Z inhibice ARNI profitují i nemocní s hypotenzí

Aktuální doporučení Evropské kardiologické společnosti (ESC) z roku 2021 akcentují v léčbě srdečního selhání s redukovanou ejekční frakcí levé komory (HFrEF) čtyři základní lékové pilíře – betablokátory, antagonisty mineralokortikoidního receptoru (MRA), dapagliflozin nebo empagliflozin a inhibitory ACE (ACEI) nebo inhibitory receptoru pro angiotensin a neprilysinu (ARNI) s jediným zástupcem sakubitril/valsartanem. Všechny tyto léky by měly být časně nasazeny u všech nemocných, pokud neexistuje relevantní důvod proti. „Jedním z hlavních problémů vedoucích k nezavedení evidence‑based moderní léčby, jako je sakubitril/valsartan, je vstupní hypotenze. Nízký krevní tlak je přitom markerem tíže onemocnění a tito pacienti jsou zvláště rizikoví. Účinná léčiva sice mohou krevní tlak dále snižovat, na základě klinických dat se ale ukazuje, že i vstupně mírně hypotenzní pacienti z léčby profitují, vyžadují ale individuální přístup s opatrnější titrací dávek,“ sdělil na výroční konferenci České společnosti pro hypertenzi v Mikulově prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze. Tuto část programu podpořila společnost Novartis.

Sakubitril je inhibitor endogenní neutrální endopeptidázy neprilysinu. Neprilysin degraduje biologicky aktivní molekuly, včetně ANP, BNP, CNP, substance P, bradykininu a adrenomedulinu. Enzym má nejvyšší koncentraci v proximálním tubulu ledviny, ale vyskytuje se v řadě dalších lokalit včetně srdce, cév nebo plic a v plazmě cirkuluje jeho solubilní forma. Inhibitory systému RAAS potom patří mezi naprosto základní farmaka. Kromě vlivu na krevní tlak a koncentraci iontů mají podle současných dat ACEI a blokátory receptoru pro angiotensin (sartany) pozitivní vliv také na celou řadu modalit, hrajících roli v patogenezi HFrEF. Jejich efekt omezuje patologickou srdeční remodelaci a fibrózu, na cévy působí vazodilatačně a zabraňují oxidačnímu stresu. Fibrózu a vazokonstrikci potlačují také v ledvinách a podle recentnějších dat zamezují aktivaci celé řady zánětlivých mediátorů. Účinek sakubitrilu a valsartanu se ve fixní kombinaci (respektive v supramolekulárním komplexu) v přípravku Entresto navzájem potencuje a léčivo působí komplexně se širokým záběrem na mnoho patofyziologických cílů.

Profesor Linhart připomněl, že v aktuálních doporučeních ESC jsou sice s třídou doporučení I doporučeny ACEI nebo ARNI, čím dál více se ale přiklání právě k ARNI a záměna ACEI za ARNI by měla předcházet záměně za sartan v případě intolerance. „ARNI by jistě měly být zvažovány místo ACEI u pacientů, které se dlouhodobě nedaří zkompenzovat. V poslední době se ale s tím, jak se ARNI dostávají stále více do běžné praxe, ukazuje, že přínos má jejich pravidelné zařazení i u stabilních pacientů. Do budoucna je možné, že budou preferovány před ACEI plošně,“ řekl a pokračoval: „Sakubitril/valsartan byl schválen na základě velké klinické studie PARADIGM‑HF, která zařadila pacienty s HFrEF se systolickým krevním tlakem (STK) nad 100 mm Hg. Vyloženě hypotenzní pacienti sice zařazeni nebyli, k dispozici je ale analýza podskupin na základě krevního tlaku, ve které lze porovnat pacienty s STK pod 110 mm Hg s ostatními nemocnými.“

