Význam MPFF® v léčbě sekundární chronické žilní nemoci

Na programu letošního 30. česko‑slovenského angiologického sympozia s postgraduální tematikou Angio Mikulov, které se konalo 2. a 3. června 2024, byl blok podpořený společností Servier a zaměřený na sekundární chronické žilní onemocnění jako důsledek posttrombotického syndromu. Prezentovány zde byly i výsledky studie s MPFF^®, která potvrdila účinnost této léčby u pacientů se sekundárním žilním onemocněním.

Pohledem angiologa přiblížil problematiku sekundárního chronického žilního onemocnění jako důsledku posttrombotického syndromu (PTS) MUDr. Jiří Matuška z Cévní ambulance MATMED Hodonín. Jak vysvětlil, v případě pacientů po žilní trombóze (DVT) se setkáváme se dvěma různými termíny: sekundární chronické žilní onemocnění a PTS.

Sekundární chronické žilní onemocnění je definováno jako změny vzniklé po hluboké žilní trombóze jako důsledek chronických změn lumen žíly a kombinace obstrukce a refluxu. Tato definice platí posledních 15 let. Paralelně s ní se v literatuře objevuje PTS definovaný jako kombinace pacientem udávaných symptomů a objektivního nálezu u pacientů, kteří prodělali hlubokou žilní trombózu s objektivním i subjektivním nálezem.

„Tyto dvě definice se do určité míry kříží, takže nelze říci, že jedna druhou vylučuje, naopak z pohledu lékaře z terénu musíme přemýšlet, kdy použijeme jeden nebo druhý termín, i když jejich záměna neznamená velkou chybu. V praxi se setkáváme s časnými stadii PTS, kdy pacient několik měsíců po DVT přichází stále s otokem, zarudnutím atd., až později lze pozorovat pozdní stadia, která již známe jako chronickou žilní insuficienci (CHŽI). Máme‑li však z minula evidenci chronické žilní trombózy, lze tomuto vývoji přiřknout diagnózu sekundární CHŽI,“ vysvětlil MUDr. Matuška.

Posun v diagnostice z pohledu časného stadia

Diagnostika PTS a definice vycházejí z anamnézy, symptomů a nálezu. Ze symptomů se jedná o otok končetiny, bolest, tíhu, svědění a žilní klaudikace. „Nález je jednoduchý – od minimálního nálezu při DVT přes rozvoj PTS až po stadia C4, C5 nebo C6. Stanovení PTS jako časnější verze je příhodné, pokud použijeme skóre Villalta, kdy klasifikujeme subjektivní potíže – bolest, křeče, tíhu, parestezie – a k tomu přiřadíme fyzikální nález, jako jsou otoky, indurace, hyperpigmentace atd. Důležité je kromě skórování používat i různé pomůcky snadno dostupné na internetu, které nám jednotlivé body objektivního nálezu pro popis přehledně zjednoduší,“ uvedl MUDr. Matuška.

Primární CHŽI je dlouhodobý pomalý problém, kdežto PTS nebo sekundární CHŽI je rychlá, vzniká relativně brzy, někdy do tří až šesti měsíců po DVT. Incidence je poměrně vysoká – 30–50 procent pacientů s trombózou, kteří jsou léčeni LMWH a warfarinem. Může se jednat až o 71 procent pacientů po pěti letech [1]. Podle novější německé retrospektivní analýzy u pacientů z jednoho centra (n = 579), stejně vyšetřovaných, zaznamenali po DVT plicní embolii u 23 procent, rekurenci DVT u 34 procent, lehký PTS u více než 58 procent pacientů (střední 8 %, těžký 5 %). Je tedy zřejmé, že se jedná o velmi častou záležitost [2].

Jak MUDr. Matuška upozornil, k nejvýznamnějším rizikovým faktorům patří iliofemorální DVT, vysoký BMI, věk, ženské pohlaví, špatná antikoagulace nebo rekurence. Reziduální obstrukce je problém, který zvyšuje riziko rozvoje PTS, což potvrzuje i substudie REVERSE (n = 328), podle níž zvyšuje riziko až 2,4krát [3].

