Z crizotinibu profituje i další skupina pacientů
Crizotinib je schválen i v České republice pro léčbu pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s ALK‑1 fúzním genem. Podle studie prezentované na letošním výročním zasedání Evropské společnosti klinické onkologie (ESMO) tento lék vede k četným a relativně dlouhodobým léčebným odpovědím rovněž u pacientů s ještě vzácnější translokací – přeskupením genu ROS‑1.
Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) se podle přítomnosti různých genových charakteristik nyní rozpadá na více než deset různých podskupin, lišících se prognózou i strategií léčby. Jednu z nich tvoří nádor s přeskupením genu anaplastické lymfomové kinázy (ALK‑1). Ten se vyskytuje asi jen u 3 až 5 % pacientů s NSCLC, ještě méně častý je u nemocných se skvamózním karcinomem. V tomto ohledu existují značné rozdíly mezi jednotlivými zeměmi, ty jsou dány nejen etnickým původem, ale také rozšířením kuřáctví – mutace ALK‑1 se vyskytuje převážně u mladších osob (medián věku 50 let) a bez kouření v anamnéze.
Novou specifickou terapeutickou možnost u takového znaku představuje crizotinib – potentní a selektivní inhibitor ALK, kompetitivně blokující vazebné místo pro ATP. Tento lék by mohl najít uplatnění i u nemocných s podobnou genovou translokací, konkrétně pak s přeskupením genu ROS‑1. Vyplývá to z práce, jejíž výsledky na letošním výročním zasedání ESMO v Madridu přednesla Alice Tsang Shawová z Massachusetts General Hospital Cancer Center v Bostonu.
Crizotinib je lékem, jehož klinické zkoušení je modelem pro cestu, jakou se velmi pravděpodobně budou ubírat studie v onkologii. Už od začátku je u něj hodnocení prováděno na selektované skupině nemocných, u nichž je prokázán terapeutický cíl. To platilo jak pro fúzní gen ALK‑1, tak také pro ROS‑1. Studie prezentovaná na ESMO byla expanzí fáze I a bylo do ní zařazeno celkem 50 nemocných s NSCLC: všichni pacienti měli prokázané přeskupení ROS‑1 pomocí fluorescenční in situ hybridizace – FISH (pouze u jednoho nemocného byla použita jiná metoda).
V buněčných liniích vede přeskupení ROS‑1 k expresi onkogenních ROS‑1 fúzních kináz. Tyto fúzní proteiny spouštějí proliferaci a invazi tumorózních buněk. Přeskupení ROS‑1 se vyskytuje u přibližně jednoho, maximálně dvou procent nemocných NSCLC. Ojediněle je popsáno také u některých glioblastomů a cholangiokarcinomů. Stejně jako fúze ALK‑1 se typicky nachází u mladších nemocných, nekuřáků či mírných kuřáků s adenokarcinomem. Nebývá překryto s dalšími řídícími onkogeny (K‑RAS). Nádory pozitivní zároveň na ROS‑1 a ALK‑1 jsou extrémně vzácné.
Pacienti zařazení do studie byli léčeni crizotinibem v standardní perorální dávce 250 mg dvakrát denně. Primárním cílovým ukazatelem byla četnost objektivních odpovědí stanovená podle kritérií RECIST 1.0 – a crizotinib zde nepochybně uspěl. Signifikantní zmenšení nádoru bylo zaznamenáno u 72 % (36 z 50) pacientů – u tří z nich šlo o kompletní odpověď, u dalších devíti nemocných byl růst nádoru alespoň potlačen – došlo ke stabilizaci onemocnění. „Tato studie definitivně potvrzuje aktivitu crizotinibu u pacientů s ROS‑1 pozitivním karcinomem plic,“ uvedla A. Shawová. Průměrná doba trvání odpovědi byla přes 17 měsíců, na konci studie 25 z 50 pacientů stále ještě dostávalo crizotinib a bylo bez projevů nádorové progrese.
Profily farmakokinetiky a bezpečnosti crizotinibu v této skupině pacientů byly podobné jako profily u pacientů s NSCLC s pozitivním ALK‑1.
A. Shawová zdůraznila, že aby mohli nemocní z léčby profitovat, je klíčové vytvoření dostatečně efektivního algoritmu identifikace této populace. I když jde o vzácnou translokaci, celosvětově by se každý rok mohlo jednat o 15 000 až 30 000 pacientů.
Crizotinib je zatím schválen pouze pro ALK‑1 pozitivní NSCLC. A. Shawová ale podotkla, že doporučení NCCN (National Comprehensive Cancer Network) říkají, že u nemocných s NSCLC má být zváženo testování ROS‑1 a že crizotinib má být používán k léčbě ROS‑1 pozitivních nemocných.
Zdroj: Medical Tribune