Sakubitril/valsartan byl se samostatně užívaným enalaprilem srovnán v registrační, dvojitě zaslepené studii PARADIGM‑HF. Vlastnímu porovnání předcházela run‑in perioda, ve které všichni nemocní dostávali po dobu několika týdnů vyšší dávky nejprve enalaprilu a pak sakubitril/valsartanu, a k samotné randomizaci přešli jen ti, kteří byli schopni obě látky tolerovat. Celkem 8 442 nemocných s HFrEF NYHA II, III a IV a ejekční frakcí pod 40 % bylo následně náhodně rozděleno do dvou větví. Primárním kompozitním sledovaným parametrem byla smrt z kardiovaskulárních příčin a hospitalizace pro srdeční selhání. Vzhledem k převládajícímu benefitu nemocných ve větvi se sakubitril/valsartanem byla studie PARADIGM předčasně ukončena na základě dosažení prespecifikované superiority po mediánu sledování 27 měsíců.

V čase ukončení nastaly příhody primárního sledovaného parametru u 21,8 procenta nemocných se sakubitril/valsartanem oproti 26,5 procenta nemocných s enalaprilem, zemřelo 17,0 procenta, respektive 19,8 procenta pacientů. Kombinace sakubitrilu a valsartanu přinesla 20% relativní redukci rizika jak primárního sledovaného parametru, tak i izolované kardiovaskulární mortality oproti enalaprilu s tím, že jako z kardiovaskulárních příčin šlo označit 81 procent všech úmrtí ve studii. Riziko hospitalizace pro srdeční selhání, které představuje významný prognostický znak, bylo relativně sníženo o 21 procent a celková mortalita klesla o 16 procent. Nemocní ve sledované větvi také méně často umírali na náhlou srdeční smrt v porovnání s větví kontrolní. Kromě toho se v analýze podskupin ukázalo, že přípravek přináší podobný benefit nemocným bez ohledu na to, jestli mají implantovaný kardioverter-defibrilátor, který obecně snižuje mortalitu nemocných v časných fázích srdečního selhání, a sakubitril/valsartan tak ochranu před fatální arytmií nadále posiluje.

Data z reálné praxe potvrzují výsledky studií

Studie PARADIGM zařadila jen pacienty, kteří obě porovnávané látky zvládli tolerovat. Podle prof. Linharta jsou proto o to důležitější data z reálné praxe. V práci autorů Tan et al. z roku 2020 se nicméně efekt prokázaný v randomizované studii potvrdil především s ohledem na redukci celkové mortality s relativní redukcí rizika dokonce o 20 procent. „Sakubitril/valsartan je výhodné zahájit kdykoli, pokud ale dojde k dekompenzaci, je lepší ho například podle studie TRANSITION z roku 2020 nasadit již za hospitalizace než až odloženě během ambulantních kontrol. Při časném zahájení léčby totiž dochází k rychlejší kontrole onemocnění a jeho symptomů i snížení koncentrace natriuretických peptidů a relativně rychlá titrace na cílové dávky přípravku je dobře dosažitelná. Do budoucna tak lze v tomto smyslu očekávat i změny v doporučených postupech. Již v tuto chvíli se objevují takto formulované dokumenty ve formě position statements. Klíčový letošní dokument Sharmy et al. byl přeložen do češtiny a vyšel v časopise Cor et Vasa, při dekompenzaci srdečního selhání by podle něj měl být ACEI vysazen a zaměněn ještě za hospitalizace za ARNI, doporučení počítají s nasazením všech čtyř hlavních pilířů léčby HFrEF během pouhých čtyř týdnů. Nasazení sakubitril/valsartanu je možné zvážit i u nemocných dosud neléčených ACEI nebo sartanem a také u akutní dekompenzace srdečního selhání,“ komentoval a dodal: „Přínos moderní terapie potvrdila analýza dat ze studií EMPHASIS‑HF, PARADIGM‑HF a DAPA‑HF autorů Vaduganathan et al. z roku 2020. Na základě matematického modelu s využitím jejích výsledků ukázala, že pacienti s HFrEF léčení najednou eplerenonem, sakubitril/valsartanem a inhibitorem SGLT‑2 získávají velmi významný mortalitní benefit. Pacient ve věku 55 let s touto trojkombinací přežívá o 6,3 roku déle než ten, který byl léčen jen konvenční terapií, pacient ve věku 65 let má stále benefit delšího života o 4,4 roku.“

