Z kombinační léčby se stal kardiologický evergreen

Pod názvem „Mozaika kardiovaskulárních onemocnění aneb Co nám ve farmakoterapii chybělo“ se v rámci letošního výročního sjezdu České kardiologické společnosti konalo symposium podporované společností Abbott. V centru zájmu zde byla kombinační terapie dyslipidémií a hypertenze.

Prvním řečníkem symposia byl prof. MUDr. Richard Češka, CSc., předseda České internistické společnosti ČLS JEP. Při své prezentaci se zamyslel nad současným postavením fibrátů především v kontextu studií ACCORD a FIELD a úlohou těchto léků při redukci reziduálního rizika.

Prof. Češka uvedl, že důkazy pro pozitivní účinky fibrátů na kardiovaskulární morbiditu pocházejí již z několika historických prací. Šlo například o Helsinskou studii, která prokázala snížení výskytu kardiovaskulárních příhod o 34 %, nebo studii VA‑HIT. Z jejích závěrů vyplývá, že efekt fibrátů na zvýšení HDL cholesterolu se projevil snížením výskytu koronárních onemocnění a cévních mozkových příhod, a to navzdory tomu, že koncentrace LDL cholesterolu nebyla léčbou ovlivněna.

„Pokud bychom se měli podívat do minulosti, tak čeští lékaři tohoto účinku využívali. Česká republika spolu s Francií nebo Belgií patřila mezi typicky fibrátové země, zatímco například Skandinávie byla spíše na opačném pólu tohoto spektra. V USA tato léková skupina zažívá renesanci v posledních deseti letech,“ uvedl prof. Češka.

Proč s vaničkou studií FIELD a ACCORD nevylít i dítě fibrátů

Dlouho však chyběly velké intervenční mortalitní studie. Tuto mezeru zaplnily až studie ACCORD a FIELD – a jejich závěrům se dostalo nejrůznější, mnohdy zavádějící interpretace.

„Hlavní problém byl už s vymezením vstupní populace. Možná bylo původní ambicí designu těchto studií otevřít cestu k fibrátům skoro všem. Dopadlo to ale tak, jako by vlastně neměly být podávány nikomu.“ Takový závěr je ale podle prof. Češky chybný. „Tyto studie nevyšly proto, že tam byla celá řada neindikovaných pacientů. Mnoho z nich nemělo snížený HDL cholesterol, nebo měli jen lehkou hypercholesterolémii. Neměli tedy onemocnění, které mohou fibráty ovlivnit.

Pokud se udělala subanalýza u skupiny nemocných s typickou diabetickou dyslipidémií, tedy se zvýšenými triglyceridy a nízkou koncentrací HDL, hned závěry vypadají jinak. Studie FIELD ukázala, že pokud použijeme fenofibrát u těchto pacientů, snížíme riziko kardiovaskulárních příhod o 26 procent.

Podobně studie ACCORD přinesla u pacientů s vysokou koncentrací triglyceridů a nízkým HDL 31% snížení relativního kardiovaskulárního rizika – a co je asi nejdůležitější, o pět procent se v této skupině snížilo absolutní kardiovaskulární riziko.“ Důvod, proč pacientům s tímto typem dyslipidémie věnovat zvláštní pozornost, je zřejmý – tato kombinace rizikových faktorů zvyšuje celkové kardiovaskulární riziko o 70 procent.

V praxi to ale až příliš často zůstává nezohledněno.

„Máme skvělé léky na dyslipidémie, statiny snižují kardiovaskulární riziko o 30 až 35 procent. To nás leckdy uspokojí a zapomínáme na zbylých šedesát, sedmdesát procent dalšího rizika, které bychom měli ovlivnit,“ uvedl prof. Češka s tím, že nejúčinnějším nástrojem pro snížení reziduálního rizika je kombinační léčba.

„Nabízí se paralela s léčbou hypertenze. Když snížíme systolický tlak skoro k normě a diastolický ne, co uděláme? Přidáme další lék. Většinu hypertoniků léčíme kombinací. Když se nám při léčbě dyslipidémie podaří dostat LDL cholesterol lehce pod normu a triglyceridy a HDL ještě ne, co uděláme? Obvykle nic. Kombinací je léčeno pouze 10 až 15 % pacientů s dyslipidémií. Zbytečně mnoho nemocných tak zůstává v reziduálním riziku.“

LDL cholesterol nemusí být vypovídající

Navíc samotná hodnota LDL ještě nemusí mít vypovídající hodnotu. „Jestliže je vysoký podíl malých denzních LDL částic, může být koncentrace LDL nízká, přesto prognóza nebude dobrá. Statiny nemají potenciál zcela ovlivnit koncentraci apolipoproteinu B, a tím pádem koncentraci malých partikulí. Tu sníží právě kombinace statinu a fibrátu tak, jako tomu bylo ve studii SAFARI,“ upozornil prof. Češka.

