Výzvou v léčbě CML je mezioborová spolupráce
Návštěvníci satelitních sympozií jsou většinou připraveni na to, že jim přednášející představí nové možnosti léčby. V případě sympozia společnosti Bristol‑Myers Squibb nazvaného „Léčba chronické myeloidní leukémie: úspěchy a výzvy“ ale bylo všechno jinak. Léčbě chronické myeloidní leukémie (CML) vládnou inhibitory tyrosinkináz (TKI), prokazující výbornou účinnost a dramaticky měnící prognózu přežívání. Za posledních dvacet až třicet let se desetileté přežívání změnilo z deseti procent v 80. letech na současných 85 procent. Proto bylo velmi přínosné, že se sympozium soustředilo na bezpečnost léčby. Údaje z klinických studií, prezentované v přednášce prof. MUDr. Edgara Fabera, CSc., bylo možné porovnat s výsledky z praxe, se kterými účastníky XXIX. olomouckých hematologických dnů seznámil prof. MUDr. Zdeněk Ráčil, Ph.D. Na přednášky obou hematoonkologů navázal kardiolog prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, který hovořil o přínosech spolupráce onkologie a kardiologie a ukázal, že není možné se na pacienty s CML dívat jen z jednoho úhlu pohledu.
„Mluvit o léčbě chronické myeloidní leukémie možná není příliš populární, protože po zavedení inhibitorů tyrosinkináz se její léčba může zdát do značné míry vyřešena. Ale já si myslím, že vzhledem k novým molekulám a k otázce bezpečnosti léčby je stále prostor k dalším studiím,“ uvedl své sdělení profesor Faber. Účinnost TKI ukázala například studie EURO‑SKI. Z jejích dosavadních výsledků je patrné, že čím déle jsou pacienti léčeni TKI, tím mají vyšší pravděpodobnost udržení velké molekulární odpovědi (MMR) po ukončení léčby v rámci studijního protokolu. V současnosti můžeme v České republice podat v první linii imatinib nebo nilotinib, ve druhé linii dasatinib, nilotinib, imatinib a také nové molekuly bosutinib a ponatinib. „I v případě, že imatinib v první linii selže, dává dasatinib ve druhé linii pacientům velkou šanci na přežití,“ konstatoval profesor Faber. Při selhání obou linií léčby je u mladších pacientů eventualitou alogenní transplantace, dále se uplatňují tradiční paliativní přístupy.
Na základě výsledků klinických studií ENESTnd (nilotinib), DASISION (dasatinib), BELA (bosutinib) a EPIC (ponatinib) se podařilo prosadit do první linie léčby CML účinnější léky. Vykazují rychlejší a hlubší odpověď a současně i snížení počtu akutních progresí do akcelerace nebo blastického zvratu. „Navzdory dosažení hlubších odpovědí (MMR a CMR) zatím žádná studie provedená v první linii neprokázala lepší přežití pacientů na TKI druhé generace oproti imatinibu,“ upozornil profesor Faber.
U inhibitorů TKI je poměrně aktuální otázka nežádoucích účinků. V otázkách bezpečnosti dasatinibu prokázala studie DASISION menší pravděpodobnost již zmiňované akutní progrese do akcelerace nebo blastického zvratu. Přibližně u jedné třetiny pacientů se objevuje pleurální efuze, která je nepříjemnou komplikací léčby. Na druhou stranu je asociovaná s lepší léčebnou odpovědí jak na cytogenetické, tak na molekulární úrovni. Dále byly u malého počtu pacientů (< 1 %) s dasatinibem v dlouhodobém sledování popsány vzácné případy plicní hypertenze a plicní arteriální hypertenze vedoucí k ukončení léčby.
Čeští pacienti se sklonem k obezitě mají tendenci k rozvoji diabetu a kardiovaskulárních komplikací. U dasatinibu není toto riziko jednoznačně doloženo a na rozdíl od ponatinibu je dasatinib v tomto ohledu bezpečný. Zatím nebylo dosaženo konsensu, kolika procent pacientů se kardiovaskulární riziko týká. „Důvodem je špatná porovnatelnost klinických studií a studií z reálné praxe, kterou komplikují často rozdílná zařazovací a vylučující kritéria. Setkáváme se s tím, že do studií jsou zařazováni pacienti mladší, než s kterými se v praxi setkáváme. Starší pacienti z léčby profitují, ale s věkem profit klesá a projeví se nedostatečně. Komorbidity a interakce s jinými léky navíc vedou k většímu výskytu nežádoucích účinků. To bychom měli při určování strategie léčby vždy vzít v úvahu,“ připomíná profesor Edgar Faber.