V patofyziologii PTS hraje klíčovou roli chronická inflamace, která je součástí poměrně komplexních procesů, kde jsou účastny všechny komponenty, a která může detekovat velké množství prozánětlivých faktorů. Výsledkem je to, že ve finále zánět vede k destrukci – fibróze endotelu, subendoteliálních vrstev a k tvorbě trabekul, které zamezí průtoku krve. Mechanická složka je tedy přítomna, ale iniciální je výrazná zánětlivá komponenta.

Z pohledu angiologa je proto důležitou otázkou adekvátní léčba DVT. Pokud jde o budoucnost léčby PTS, zmínil MUDr. Matuška i možný vývoj biologické terapie. Zatím by měli především angiologové léčit základní DVT a vyvarovat se rekurence. Možností je kompresivní terapie, svůj nesporný význam mají kvalitní venoaktivní přípravky a režimová opatření.

Problémem je subterapeutická antikoagulace, k níž dochází následkem neadekvátního přístupu ze strany pacienta nebo lékaře. „Čím později a čím hůře je pacient zaléčen, léčen kratší dobu, je větší riziko, že zůstane větší procento reziduální obstrukce. Dalším známým problémem je rekurence hluboké žilní trombózy,“ vysvětlil MUDr. Matuška s odkazem na doporučené postupy.

Evropská společnost pro vaskulární medicínu nemá jasný konsensus o tom, jaká je maximální vhodná délka an­ti­ko­agu­la­ce, aby se zabránilo rozvoji PTS. Jak ale MUDr. Matuška radí, logika je jednoduchá – léčit od počátku do konce adekvátní dávkou a extendovat tak, jak je to možné.

Společnost pro trombózu a hemostázu ČLS JEP navrhuje, aby pacienti nebyli léčeni jen jedním druhem terapie, ale kombinací všech přístupů. Doporučuje tedy od antikoagulace přes kompresi, farmakologické přístupy až případně u některých rozsáhlých nálezů po trombolýzu či stentáž.

„Evropská doporučení ohledně rekurentní DVT a sekundární CHŽI jsou sporá a mimo jiné uvádějí, že použití kompresní terapie do dvou let u DVT má úroveň evidence typu A na symptomy, ale na incidenci u PST pouze B. Terapie je tedy velké téma. Obecně jsou dlouhodobé preventivní postupy rozpracovány, ale nemají takový význam jako ty, které známe u jiných žilnětrombózových přístupů. Důležité je, že farmakoterapie zde svůj smysl má,“ připomněl MUDr. Matuška.

Jak shrnul, pro běžnou praxi angiologa je důležité zjistit a adekvátně léčit první vzniklou žilní trombózu. Je potřeba zhodnotit riziko rozvoje, podívat se na rizikové faktory a snažit se predikovat, k čemu může dojít. „Otázkou je prevence rekurence DVT, čili zda zvolit nihilistický přístup bez jakéhokoli zajištění, nebo extendovanou terapii např. DOAC v nižší dávce, nebo pacienta alespoň poučit a monitorovat, a to především z hlediska skóre Villalta v případě pacienta, který má po adekvátní terapii i nadále potíže a neobjeví se nová trombóza. Klasifikace CEAP ve vyšších stadiích je jasná. Kompresní terapie je vhodná, ale nepanuje zde úplná shoda. Venofarmaka mají nepochybně velký smysl a víme, že MPFF^® (Detralex^®) velmi dobře funguje v ovlivnění zánětu. Režimová opatření jsou obdobná tomu, co známe u žilní insuficience,“ uzavřel MUDr. Matuška.