V této studii se porovnával simvastatin v monoterapii oproti kombinaci simvastatinu s fenofibrátem. V kombinované větvi došlo k signifikantní redukci malých denzních LDL částic, tedy té části lipidového spektra, která při monoterapii simvastatinem zůstala netknutá.

Jak tedy zvýšit koncentraci HDL cholesterolu?

„Určitě je na místě usilovat o změnu životního stylu. Musíme si ale přiznat, že naši pacienti mají určitou zálibu v jídle, které se nedokážou vzdát, a že většina z nich nebude cvičit tak, jak je nabádáme. Farmakoterapie tedy bývá nutností.

Jediné léky, jež skutečně zvyšují HDL, jsou fibráty a niacin. Nemělo by nám být lhostejné ani riziko mikrovaskulárních komplikací, i to fenofibrát snižuje, jak dokládají subanalýzy zaměřené na výskyt diabetické retinopatie a nutnost amputace,“ dodal prof. Češka.

Fibráty se statiny neinterferují

Zahraniční host symposia prof. MUDr. Daniel Pella, PhD., z Univerzity v Košicích se ve svém sdělení zaměřil na kombinaci statinů a fibrátů v běžné klinické praxi. Také on konstatoval, že se taková léčba nepoužívá tak často, jak by se používat měla – a to platí jak pro Česko, tak pro Slovensko.

„Pacienti nemají jen jednu lipidovou odchylku. Takovým moderním parametrem, který hodnotí kardiovaskulární riziko, je aterogenní index plazmy, jehož výpočet je založený právě na koncentraci HDL cholesterolu a triglyceridů,“ řekl prof. Pella a dodal, že nutnost komplexního ovlivnění lipidového spektra dokládají například postanalýzy studie PROVE‑IT či studie TNT.

Podle prof. Pelly je škoda nevyužít komplementární lipidové účinky statinů a fibrátů, neméně důležitý je ale i nelipidový efekt těchto léků. „Z hlediska antioxidačního působení vyniká především atorvastatin. Aterosklerózu dnes jednoznačně považujeme za zánětlivé onemocnění a fibráty i statiny mají protizánětlivý účinek, na různých úrovních mají i antitrombotický efekt.

Hovoří se také o antiproliferačním působení statinů. U fibrátů může zase být pro diabetiky a pacienty s metabolickým syndromem přínosem urikosomický efekt.“

Prof. Pella se zamyslel i nad některými možnými důvody, proč se kombinační terapie statiny a fibráty nepoužívá tak často.

„Důvěru v ni poněkud narušila aféra spojená s kombinací gemfibrozil – cerivastatin, kde byl velký výskyt svalových příznaků, včetně rhabdomyolýzy. Fenofibrát však se statiny neinterferuje, má zanedbatelný vliv na jejich glukuronizaci,“ uvedl prof. Pella.

Kombinační léčba s fenofibrátem rovněž nevede k většímu výskytu hepatálních komplikací.

„Na druhou stranu u středně těžké a těžké renální nedostatečnosti není prostor pro využití kombinace statinu a fibrátu. Stejně tak bychom měli vyloučit subklinické hypothyreosy, kde bývají častější komplikace, a s velkou opatrností bychom měli postupovat u osob nad 70 let.“

Své sdělení zakončil citacemi několika doporučených postupů, které kombinační léčbu již zahrnují. „Například v doporučení Americké diabetologické asociace se říká, že kombinace statinů s fibrátem může být efektivní u pacientů, kteří vyžadují léčbu všech tří frakcí lipidového spektra.

Myslím, že ve světle posledních studií můžeme už s jistotou říkat, že tato kombinace je efektivní.“

Variabilita krevního tlaku jako nezávislý prognostický faktor

Místopředseda České společnosti pro hypertenzi prof. MUDr. Jiří Widimský, DrSc., se věnoval aktuálním poznatkům o postavení blokátorů kalciových kanálů v léčbě hypertenze. „Tato léková skupina je preferována například z hlediska prevence cerebrovaskulárních příhod. Z výsledků několika metaanalýz vyplývá, že blokátory kalciových kanálů snižují výskyt CMP nad rámec pouhého snížení krevního tlaku,“ řekl prof. Widimský.