Které faktory mají vliv na rozvoj nežádoucích účinků TKI
„Průměrný věk nemocných s CML zařazovaných do klinických studií, a to registračních i poregistračních, činil ve velkých studiích 47,5 roku. Je otázkou, zda to odpovídá realitě. Naše pracoviště zařadilo do databáze Cell INFINITY v letech 2005 až 2014 celkem 214 pacientů, jejichž medián věku byl 58 let. Důležité ale je, že více než 40 procentům nemocných bylo v době diagnózy více než 60 let a více než 30 procent nemocných dosáhlo 65 let a více. Údaje z evropského registru shromažďujícího data z dvaceti zemí se s našimi daty téměř shodují,“ navázal na první sdělení profesor Ráčil.
Reální nemocní jsou o deset let starší než pacienti zařazení do studií. Jen polovina z nich je v dobrém klinickém stavu, schopná ideální ambulantní léčby. Druhá polovina přichází do ordinace s nějakým limitujícím faktorem, který zhoršuje kvalitu jejich života. Pouze dvacet procent nemocných nemá žádné další komorbidity. Všichni ostatní komorbidity mají, 40 procent z nich má dokonce tři a více přidružených nemocí. „Hematoonkologické ambulance tedy léčí polymorbidní nemocné, u kterých je CML jen nástavbou běžných populačních chorob. V České republice má 45 procent nemocných v okamžiku diagnózy CML hypertenzi. Pomineme‑li nádorovou duplicitu, na dalších místech se vyskytují civilizační choroby, jako je ICHS, hyperlipidémie, diabetes mellitus, chronická bronchitida, což opět odpovídá evropským datům,“ konstatoval prof. Ráčil.
Přítomnost komorbidit zvyšuje při léčbě CML frekvenci hematologické i nehematologické toxicity TKI. Studie sledující vztah Charlson Comorbidity Indexu (CCI) k frekvenci pleurálních výpotků u pacientů starších 60 let léčených dasatimibem zjistila, že čím polymorbidnější nemocný, tím je větší pravděpodobnost výskytu pleurálního výpotku. Komorbidity také výrazně zvyšují počet přerušení nebo redukci dávky TKI. Pacienti s vysokým CCI musejí téměř vždy léčbu dasatimibem ukončit.
Přítomnost komorbidit také zvyšuje riziko lékových interakcí TKI. Všechny léky ze skupiny TKI jsou substrátem cytochromu P450, což je problémem pro řadu farmak. Příkladem může být hypertenze, kde všechny TKI inhibitory, které se používají v první linii léčby CML, interagují s blokátory kalciových kanálů, imatinib a nilotinib také s beta‑blokátory a přímými inhibitory receptoru pro angiotensin II. Pokud tedy přichází nemocný s kombinovanou léčbou hypertenze a onkolog nasazuje TKI, měl by zvážit riziko závažných interakcí. TKI také silně ovlivňují působení statinů. Důsledkem je zvýšená expozice jak TKI, tak statinu a jejich vyšší toxicita.
„Přítomnost komorbidit by měla ovlivnit volbu TKI zejména v první linii léčby CML, kdy je kvalita života pro pacienta zásadní. U nilotinibu a imatinibu musíme vzít v úvahu možnost interakce s antihypertenzivy, u pacientů s kardiovaskulárním rizikem a ICHS musíme dát pozor na vznik ischemických komplikací u nilotinibu, které jsou frekventnější než u imatinibu. V případě dasatinibu je třeba vzít v potaz riziko rozvoje arteriální plicní hypertenze. U diabetiků bychom neměli podávat nilotinib, který zvyšuje riziko poruchy glukózové tolerance, u nemocných s hyperlipidémií je rizikový nilotinib, protože zvyšuje celkový a LDL cholesterol. U všech TKI je třeba myslet na významnou interakci se statiny. Jediným vhodným přípravkem je fluvastatin,“ upozornil profesor Ráčil. Při plicním onemocnění není vhodné podávání dasatinibu z důvodu vzniku pleurálního výpotku, který je nejčastější non‑hematologickou toxicitou této látky. U velmi polymorbidního nemocného je lékem volby imatinib. „Abychom ovlivnili frekvenci nežádoucích účinků TKI, je třeba výběr vhodného TKI a jeho dávkování individualizovat,“ zakončil prof. Ráčil.
