Vzácné zhoubné hematologické onemocnění s dobrou prognózou
Akutní promyelocytární leukémie (APL) patří mezí vzácná onemocnění, které seřadilo historicky k nejzhoubnějším, ale jehož prognóza se dramaticky změnila koncem minulého století. V současnosti patří k vyléčitelným chorobám s vysokou mírou terapeutických odpovědí na moderní léčebné režimy. Zásadní pro úspěch léčby je včasnost zahájení terapie, a to již při podezření na APL.
V ČR je APL diagnostikována u dvaceti nemocných ročně a tvoří asi osm až deset procent případů akutní myeloidní leukémie u dospělých. Vyšší výskyt je popisován ve Středomoří, v některých oblastech Číny a u hispánské populace žijící v USA, Střední a Jižní Americe. Postihuje stejně často muže i ženy, nejčastěji ve středním věku (medián je kolem 45 let).
Vznik a vývoj nemoci je téměř u všech nemocných (u zhruba 99 procent) úzce spjat s reciprokou translokací genu pro receptor kyseliny alfa‑retinové (RARα) z chromosomu 17 na chromosom 15 do oblasti genu označovaného promyelocytic leukemia gene (PML). Touto translokací – t(15;17)(q24.1;q21.1), která je pro APL specifická a nevyskytuje se u žádného jiného onemocnění, vzniká na chromosomu 15 leukemický fúzní gen PML/RARα. Výjimečně (méně než u jednoho procenta) dochází ke vzniku tzv. variantních translokací a fúzních genů, jichž bylo doposud popsáno jedenáct. Tyto genetické změny vedou k odlišné struktuře receptoru pro kyselinu retinovou, čímž dochází k výraznému narušení jeho funkce. Důsledkem je blokáda terminální diferenciace a zástava vyzrávání buňky na úrovni promyelocytu.
Historie
Termín akutní promyelocytární leukémie poprvé použil švédský lékař Leif Hillestad v roce 1957 při popisu tří nemocných s fulminantně probíhající hemoblastózou charakterizovanou patologickými promyelocyty v periferní krvi a závažnou hemoragickou diatézou s fatálním koncem. V době, kdy účinná léčba neexistovala nebo spočívala v podávání kortikosteroidů, docházelo k úmrtí v rozmezí od několika dnů do jednoho měsíce od stanovení diagnózy, zpravidla v důsledku krvácení.
Zařazení daunorubicinu do léčby přineslo poměrně vysoké procento kompletních remisí, ale u většiny nemocných se brzy objevil relaps. V 80. letech 20. století byly objeveny účinky retinoidů na buňky APL. Šlo o skutečnou revoluci v léčbě tohoto onemocnění, která zvrátila jeho do té doby velmi nepříznivou prognózu a učinila z APL chorobu vyléčitelnou u 70–80 procent nemocných. Následně byla popsána vysoká účinnost i u dalších léčivých přípravků – oxidu arzenitého (As2O3) a gentuzumab ozogamicinu.
Klinický obraz
Nejčastějším příznakem onemocnění je krvácení. Může jít o krvácivé projevy v jakékoli lokalizaci, nejčastěji však kožní a slizniční. V nejzávažnějších případech dochází ke krvácení do centrálního nervového systému (CNS), které často končí smrtí. Příčinou krvácení je jak trombocytopenie, tak především koagulopatie, která je způsobena konsumpcí koagulačních faktorů z masivního vyplavování prokoagulačních faktorů z leukemických buněk a také excesivní fibrinolýzou. Kromě krvácivých projevů se nemoc může manifestovat infekcí v důsledku neutropenie, případně anemickým syndromem.
Laboratorní nález
V krevním obraze nacházíme typickou pancytopenii. Případná leukocytóza, která je na rozdíl od ostatních forem akutních myeloidních leukémií relativně málo častá (při diagnóze je přítomna asi u 20 procent nemocných s APL), patří spolu s těžkou trombocytopenií k rizikovým faktorům krvácení do CNS. Leukemické promyelocyty se vždy nemusejí vyplavovat do periferní krve. V takových případech diagnózu stanovíme až na základě vyšetření kostní dřeně, která je však nezřídka hypocelulární a špatně aspirovatelná. Prakticky u všech nemocných je přítomna koagulopatie, zejména snížená koncentrace fibrinogenu, prodloužení protrombinového a tromboplastinového času.
Podle morfologie nádorových elementů rozeznáváme dvě formy onemocnění: častější (cca 90 procent) hypergranulární variantu s typickou infiltrací kostní dřeně velkými buňkami s cytoplazmou naplněnou tmavými granulemi překrývajícími jádro; často nalézáme buňky s četnými Auerovými tyčkami, které jsou někdy uspořádány do podoby snopců – tzv. faggot cells. Druhou, vzácnější morfologickou formou je mikrogranulární neboli variantní forma, jejíž nádorové buňky jsou charakteristické zřetelně rozštěpeným až bilobárním jádrem a jemnou granulací v cytoplazmě. Variantní forma nemoci je většinou provázena leukocytózou.
