VÝVOJOVÁ LÉČIVA – KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A IMUNOTERAPIE

Nanotechnologie

Metaanalýza variability farmakokinetických parametrů liposomálních protinádorových léčiv v porovnání s neliposomálními léčivy

B. Sidone, B. A. Zamboni, W. Zamboni

Duquesne University Mylan School of Pharmacy, Pittsburgh, PA; Carlow University, Pittsburgh, PA; University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, NC

Východiska: Ukazuje se, že mezi jednotlivými pacienty existuje významná variabilita ve farmakokinetických (pharmacokinetic, PK) parametrech liposomálních protinádorových léčiv. Předpokládá se, že tato interpersonální variabilita PK parametrů léčiv spojených s nosičem je spjata s monocyto-makrofágovým (mononuclear phagocyte system, MPS) systémem pacienta, věkem a/nebo tělesným složením. Variabilita těchto parametrů mezi liposomálními a neliposomálními léčivy však doposud systematicky zhodnocena nebyla.

Metody: Systematický přehled a metaanalýza byly provedeny s využitím databáze PubMed (1966–2011) spolu s manuálním vyhledáváním odkazované literatury u klíčových článků. Do předkládané analýzy byly zařazeny klinické studie fáze I, II a III, které zahrnovaly PK studie. U 18 neliposomálních a liposomálních forem stejných protinádorových léčiv byly získány průměrné hodnoty ± SD, CV% a rozsah AUC (area under the concentration versus time curves, plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase). Byl vypočítán poměr AUC CV% (tab.) liposomálních forem vůči neliposomálním formám stejného léčiva při podobné dávce. Rovněž byl vypočítán poměr AUCmax k AUCmin liposomálních forem vůči neliposomálním formám stejného léčiva.

Výsledky: Zahrnuty jsou hodnoty AUC CV% a poměr AUCmax k AUCmin pro liposomální a neliposomální formy protinádorových léčiv.

Závěry: Variabilita PK parametrů měřená poměrem AUC CV% byla u liposomálních léčiv 2,7krát větší (p < 0,001) a v případě poměru AUCmax k AUCmin 16,7krát větší (p = 0,13) než u forem neliposomálních. Výsledky získané autory podporují potřebu identifi kace faktorů, které jsou spojeny s významnou variabilitou PK parametrů u liposomálních léčiv. Tohoto cíle může být dosaženo prostřednictvím vývoje fenotypových sond, které mohou být použity ke sledování funkcí MPS. Potřebná je rovněž realizace podobné systematické analýzy u dalších léčiv vázaných na nosič.

Další

Přežití bez známek progrese onemocnění v klinické studii fáze I sledující léčbu crizotinibem (PF-02341066) u pacientů s ALK-pozitivním nemalobuněčným karcinomem plic

D. R. Camidge, Y. Bang, E. L. Kwak, A. T. Shaw, A. J. Iafrate, R. G. Maki, B. J. Solomon, S. I. Ou, R. Salgia, K. D. Wilner, D. B. Costa, G. Shapiro, P. LoRusso, P. Stephenson, Y. Tang, K. Ruffner, J. W. Clark

University of Colorado Denver, Aurora, CO; Seoul National University College of Medicine, Seoul, South Korea; Division of Hematology and Oncology, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Massachusetts General Hospital, Boston, MA; Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Department of Medical Oncology, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Chao Family Comprehensive Cancer Center, University of California Irvine Medical Center, Irvine, CA; The University of Chicago, Chicago, IL; Pfi zer Oncology, San Diego, CA; Beth Israel Deaconess Medical Center/Harvard Medical School, Boston, MA; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI; Rho, Inc., Chapel Hill, NC; Pfi zer Inc., San Diego, CA

Východiska: Fúzní gen ALK (anaplastic lymphoma kinase) je klíčovou hnací silou onkogeneze u podskupiny nemocných s nemalobuněčným karcinomem plic (non–small-cell lung cancer, NSCLC). Crizotinib je potentní a selektivní nízkomolekulární inhibitor ALK kompetitivně blokující vazebné místo pro ATP. Pacienti s ALK-pozitivním NSCLC mohou mít z terapie cílenými ALK inhibitory prospěch.

Metody: Právě probíhající multicentrická otevřená dvouetapová klinická studie fáze I zkoumá bezpečnost, toleranci, farmakokinetiku a protinádorovou účinnost crizotinibu u nemocných s pokročilými nádory. Prezentovány jsou aktualizované údaje o bezpečnosti a léčebných odpovědích a předběžné údaje o přežití bez známek progrese onemocnění (progres sion-free survival, PFS) u rozšířené kohorty pacientů s ALK-pozitivním NSCLC ve druhé části studie. Pacienti dostávali perorálně crizotinib v dávce 250 mg dvakrát denně v 28denních cyklech.

Výsledky: V současnosti bylo již zařazeno 119 nemocných s ALK-pozitivním NSCLC a 116 pacientů může být použito pro hodnocení léčebné odpovědi, z nichž 94 je sledováno za účelem hodnocení přežití. Medián věku byl 51 let; pacienti byli obvykle nekuřáci nebo bývalí kuřáci (99 %) s histo logickým nálezem adenokarcinomu (97 %). Většina pacientů byla výrazně předléčena – 44 % z nich podstoupilo tři a více předchozích terapií. Při střední délce sledování 11 měsíců (95% CI 9,2; 12,8 měsíce) byla ORR 61 % (95% CI 52 %; 70 %), včetně dvou CR a 69 PR, a míra klinického prospěchu (CR + PR + SD) byla 88 %. Léčebných odpovědí (CR nebo PR) bylo dosaženo rychle (střední doba k dosažení odpovědi osm týdnů). Předběžný odhad trvání odpovědi byl v mediánu 48 týdnů (95% CI 36 týdnů; nedosaženo). Předběžná délka PFS byla v mediánu 10 měsíců (95% CI 8; 15 měsíců). Střední délky OS nebylo dosaženo. Nežádoucí účinky (adverse event, AE) ve vztahu k léčbě byly většinou stupně 1/2, přičemž nejčastěji se vyskytovaly poruchy vizu (63 %) a GI obtíže (nevolnost 54 %, průjmy 49 %, zvracení 40 %). Uvedené AE se typicky vyskytly časně (první cyklus) a s pokračující léčbou ustupovaly.

Závěry: Účinnost crizotinibu byla u pacientů s ALK-pozitivním NSCLC výrazná, rychlá, dlouhotrvající a klinicky významná. Nejčastější AE při terapii crizotinibem buďto spontánně ustoupily, nebo byly snadno zvládnutelné. Léčba crizotinibem může nabídnout nový standard v péči o nemocné s ALK-pozitivním pokročilým NSCLC, tj. o skupinu, u které v současnosti neexistuje žádné schválené léčivo, jež by bylo specifické pro danou diagnózu (tab.).

------

zdroj:Journal of Clinical Oncology

Zdroj: Journal of Clinical Oncology