Hypotenzní pacienti jsou méně rizikoví jen zdánlivě

Ve studii PARADIGM‑HF mělo vstupní STK v rozmezí 100–110 mm Hg 14 procent pacientů. Vstupně hypotenzní se sice mohli na první pohled jevit jako méně rizikoví (byli mladší, nižší třídy NYHA, častěji s implantovaným ICD nebo CRT, častěji léčení MRA nebo digitalis), ve skutečnosti se ale jednalo o vulnerabilní pacienty s horší prognózou. „Právě vstupní hypotenze představuje průvodní znak těžkých funkčních změn myokardu a skupina se vstupním STK pod 110 mm Hg dosahovala v PARADIGM‑HF nejhorších výsledků z hlediska kardiovaskulárních úmrtí, z hlediska kompozitního sledovaného parametru si podobně špatně vedli také pacienti hypertenzní s STK nad 140 mm Hg. Naopak lepší prognózu měli ti, jejichž STK spadal vstupně do rozmezí 110–140 mm Hg. Ukázalo se tak, že skupina vstupně hypotenzních pacientů vyžaduje zvláštní pozornost a obávat se prohloubení hypotenze je u nich sice legitimní, na druhou stranu by to ale neměl být důvod pro upírání účinné a evidencí podpořené léčby. Pacienti by spíše měli být opatrněji monitorováni a titrováni. Symptomatická hypotenze se skutečně vyskytla u pacientů na sakubitril/valsartanu se vstupním STK pod 110 mm Hg častěji, nutnost úplného přerušení léčby ale byla vzácná, jen u asi dvou procent z nich,“ upozornil prof. Linhart.

Účinnost sakubitril/valsartanu ve srovnání s enalaprilem byla ve studii PARADIGM‑HF statisticky srovnatelná bez ohledu na výchozí hodnotu krevního tlaku, byť numerický statisticky nevýznamný trend ukazoval mírně vyšší benefit u vstupně normotenzních. „Efekt sakubitril/valsartanu byl zachován napříč celým spektrem vstupních hodnot krevního tlaku, a ačkoli se mohlo jevit, že u normotenzních byl mírně vyšší, jedná se o drobnou číselnou odchylku. Kromě toho je důležité poznamenat, že rizikoví byli nemocní se vstupně sníženou hodnotou STK. Pokud došlo k poklesu STK až během léčby, byl benefit ve smyslu relativní redukce rizika sledovaných příhod konstantní,“ uvedl prof. Linhart a pokračoval: „Z praktického pohledu je tak vhodné nezačínat léčbu sakubitril/valsartanem jen u skutečně vstupně hypotenzních s STK pod 90 mm Hg. U ostatních pacientů se vstupním sklonem k hypotenzi by měl být sakubitril/valsartan zahájen v nižší dávce s pomalou titrací. Pokud sakubitril/valsartan nahrazuje ACEI, je nutná wash‑out perioda 36 hodin, během které nedostává pacient žádný lék. Všechny blokátory renin‑angiotensin‑aldosteronového systému navíc disponují k hyperkalémii a nutná je kontrola funkce ledvin, respektive na začátku léčby u rizikových užší monitoring. Při asymptomatické hypotenzi během léčby není třeba provádět žádnou intervenci, pokud se vyskytne hypotenze symptomatická, je nutný komplexní přístup s případnou úpravou nejprve další medikace, která nemá tak silný, klinickými studiemi podpořený benefit. Nabízí se například snížení dávky diuretik nebo vazodilatačních látek. Teprve potom je namístě snížení dávky sakubitril/valsartanu tak, aby ho pacient toleroval, úplné vysazení je až poslední možnost. Z dat studie PARADIGM‑HF se jeví, že pacienti s nižším vstupním STK, z nichž větší část vyžadovala redukci dávky, dosahovali stejných výsledků. Samotná redukce dávky tak nemusí mít na účinnost negativní vliv.“