Sekundární chronické žilní onemocnění pohledem dermatologa

Chronické žilní onemocnění (CVD – chronic venous disease) představuje závažný zdravotní problém. Sekundární CVD je definováno jako změny následující hlubokou žilní trombózu. Jak připomněla doc. MUDr. Veronika Slonková, Ph.D., Nemocnice Znojmo, jedná se o kombinaci obstrukce a refluxu odpovídající stadiu C3–C6 dle klasifikace CEAP, kam spadá stadium C3 – edém, C4 – edém a kožní změny, C5 – jizva po zhojeném vředu a nejtěžší stadium C6 – žilní bércový vřed.

Zároveň připomněla revidovanou klasifikaci CEAP z roku 2020, která mimo jiné rozdělila stadium C4 na tři podstadia C4a – hemosiderinové hyperpigmentace nebo ekzém, C4b – atrophie blanche nebo lipodermatoskleróza, C4c – projevy corona phlebectatica. „Hemosiderinové hyperpigmentace začínají většinou distálně na bércích a zpočátku tvoří drobné hnědočervené makulózní změny, které, pokud se neřeší, splývají v souvislé plochy vznikající extravazací erytrocytů a ukládáním hemosiderinu v podkoží. Atrophie blanche jsou bělavá ložiska připomínající jizvy a lipodermatoskleróza je typická palpačním zatuhnutím podkoží. Corona phlebectatica paraplantaris představuje retikulární varixy směřující kolmo k plosce. Jejich přítomnost znamená 4,5krát vyšší pravděpodobnost vzniku bércového vředu v průběhu života,“ popsala jednotlivé podskupiny doc. Slonková.

Bércové ulcerace žilní etiologie představují tři čtvrtiny všech ulcerací na bércích. Typicky bývají lokalizovány v oblasti vnitřního kotníku nebo na vnitřní straně bérce. Dalších 15 procent ulcerací je arteriální etiologie a 10 procent jiné etiologie, např. pozánětlivé při vaskulitidách, případně exulcerované tumory [4].

„Bércové žilní vředy mají výrazně negativní dopad na kvalitu života pacientů, který je srovnatelný s jinými chronickými onemocněními, jako je např. diabetes, nádorová onemocnění nebo chronické srdeční selhání. Proto je nutná včasná diagnostika a včasná a komplexní léčba sekundárního chronického žilního onemocnění, aby se zabránilo progresi této choroby a vzniku žilních bércových ulcerací,“ vysvětlila doc. Slonková [5].

Význam správné léčby dokumentovala výsledky prospektivní observační studie, která probíhala od 12/2019 do 9/2020 a hodnotila účinnost MPFF^® podávané jako součást konzervativní léčby pacientům s CVD ve stadiu C4. Do studie bylo zařazeno 365 dospělých pacientů, kteří kromě klasické konzervativní léčby dostávali MPFF^®. Kontrola probíhala po dvou týdnech, třech a šesti měsících [6].

Průměrný věk zařazených pacientů byl 56 let, dvě třetiny tvořily ženy, zhruba polovina zařazených měla nadváhu, třetina byla obézních, 60 procent pacientů mělo pozitivní rodinnou anamnézu. Všichni byli kromě komprese léčeni i MPFF^®, část aplikovala i lokální léčbu, nejčastěji kortikoidy, nesteroidní antiflogistika nebo emoliencia.

Mezi sledované primární parametry patřily:

• změny tloušťky podkožní tukové vrstvy měřené pomocí ultrazvuku,
• změny celkového skóre žilní klinické závažnosti,
• změny příznaků CVD hodnocené pomocí 10cm vizuální analogové škály.
• Sledovanými sekundárními parametry byly:
• změny plochy kožního postižení měřené pomocí kurvimetrie (měření vzdáleností na zakřiveném povrchu),
• změna tuhosti/indurace kůže v postižené oblasti hodnocená pomocí durometrie,
• změna kvality života zjištěná na základě dotazníku CIVIQ 14, který hodnotí kvalitu života za poslední čtyři týdny a sleduje bolest, omezení fyzických aktivit a psychologický dopad.

„Souhrnné výsledky ukázaly, že po šesti měsících léčby MPFF^® došlo ke statisticky signifikantnímu snížení tloušťky podkožní tukové vrstvy, a to o 20 procent (z 12,5 mm na 9,9 mm). Toto zlepšení klinického nálezu je prevencí progrese vzniku bércových vředů. Zároveň došlo ke statisticky signifikantnímu snížení indurace kůže o 21 procent (15,8 vs. 12,5). Dále byly významně zlepšeny všechny parametry skóre žilní klinické závažnosti – došlo k téměř 50procentní redukci bolesti, 54procentní redukci otoku a 80procentnímu zlepšení zánětu. Zlepšilo se tedy celkové skóre žilní klinické závažnosti (8,6 vs. 5,8),“ komentovala výsledky doc. Slonková, podle níž mají tato data přímý dopad do praxe. „Čím méně má pacient symptomů a vidí, že léčba má efekt, tím je lepší jeho adherence k léčbě, i k té konzervativní, kde víme, že adherence ke kompresní léčbě nebývá velká. Celkově pak dochází ke zlepšení kvality života a prognózy pacienta,“ dodala.

Po půlroční léčbě došlo také k výraznému zlepšení všech kožních symptomů (napětí kůže, pálení, svědění, bolest) a k významnému zlepšení kvality života (42,3 vs. 19,9 na škále 0–100, kde 0 = nejlepší QoL). Zároveň bylo pozorováno statisticky signifikantní (o 23 %) zmenšení plochy kožního postižení (30 cm vs. 23 cm), což je dalším důležitým faktorem v prevenci progrese CVD.

„Po šesti měsících léčby MPFF^® došlo ke statisticky signifikantnímu snížení indurace kůže, snížení tloušťky podkožní tukové vrstvy a zmenšení plochy kožního postižení. Objektivně tedy došlo ke zlepšení klinického nálezu, což vede k zabránění progresi CVD do nejtěžšího stadia, kterým je žilní bércový vřed. Současně bylo dokumentováno, že se významně zlepšila kvalita života pacientů. Potvrdilo se, že MPFF^® signifikantně zlepšuje stav kůže a podkoží, a proto by měla být součástí standardní léčby pacientů s kožními projevy chronického žilního onemocnění,“ uzavřela doc. Slonková. kol

Literatura:

Prandoni P, Villalta S, Bagatella P, et al. The clinical course of deep‑vein thrombosis. Prospective long‑term follow‑up of 528 symptomatic patients. Haematologica. 1997;82(4):423–428.
Cucuruz B, Kopp R, Pfister K, et al. Risk and protective factors for post‑thrombotic syndrome after deep venous thrombosis. J Vasc Surg Venous Lymphat Disord. 2020;8(3):390–395. doi: 10.1016/j.jvsv.2019.10.012.
Galanaud JP, Holcroft CA, Rodger MA, et al. Predictors of post‑thrombotic syndrome in a population with a first deep vein thrombosis and no primary venous insufficiency. J Thromb Haemost. 2013;11(3):474–480. doi: 10.1111/jth.12106.
Franks PJ, Barker J, Collier M, et al. Management of Patients With Venous Leg Ulcers: Challenges and Current Best Practice. J Wound Care. 2016;25(Suppl 6):S1–S67. doi: 10.12968/jowc.2016.25.Sup6.S1.
Andreozzi GM, Cordova RM, Scomparin A, et al.; Quality of Life Working Group on Vascular Medicine of SIAPAV. Quality of life in chronic venous insufficiency. An Italian pilot study of the Triveneto Region. Int Angiol. 2005;24(3):272–277.
Bogachev V, Boldin B, Turkin P, et al. Micronized purified flavonoid fraction‑based conservative treatment of chronic venous disease in a real­‑­world setting. Future Cardiol. 2022;18(10):777–785. doi: 10.2217/fca‑2022‑0026.