VÝVOJ TERAPEUTICKÝCH POSTUPŮ – KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A IMUNOTERAPIE
Uspořádání klinických studií
Vytvoření webové aplikace pro studie personalizované medicíny
Stuart Watt, Wei Jiao, Andrew M. K. Brown, Teresa Petrocelli, Ben Tran, Tong Zhang, Janet Dancey, Lillian L. Siu, Lincoln D. Stein, Vincent Ferretti
Ontario Institute for Cancer Research, Toronto, ON, Canada; Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, ON, Canada; Princess Margaret Hospital, Toronto, ON, Canada
Východiska: Klinická genomika používá informace z genomu pacienta při klinickém rozhodování a je dobrým příkladem personalizované medicíny. Studie OICR/UHN Genomics Cohort Study vyvíjí standardní operační postupy a hodnotí jejich proveditelnost v klinické genomice u pacientů se zhoubnými nádory v pozdním stadiu s cílem umožnit provedení větších studií. Nádorová DNA od pacientů, kteří poskytli souhlas, je sekvenována v celém rozsahu 19 genů k určení ovlivnitelných mutací a získání informací důležitých pro použití cílených léků. Informatické systémy zde mají rozhodující význam, protože na studii se podílí 40 pracovníků v 5 onkologických centrech, 2 laboratoře, 3 genomické technologie, a studie zahrnuje body jako screening, souhlas pacientů, získání/zpracování bioptických vzorků, genomickou analýzu, verifikaci v klinické laboratoři a zprávy jako podklady pro rozhodování.
Metody: Metodou s důrazem na proces jsme vyvinuli internetový systém pro řízení aktivit studie. Systém zpočátku v kohortě sledoval pacienty, vzorky, genomické výsledky, rozhodnutí a zprávy, sloužil k monitorování pokroku studie a odesílání upomínek; tyto procesy probíhaly souběžně se systémem pro elektronické vedení dokumentace (electronic data capture, EDC) pro klinické a genomické výsledky studie. Později byl přidán systém pro čtení, ukládání a analýzu genomických údajů a databáze poznatků o frekvenci mutací nádoru (z databáze COSMIC) anotovaná údaji o klinické významnosti a vnímavosti vůči lékům, určená pro generování zpráv pro klinické lékaře.
Výsledky: Nástroj pro sledování internetové stránky byl velmi adaptivní. Metoda vytvoření stránky umožnila v polovině studie procesní vylepšení spočívající ve změnách v přípravě vzorků, zdrojů vzorků a rozdílech v odborných názvech (názvosloví) mezi různými technologiemi. Se stabilizací postupů studie poskytoval systém větší podporu pro klinické rozhodování umožněním generování návrhů zpráv pro verifikaci panelem expertů před jejich předáním ošetřujícímu lékaři. Nástroj pro sledování stránky doplnil EDC systém s jeho fixními moduly pro sběr klinických údajů a genomických výsledků.
Závěry: Systém poskytl účinné doplnění programového vybavení pro klinické studie. Agilní proces vývoje umožnil zdokonalování procesů po detekci a řešení problémů týkajících se proveditelnosti a také provedení flexibilní analýzy údajů o mutacích. Náš postup při uspořádání pomohl při stabilizaci účinných postupů pro systém poskytování služeb v klinické genomice a při vytvoření nástrojů k hodnocení jeho výkonnosti.