Imunologické vyšetření povrchových antigenů prokazuje na leukemických buňkách expresi myeloidních markerů (MPO, CD13, CD33, CDw65) spolu s negativitou HLA‑DR. Tento nález však není specifický a pro stanovení diagnózy má pouze pomocný význam. Vyšetřením, které jednoznačně potvrzuje diagnózu, je identifikace typické reciproké translokace, resp. přítomnosti fúzního genu reverzní transkripční polymerázovou řetězovou reakcí (RT‑PCR). Tato metoda funguje též jako monitorování léčebné odpovědi a depistáž případné minimální reziduální choroby.
Diferenciální diagnóza
Zvažujeme ostatní typy akutních myeloidních leukémií, myelodysplastický syndrom, případně aplastickou anémii. Pro APL svědčí kombinace pancytopenie a koagulopatie.
Zásady léčby a prognóza
Léčba pacientů s APL je v ČR soustředěna do center intenzivní hematologické péče. Samotné podezření na APL je indikací k zahájení specifické léčby. Klíčovou roli by v tomto procesu měl sehrát zkušený hematolog, nebo alespoň hematologický laborant prvního kontaktu. Při vyslovení podezření na APL je nezbytné okamžitě konzultovat nejbližší centrum intenzivní hematologické péče zabývající se léčbou akutních leukémií.
Prognóza APL se dramaticky zlepšila během relativně krátkého období na konci 20. století. Z velmi rychle smrtícího onemocnění se stala chorobou, která je při včasně a správně vedené léčbě plně vyléčitelná u většiny (70–80 procent) nemocných. Jde o jedno z prvních onemocnění, u něhož byla použita cílena léčba, a také první a zatím jedinou akutní leukémií, u které je možné dosáhnout hematologické i molekulárněgenetické remise terapií, jež neobsahuje cytostatika.
Základním lékem, který působí cíleně na nádorově buňky APL tím, že překonává blok jejich terminální diferenciace, je all‑trans retinová kyselina (ATRA, Vesanoid), která může navodit kompletní remisi i v monoterapii. Pokud však není podávána v kombinaci s cytostatiky, případně oxidem arzenitým, pak APL během několika měsíců relabuje.
Účinnějším lékem je oxid arzenitý (arsenic trioxide, ATO, Trisenox), který kromě degradace onkoproteinu PML/RARα dokáže na rozdíl od ATRA eliminovat tzv. leukemia‑iniciating cells, což vysvětluje kurativní potenciál tohoto léku i v monoterapii.
Při relapsu se u některých pacientů zvažuje i transplantace (autologních, alogenních) krvetvorných buněk.
Historicky se používala i cytostatika, která přinášela zlepšení klinických výsledků, avšak žádný chemoterapeutický režim neuměl navodit kompletní dlouhodobou remisi u takového počtu nemocných jako kombinace ATRA + ATO. Nyní lze kombinaci ATRA + ATO zařadit již v indukční fázi u nově diagnostikovaných pacientů s APL, což umožní vyhnout se chemoterapii.
Léčbě APL se budeme podrobněji věnovat v příštím čísle MT (Novinky z kongresu o akutních leukémiích, 19.– 22. února, Mnichov).
Prognostická stratifikace
Významným rizikovým faktorem je leukocytóza, kterou vídáme zhruba u 20–30 procent nemocných při stanovení diagnózy a která znamená zvýšené riziko krvácivých komplikací, a tím i zvýšené riziko úmrtí v průběhu indukční fáze léčby. Leukocytóza je rovněž prediktivním faktorem rizika diferenciačního syndromu (DS je komplikací léčby u části nemocných léčených ATRA či ATO nebo jejich kombinací v indukční fázi terapie).
V praxi se však v současnosti používají jen dvě rizikové skupiny: s nízkým rizikem, kam spadá i tzv. střední riziko, a s rizikem vysokým.
Minimální reziduální nemoc
Molekulární remise onemocnění (CRm) je standardně definována jako vymizení transkriptu PML/RARα v buňkách kostní dřeně podle vyšetření RT‑PCR s citlivosti ≤ 104. Pokud toto vyšetření (z periferní krve či kostní dřeně) prokáže přítomnost buněk s translokací, pak se jedná o minimální reziduální nemoc (MRN). Nedosažení CRm po ukončení konsolidační terapie je nezávislým prognostickým faktorem rizika relapsu onemocnění a zvýšeným rizikem krvácení.
Vyšetřování a monitorování MRN pomocí RT‑PCR (každé tři měsíce po dobu minimálně dvou let od ukončení konsolidační léčby) je součástí standardní péče o nemocné s APL.
Závěrem nelze nic jiného než vyjádřit přání, aby více zhoubných onemocnění našlo své léčivé přípravky, jako se to podařilo APL v podobě léků ATRA a ATO.
Zdroj: