Vzácné nádory a méně časté malignity

Letošní XXXVII. brněnské onkologické dny věnovaly velkou pozornost i vzácnějším zhoubným novotvarům a méně často se vyskytujícím malignitám. Na toto téma pořádala společnost Novartis satelitní sympozium s cílem nejen přítomné lékaře informovat, ale také je povzbudit ke konzultacím složitějších případů s kolegy na jiných pracovištích, v komplexních onkologických centrech aj. Multidisciplinární přístup je totiž v dnešní onkologii naprostou nezbytností.

Adjuvantní terapie GIST

O adjuvantní terapii rizikových stadií karcinomů gastrointestinálního traktu přednášel MUDr. Zdeněk Linke z FN Motol: „Naprosto dominují primární lokalizace v oblasti žaludku, které tvoří až 60 % všech GIST. Přibližně čtvrtinu tvoří nádory v oblasti tenkého střeva, jež jsou prognosticky jednoznačně horší. Ostatní primární lokalizace (mezenterium, retroperitoneum) jsou velmi vzácné.“ U pacienta po radikální resekci uvažujeme nad stupněm rizika recidivy, které závisí na velikosti nádoru a ještě více na mitotickém indexu. Odhlédnuto od velikosti nádoru počet pacientů bez recidivy v případě vysokého mitotického indexu velmi rychle klesá. Všechny GIST mají větší či menší riziko metastatického potenciálu. Žádný GIST není jednoznačně benigní; byly pozorovány progrese po více než 30 letech od diagnózy primárního tumoru. Dle nového dělení podle Miettinena se snižuje rizikovost žaludečních GIST, a naopak narůstá riziko recidivy u nádorů vycházejích z tenkého střeva nebo z rekta.

Éra před imatinibem a po něm

Z hlediska velmi dobré účinnosti imatinibu můžeme u metastatického GIST hovořit o éře před imatinibem a o éře po imatinibu. Historické kontroly před érou imatinibu ukazovaly na celkové přežití okolo 18 měsíců. Data ze dvou nových klinických studií v rámci léčby mGIST přinesla velmi výrazné prodloužení celkového přežití: studie B2222 ukázala prodloužení mediánu celkového přežití na 58 měsíců, a studie BFR14 dokonce na 76 měsíců. A to samozřejmě vedlo k úvaze, jestli neléčit pacienty adjuvantně. Studie ACOSOG zkoumala adjuvantní imatinib u pacientů po resekci GIST vysokého rizika. Léčba imatinibem se ukázala být velmi dobře tolerovanou u většiny pacientů. Jeden rok léčby imatinibem redukuje riziko recidivy GIST o 82 procent. Po odslepení studie při významných rozdílech během interim analýzy byl pacientům s placebem roční adjuvantní imatinib nabídnut.

Výsledky zmíněné studie byly tak zajímavé, že byla iniciována další studie SSGXVIII (Joensuu H, et al. Twelve vs. 36 months of adjuvant imatinib as treatment of operable GIST with a high risk of recurrence). Primárním cílem byl RFS (čas od randomizace do recidivy nebo úmrtí), sekundárními cíli bezpečnostní profil a celkové přežití. Prodloužená adjuvantní terapie (36 měsíců) prokázala již ve 3 letech přínos pro pacienta oproti jednoleté adjuvantní terapii (RFS 86,6 % vs. 60,1 %, 36 měsíců vs. 12 měsíců). A tento trend přežití bez známek recidivy byl zachován i v pátem roce: 65 % vs. 48 %. Co ale samozřejmě zajímá hlavně pacienty, je to, zda budou při prodloužené adjuvanci déle žít. To se následně prokázalo. Ve třetím roce sice rozdíl nebyl ještě statisticky signifikantní, ale velmi zajímavé zjištění přišlo v roce pátém – v rameni s tříletou adjuvancí žilo 92 % pacientů oproti 82 % v jednoletém rameni. Uvedené výsledky vedly k celosvětovému doporučení prodloužené adjuvance u pacientů s vysokým, popř. i středním rizikem.

Uvedená klinická studie je v současné době samozřejmě podrobována veškerým dalším analýzám z hlediska nežádoucích účinků, které se v obou ramenech příliš neliší. Pouze křeč a myalgie byly častěji zastoupeny u tříleté adjuvance. „Tři roky adjuvance přinášejí jednoznačně zlepšení přežití bez známek recidivy a signifikantně zlepšují celkové přežití pacientů. Tolerance léku je velmi příznivá. Až na obvyklé periorbitální otoky je snášen velmi dobře. Ostatní toxicity (kožní, jaterní, ledvinové) se vyskytují opravdu velmi zřídka,“ uzavírá MUDr. Linke.

Adjuvance jednoznačně ano

Adjuvantní terapie je výhodnější prolongovaně. Její přínos byl jednoznačně prokázán pro vysokorizikovou skupinu. U pacientů se střední rizikem musíme postupovat individuálně. Otázkou je vzácná mutace exonu 9, kde ovšem chybějí jakákoli data pro výhodnost primární eskalace imatinibu. U vzácné mutace D842V metastatického GIST je imatinib asi zcela zbytečný, stejně tak i pro adjuvanci. V ČR je imatinib pro adjuvantní podání vysokorizikové skupině pacientů s GIST hrazen z veřejného zdravotního pojištění. Aktuální výsledky reGIST ru Klinický registr pacientů s gastrointestinálním stromálním tumorem (IBA, Masarykova univerzita Brno, k datu 12. 11. 2012) vykazoval 1 137 pacientů v 11 centrech České i Slovenské republiky. Uvedený „vzácný nádor“ zase tak vzácný není, jak ukazují čísla. Průměrný věk při diagnóze byl 61 let a 47 % bylo žen, 53 % mužů. Zastoupení imunotypu CD117 je 90 procent. Zajímavé jsou výsledky z hlediska genetického testování. Většina pacientů má příznivou mutaci exonu 11 (58 %). Sled nejčastějších léčebných kombinací v rámci systémové léčby ukazuje přibývání pacientů léčených adjuvantním imatinibem. Mezi důvody ukončení léčby imatinibem kromě řádného dokončení terapie (68 %) patří nežádoucí příhoda (13 %), dosažení remise (9 %), odmítnutí pacientem (4 %) a progrese onemocnění (3,8 %). Co se týče hodnocení nejlepší léčebné odpovědi na léčbu imatinibem v paliaci, a to bez ohledu, zda se jednalo o lokalizované či metastatické onemocnění, přes 62 % pacientů dosáhlo parciální nebo kompletní léčebné odpovědi. Tyto výsledky jsou v souladu se zahraničními daty. Celkem u více než 80 % pacientů vedených v registru byla zaznamenána kompletní či parciální odpověď nebo stabilizace onemocnění, což odpovídá zahraničním zkušenostem. Nejdůležitější výsledek z celého registru představuje přežití pacientů od zahájení imatinibu v paliativní léčbě. Pacienti s metastatickým onemocněním mají aktuálně medián celkového přežití přes pět let (65 měsíců). Historické kontroly před érou imatinibu se pohybovaly okolo 16 až 19 měsíců. Přežití bez progrese je aktuálně 32 měsíců. To jsou data naprosto konzistentní s daty zahraničními. Český soubor, který MUDr. Linke nasytil skoro nejvíce, má obrovskou konkurenceschopnost mezi evropskými soubory. Česko‑slovenský registr je co do počtu pacientů na prvním místě ve střední a na druhém místě v celé Evropě. V současné době byla jeho data spojena se skandinávskými a německými.

Lékaři v terénu a o.s. GIST

„Založili jsme multidisciplinární občanské sdružení pro GIST, které jsme rozšířili o sarkomy jak měkkých tkání, tak osteosarkomy,“ informovala přítomné předsedající sympozia prim. MUDr. Jana Prausová, Ph.D., MBA, vedoucí Komplexního onkologického centra Fakultní nemocnice v Motole, „a vy všichni se do této společnosti můžete zapojit. Má svoje webové stránky, kde se lze přihlásit. Uvítáme každou vaši zkušenost a nabízíme veškeré možnosti, které máme k dispozici. Myslím si, že GIST je natolik vzácné onemocnění, že by mělo být léčeno v centru. Naše bohaté zkušenosti můžeme předávat dál kolegům v terénu tak, aby pacienti byli správně ošetřováni. Ať už se o terčové terapii polemizuje jakkoli, imatinib je bez diskuse naprosto a jednoznačně ten, který dokázal zcela zvrátit jak přežití bez progrese, tak celkové přežití u onemocnění, jež před imatinibem bylo prakticky neřešitelné.“

Renální karcinom – kudy kam v roce 2013

Na případu pacientky (nar. 1942), která se s metastatickým renálním karcinomem léčí šest let, dokumentoval MUDr. Jiří Tomášek z Kliniky komplexní onkologické péče MOÚ v Brně současné trendy v léčbě dalšího méně častého karcinomu. Radiologický obraz ukázal, že pravděpodobně půjde o Grawitzův nádor. Histologie stanovila konvenční renální karcinom, G4, pT3 pN0 (0/2) M0 (2007). Základní algoritmus, jak přistupovat k renálnímu karcinomu, se od roku 2007 nijak významně nezměnil. Aktuální indikace do první linie léčby mRCC, které uvádí Modrá kniha ČOS ČLS JEP pro rok 2013, už imunoterapii nezahrnuje.

Volba vycházela ze studie RECORD‑1

Pacientka byla léčena interferonem. K progresi došlo po devíti měsících a vyvstala otázka léčby do 2. linie. V té době byl k dispozici sorafenib a sunitinib. V uvedeném případě byl zvolen sorafenib. Léčba byla provázena závažnými špatně tolerovanými nežádoucími účinky. Proto byl nakonec nasazen sunitinib. V roce 2009 nastala progrese v plicích (PFS 2. linie 6 měsíců, KI 90 %). Při volbě do 3. linie vycházeli lékaři ze zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studie RECORD‑1, která měla primární cíl PFS hodnocené nezávislou centrální komisí a jako sekundární cíle bezpečnost, RR, OS, symptomy onemocnění a kvalitu života. Po progresi onemocnění bylo v této studii možné překřížení (crossover) z ramene s placebem do ramene s everolimem (stalo se u 80 % pacientů). Klíčová vstupní kritéria byla: metastatický RCC se světlobuněčnou složkou, progrese onemocnění během léčby nebo do šesti měsíců po léčbě sunitinibem, sorafenibem nebo oběma, přípustná předchozí léčba bevacizumabem a cytokiny, dostatečné výkonnostní skóre a adekvátní laboratorní hodnoty.

Jaké byly výsledky?

Nastalo statisticky významné prodloužení PFS. Medián v rameni s everolimem byl 4,9 měsíce, s placebem 1,8 měsíce. „Tento rozdíl byl vysoce statisticky signifikantní. Vzhledem k tomu, že jsme neměli jinou možnost, co pacientům nabídnout, everolimus byl a dosud zůstává hlavním lékem pro pacienty v dobrém stavu. Jaký jsme u naší pacientky mohli čekat efekt everolimu?“ uvažuje MUDr. Tomášek. Jednalo se o 67letou ženu s relapsem RCC v plicích předléčenou interferonem alfa, sorafenibem (intolerance) a sunitinibem, u níž nebyla zaznamenána dlouhodobější odpověď na TKI. Subanalýza studie RECORD‑1 ukázala, že ať jsou pacienti předléčeni jedním nebo dvěma TKI, z everolimu mají prospěch obě skupiny, s tím, že lepší je u méně předléčených pacientů. Everolimus je dle této subanalýzy účinný stejně u mladších jako u starších nemocných. Dále se ukázalo, že pacienti, kteří měli lepší odpověď na TKI, měli i lepší odpověď na everolimus. Byl tam delší PFS a zejména delší celkové přežití. Ukazuje se, že u všech předem specifikovaných podskupin byl zjištěn prospěch everolimu, který byl nasazen ve druhé nebo třetí linii, a to u jakkoli předléčených pacientů v té době bez ohledu na pohlaví. „Léčba Afinitorem byla u naší pacientky zahájena v roce 2009 a k progresi došlo až v roce 2011, tedy po 28 měsících. Jde o jednu z prvních nemocných, které jsme daný lék nasadili. Toleranci měla výbornou, došlo pouze k dekompenzaci diabetu. Jinak se žádné toxické účinky neobjevily,“ sděluje MUDr. Tomášek. Docházet jinak může např. k neinfekční pneumonitidě, infekčním komplikacím, laboratorním abnormalitám, hyperglykémii, hyperlipidémii, stomatitidě u everolimu a hypersenzitivní reakci u temsirolimu. V únoru tohoto roku byla u zmiňované pacientky zjištěna závažná komplikace – osteolýza sedmého krčního obratle. Žena je ale stále léčena ambulantně, symptomatickou léčbou a s nemocí bojuje pět a půl roku.

Praktici a poznámka pod čarou v Modré knize

„Do naší Modré knihy, která vychází z doporučení ESMO a NCCN, jsme se snažili včlenit také doporučení pojišťoven,“ ujišťuje MUDr. Tomášek, „uvádíme samozřejmě postupy medicínsky správné, ale s tím, že každý praktikující lékař si musí v danou chvíli ověřit, zda jeho léčba bude hrazena ze strany plátců lékařské péče. Proto jsme tam umístili poznámku: Nutno dodržovat aktuální indikační omezení a způsob úhrady stanovené SÚKL.“

Neuroendokrinní nádory

Zkušenosti z klinické praxe v léčbě tohoto vzácného typu nádorů předala přítomným lékařům MUDr. Beatrix Bencsiková z MOÚ v Brně. Vyzdvihla, že oktreotid (Sandostatin) má přímý i nepřímý protinádorový účinek. Antiproliferativní účinek oktreotidu vzniká vazbou na somatostatinové receptory nádorových buněk, a tím dochází k inhibici buněčného cyklu, inhibici působení růstových faktorů a má také proapoptotický účinek. Nepřímý protinádorový účinek je systémový, a to inhibicí syntézy růstových faktorů, inhibicí angiogeneze a modulací imunitního systému.

Studie PROMID prokázala benefit Sandostatinu

Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie fáze III byla první, která potvrdila léčebný benefit Sandostatinu LAR. Dokázala, že Sandostatin LAR 30 mg ve srovnání s placebem statisticky signifikantně prodlužuje TTP (66% snížení rizika progrese): u pacientů s oktreotidem (42 pacientů/26 příhod) byl medián TTP 14,3 měsíce (95% CI 11,0 až 28,8) a s placebem (43 pacientů/40 příhod) byl medián TTP 6,0 měsíců (95% CI 3,7 až 9,4). Sandostatin LAR 30 mg statisticky významně prodlužuje TTP u pacientů s funkčními i nefunkčními nádory. Antiproliferativní účinek může být ovlivněn mírou metastatického postižení jater a resekcí primárního tumoru; benefit léčby byl větší při nádorová infiltraci jater méně než 10 % a při resekci primárního tumoru. Sandostatin LAR 30 mg je lékem volby u pacientů s lokálně pokročilými nebo metastatickými midgut NETy, bez ohledu na funkční stav. Modrá kniha vychází také ze studie PROMID a indikuje Sandostatin LAR 30 mg jako protinádorovou léčbu u pacientů s dobře diferencovanými pokročilými neuroendokrinními nádory (midgut) nebo neznámou lokalizací nádoru, pokud je předpoklad, že origo je v oblasti středního střeva.

„Léčba generalizovaného NET je multimodální. Je vždy důležité předvádět pacienta před multidisciplinární komisi. Sandostatin LAR udržuje stabilizaci nemoci a vede k prodloužení času do progrese nádoru. Antiproliferativní účinek je přímý i nepřímý,“ shrnuje MUDr. Bencsiková.

Multidisciplinární přístup musí být samozřejmostí

„Léčba těchto vzácných onemocnění skutečně ve všech případech, ať už hovoříme o GIST, o onemocněních ledviny anebo ještě vzácnějších onemocněních neuroendokrinních, vyžaduje jednoznačně multidisciplinární přístup a týmovou spolupráci. Samozřejmě u nás není problém kontaktovat v případě potřeby příslušnou osobu a tým, abyste mohli případ svého pacienta zkonzultovat a léčba byla správně vedená. Vzácná onemocnění jsou v současnosti předmětem velkého zájmu. Doufejme, že to povede především k tomu, aby se k našim pacientům léky cílené léčby, a to i v nových indikacích, dostávali co nejdříve. Trošku svižnější tempo našeho Státního úřadu pro kontrolu léčiv, kterému kolikrát schvalování úhrady trvá neúměrně dlouho, by jistě situaci v dalších letech zlepšilo,“ uzavírá prim. Prausová.

Zdroj: Medical Tribune