Imunoterapie a biologická léčba
Protilátka proti PD1 (BMS-936558, MDX-1106) u pacientů s pokročilými solidními nádory: klinická účinnost, bezpečnost a potenciální biomarker odpovědi
Suzanne Louise Topalian, Julie R. Brahmer, F. Stephen Hodi, David F. McDermott, David C. Smith, Scott N. Gettinger, Janis M. Taube, Charles G. Drake, Drew M. Pardoll, Scott Antonia, David R. Spigel, Michael B. Atkins, Donald P. Lawrence, Dan McDonald, Maria Jure-Kunkel, Alan Korman, Georgia Kollia, Ashok Kumar Gupta, Jon Wigginton, Mario Sznol
The Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; University of Michigan, Ann Arbor, MI; Yale University School of Medicine, New Haven, CT; Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; Sidney Kimmel Cancer Center at Johns Hopkins University, Baltimore, MD; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; SCRI/Tennessee Oncology, PLLC, Nashville, TN; Massachusetts General Hospital Cancer Center, Boston, MA; Bristol-Myers Squibb, Princeton, NJ; Bristol-Myers Squibb, Milpitas, CA; Yale Cancer Center, New Haven, CT
Východiska: Blokáda programované smrti (programmed death-1, PD-1), což je koinhibiční receptor exprimovaný na aktivovaných T-buňkách, může překonat imunorezistenci a zprostředkovat regresi nádoru. Tato studie popisuje aktivitu a bezpečnost BMS-936558, plně humánní mAb blokující PD-1, a vrhá světlo na význam dráhy PD-1/PD-L1 jako cíle pro protinádorovou terapii.
Metody: Pacienti dostávali v průběhu eskalace dávky a/nebo zvětšování kohorty BMS-936558 i.v. jednou za 2 týdny v dávkách 0,1–10,0 mg/kg. Nádory byly po každém cyklu terapie (4 dávky) hodnoceny podle RECIST 1.0. Pacienti dostávali až 12 cyklů nebo do PD či CR.
Výsledky: Od 1. července 2011 bylo léčeno 240 pacientů: s melanomem (MEL, n = 95), karcinomem ledviny (RCC, n = 33), kolorektálním karcinomem (CRC, n = 19), nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC, n = 75), karcinomem prostaty rezistentním na kastraci (CRPC, n = 17) a neznámým nádorem (n = 1). Medián trvání terapie byl 15 týdnů (max. 120 týdnů). MTD nebylo dosaženo. Nežádoucí příhody 3.−4. stupně se vyskytly u 13 % pacientů. Speciálně sledované nežádoucí příhody byly pneumonitida, zánět hypofýzy, hepatitida, zánět tlustého střeva a thyroiditida. Byla pozorována 2 úmrtí související s plicní toxicitou. U hodnotitelných pacientů léčených ≥ 2 cykly byly pozorovány objektivní odpovědi (OR; CR nebo PR) u MEL, RCC a NSCLC. Agregované četnosti odpovědí [(OR + nepotvrzené PR)/ hodnotitelní pacienti] byly: MEL (0,1–10 mg/kg, 20 + 4/90; 27 %), RCC (1–10 mg/kg, 8 + 2/32; 31 %) a NSCLC (1–10 mg/kg, 10 + 3/73; 18 %). OR byly trvající: z 38 pacientů s OR bylo 28 zařazeno ≥ 1 rok před uzamčením dat a 18 z nich mělo odpovědi trvající ≥ 1 rok. Deset pacientů ve studii po dobu < 1 rok mělo trvající OR v délce 1,8–5,6 měsíce. Několik pacientů mělo prodloužené SD. Někteří pacienti měli trvající zmenšení celkové zátěže nádorem (overall tumor burden) v přítomnosti nových lézí a nebyli hodnoceni jako odpovídající. K posouzení ligandu PD-1 (PD-L1) jako potenciálního předpovědního biomarkeru byly biopsie nádorů 29 pacientů před léčbou vyšetřeny IHC. Z 16 pacientů s nádory s PD-L1(+) dosáhlo OR 50 % vs. žádný s PD-L1(−).
Závěry: BMS-936558 vede k trvalé účinnosti u pokročilých NSCLC, MEL a RCC. Předběžné výsledky naznačují, že exprese PD-L1 na nádorových buňkách je potenciálním předpovědním biomarkerem odpovědi. Tyto výsledky zdůrazňují význam dráhy PD-1/PD-L1 a jsou důvodem pro další klinický vývoj BMS-936558.
Journal of Clinical Oncology
Zdroj: Journal of Clinical Oncology