Kardiovaskulární riziko a prodlužování života je společné pro všechny
Poslední přednášející profesor Špinar se zabýval paralelou dvou medicínských oborů, kardiologie a onkologie. „S onkologií máme společné to, že na naše nemoci se stále umírá. Každý druhý člověk zemře na kardiovaskulární a každý čtvrtý na onkologické onemocnění,“ zahájil profesor Špinar. Kardiologie a onkologie se na druhou stranu také podílejí na tom, že se extrémně prodloužil lidský věk. „Naší snahou by mělo být, aby se na tato onemocnění umíralo později a aby se lidé vysokého věku dožili ve zdraví. Současná medicína bude muset klást stále větší důraz na prevenci, na kterou není nikdy příliš brzy či příliš pozdě,“ prohlásil prof. Špinar.
Podle údajů VZP mají dnešní zdraví pětašedesátníci před sebou ještě velkou část života – ženy devatenáct a muži patnáct let, dožijí se tedy v průměru 84, respektive téměř 81 let. Čeká je ale osm let zdraví a dvanáct let nemoci a je velmi pravděpodobné, že je potká kardiologické nebo onkologické onemocnění. V kardiologii používané skórovací tabulky desetiletého rizika úmrtí na kardiovaskulární onemocnění pro českou populaci platí i pro onkologické pacienty. Je z nich zřejmé, že zvyšováním hypertenze nebo hyperlipidémie onkologickou léčbou snižujeme šanci pacientů na dlouhodobé přežití.
Řada účinných léků nejen v onkologii může zvyšovat kardiovaskulární riziko. „Je třeba, aby se onkologové a kardiologové začali dívat na léčbu společnýma očima. Počet komorbidit se s věkem zvyšuje; čím je jich více, tím je horší i prognóza onkologického pacienta, bez ohledu na to, o jaký nádor jde. Komorbidity zdvojnásobují riziko úmrtí na nádorové onemocnění, a to platí i pro nemocné s CML. Podle práce švédských autorů sledujících metabolické parametry půl milionu zdravých osob však současně platí, že klasické kardiovaskulární rizikové parametry zvyšují výskyt karcinomu jater, endometria nebo pankreatu,“ poukázal prof. Špinar.
Farmakoterapie pacientů s hematoonkologickým onemocněním je náročná a agresivní. Pacienti trpí symptomy z dekondice, mají „strach z pohybu“. V kardiologii dobře zavedená medicínská rehabilitace se u onkologicky nemocných prakticky neprovádí nebo je orientována pouze na období hospitalizace. „Tady vidím velký prostor pro spolupráci obou oborů. Pokud se podíváme na data ze studií i praxe, u většiny nemocných, u kterých se vyvinuly kardiovaskulární komplikace, byly jejich rizikové faktory přítomny ještě před onkologickou diagnózou. Tito pacienti jednoznačně vyžadují individuální přístup, častější kontroly a pečlivou strategii léčby. Ve spolupráci interní kardiologické a hematoonkologické kliniky FN Brno‑Bohunice jsme připravili pilotní projekt. Tříměsíčního kardiovaskulárního rehabilitačního programu se účastní 21 pacientů. Jsou to lidé relativně mladí, průměrný věk je 53 let. Přesvědčujeme je, aby se nebáli pohybovat a rehabilitovat. Již po třech měsících pozorujeme výrazné zlepšení tolerance zátěže a metabolických parametrů. Věřím, že takto můžeme onkologickým pacientům zlepšit jejich prognózu více, než jak to umožňují samotné nejmodernější léky. Někdy stačí dobré slovo a trocha pohybu navíc,“ rozloučil se s posluchači profesor Špinar.
Zdroj: Medical Tribune