„Může to být dáno jejich účinkem na centrální tlak v aortě, který je možná významnějším faktorem než tlak periferní. Tento parametr je nyní možné měřit i neinvazivně pomocí aplamačního tonometru.“

Podobně prof. Widimský zmínil variabilitu krevního tlaku.

„Ta představuje významný prediktor první i následné CMP, vztah mezi fluktuací hodnot krevního tlaku a koronárními příhodami je méně strmý, ale také existuje. Přesvědčivě to dokládá například studie ASCOT. Z metaanalýzy zveřejněné loni v časopisu Lancet vyplývá, že nejvíce tlumí zvýšenou variabilitu právě blokátory kalciových kanálů, nejhůře v tomto ohledu dopadly beta-blokátory a alfa-blokátory.“

Blokátory kalciových kanálů však ani zdaleka netvoří homogenní skupinu. Tradičně se dělí na dihydropyridiny (DHP) a non‑dihydropyridiny (non‑DHP).

„Non‑DHP mají vyváženější farmakodynamický účinek jak na koronární, tak periferní cirkulaci a pozitivně ovlivňují převodní systém srdeční,“ zmínil některé rozdíly prof. Widimský.

Liší se i nežádoucí účinky. U DHP se častěji objevují otoky, flush a návaly horka, u non‑DHP obstipace a bradykardie, která ale nebývá závažná. „U naprosté většiny pacientů je bradykardizující účinek naopak vítán. Zvýšená srdeční frekvence je nezávislý rizikový faktor pro celkovou či kardiovaskulární mortalitu.“

DHP mohou stimulovat produkci reninu, angiotensinogenu a aldosteronu, kdežto non‑DHP, respektive verapamil, mají v tomto směru neutrální efekt. Pokud jde o ledvinné funkce, DHP zvyšují glomerulární tlak, což negativně ovlivňuje riziko proteinurie. Non‑DHP naproti tomu vedou k dilataci aferentní i eferentní arterioly, což tlak v glomerulu snižuje a s ním i riziko proteinurie.

U non‑DHP (resp. u verapamilu ret.) je prokázán významný tlumivý účinek na sympatický nervový systém. V této souvislosti se prof. Widimský zmínil o studii VAMPHYRE. Ta porovnávala účinek verapamilu s prodlouženým uvolňováním a amlodipinu u pacientů s mírnou až střední hypertenzí po dobu osmi týdnů.

„Jedním z hlavních cílů bylo ovlivnění koncentrace noradrenalinu. Zde byly signifikantní rozdíly, pacienti užívající verapamil měli nižší plazmatickou koncentraci noradrenalinu jak v klidu, tak po zátěži. Léčba verapamilem také zvyšovala baroreflexní senzitivitu – ta je určitým markerem účinnosti fyziologické regulace tlaku a její snížení může být příčinou vyšší mortality především u rizikových pacientů. Podobně dopadlo i srovnání variability – fluktuace hodnot krevního tlaku byla ve verapamilové větvi nižší,“ shrnul prof. Widimský.

Jsou beta‑blokátory primárně léky na hypertenzi?

Na toto sdělení navázal prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., přednosta Interní kardiologické kliniky FN Brno. Ten se již přímo zaměřil na duální regulaci systému renin‑angiotensin‑aldosteron (RAAS) a sympatického nervového systému. Vycházel přitom z českých i evropských doporučení z roku 2007 a z přehodnocení (reappraisal) evropských guidelines z roku 2009.

„V tomto přehodnocení je již věta, že beta‑blokátory podáváme jen tehdy, je‑li k tomu jiná další indikace než hypertenze – dá se to přeložit i tak, že beta‑blokátory by neměly být primárně léky na hypertenzi.

Většina hypertoniků je ve zvýšeném kardiometabolickém riziku, má hyperlipidémii, inzulinovou rezistenci, resp. diabetes. A diuretika metabolické parametry zhoršují. Proto je otázkou, zda by neměly následovat již zmíněné beta‑blokátory.“

Pokud jde o samotné snížení krevního tlaku, není mezi jednotlivými skupinami antihypertenziv podstatný rozdíl. Nejvíce doprovodných indikací svědčí pro inhibitory ACE, které se staly lékem volby u nekomplikované hypertenze. Nejvíce doporučovanou dvojkombinací je pak inhibitor ACE spolu s blokátorem kalciového kanálu.

„Tyto dvě látky by měly být pokud možno v jedné tabletě, abychom dosáhli dobré compliance,“ uvedl prof. Špinar. Současná úroveň léčby hypertenze může být podle něj zdrojem ambivalentních pocitů. „Na jedné straně můžeme být hrdi, že 40 % našich hypertoniků má krevní tlak pod kontrolou – to nás řadí na evropskou špičku. Na druhou stranu bychom měli být smutní – 60 % hypertoniků stále nemá krevní tlak pod 140/90 mm Hg. Jednoznačně musíme klást větší důraz na kombinační léčbu. Víme, že ji potřebuje až 80 % pacientů, reálně ji dostává 50 procent. Zde jsou obrovské rezervy.“

V této souvislosti prof. Špinar připomněl česká doporučení z roku 2007. Ta pro eskalaci léčby pracovala se třemi strategiemi. „První spočívala v tom, že vybereme antihypertenzivum, o němž si myslíme, že se pro daného pacienta hodí, a při nedostatečné kontrole tlaku zvýšíme jeho dávku.

Druhou strategii představovala záměna přípravku, s tím, že ztratíme část efektu, pro který jsme vybrali původní lék. Třetí postup byl založen na přidání dalšího antihypertenziva.“

Za několik málo posledních let ale došlo k narušení tohoto základního paradigmatu. Velkou roli při tom hrála metaanalýza, kterou publikoval prof. Wald v roce 2009 v American Journal of Medicine. Zahrnovala 42 randomizovaných studií s téměř 11 000 hypertoniky a mimo jiné z ní vyplývá, že přidání druhého antihypertenziva vede k pětkrát vyššímu účinku než maximalizace dávky prvního léku – a platí to napříč jednotlivými skupinami antihypertenziv. „Tato podle mého názoru překrásná práce logicky ústí k závěru, že zvyšovat dávku je nesmysl. Stejně tak není účelná záměna jednoho léku za jiný – podle této metaanalýzy to s výší krevního tlaku nedělá nic.“

Podle zmíněného přehodnocení z roku 2009 by při tlaku nad 160/100 mm Hg měla léčba dvojkombinací již začínat. „V naší reálné praxi budeme především léčit pacienty s metabolickým syndromem, budeme tedy potřebovat zablokovat systém RAAS a inhibovat sympatický nervový systém. RAAS blokují inhibitory ACE a sartany, sympatikus z druhé preferované skupiny blokátorů kalciových kanálů inhibuje verapamil, zatímco amlodipin jej naopak stimuluje. Tím je daná základní kombinace.

Diuretika a beta‑blokátory přidáváme jako druhý lék jen tehdy, když je k tomu nějaký další důvod, nejčastěji srdeční selhání.“ Verapamil má také významné postavení jako antiarytmikum u fibrilace síní. Snižuje nejen výskyt paroxysmů této nejčastější arytmie, ale i tepovou frekvenci u nemocných, kteří ve fibrilaci zůstanou. „Inhibitory ACE zase mají zásadní význam v up‑ stream terapii fibrilace síní. Inhibitory ACE s verapamilem by tedy měly být základem léčby u pacientů, kteří mají hypertenzi kombinovanou s touto arytmií.“

Také prof. Špinar zmínil, že zvýšená srdeční frekvence je nezávislý rizikový faktor celkové či kardiovaskulární mortality. „Jednou z možností, jak se velmi jednoduše rozhodnout, který blokátor kalciového kanálu v kombinační léčbě hypertenze použít, je právě na základě srdeční frekvence. Inhibitor ACE s verapamilem by tak měly být základem léčby u pacientů, kteří mají tepovou frekvenci nad 70 tepů/min., u pacientů s tepovou frekvencí pod 70 tepů/min. by měl být použit spíše například amlodipin.“

U mnoha pacientů se lékař dříve nebo později dostane k otázce, jaké antihypertenzivum zvolit jako třetí do trojkombinace. „V guidelines je ještě napsáno, že to má být diuretikum, podle mého názoru už jde o přežitek. Alternativou by mohly být blokátory imidazolových receptorů, což jsou centrálně působící látky druhé generace, které představují vhodnou součást kombinační léčby u pacientů s vysokým kardiometabolickým rizikem,“ zakončil prof. Špinar.

Zdroj: Medical Tribune