za západní Evropou, ale v mnoha ohledech jsme i třeba o něco napřed,“ zakončil doc. Belada.