VÝVOJ TERAPEUTICKÝCH POSTUPŮ – KLINICKÁ FARMAKOLOGIE A EXPERIMENTÁLNÍ LÁTKY

Cytotoxické a další nové léky

První studie 4SC-205 (AEGIS), nového perorálního inhibitoru kinesinového proteinu dělicího vřeténka u lidí

Klaus B. Mross, Dirk Scharr, Heike Richly, Annette Frost, Sebastian Bauer, Babett Krauss, Rolf Krauss, Anna Mais, Bernhard Hauns, Bernd Hentsch, Roland Baumgartner, Max E. Scheulen

KTB Klinik für Tumorbiologie, Freiburg, Germany; Department of Medical Oncology, West German Cancer Center, University Hospital Essen, University Duisburg-Essen, Essen, Germany; 4SC AG, Planegg-Martinsried, Germany; 4SC AG, Martinsried, Germany; Novartis, Basel, Switzerland; Department of Medical Oncology, West German Cancer Center, University of Duisburg-Essen, University Hospital Essen, Essen, Germany

Východiska: 4SC-205 je silný inhibitor proteinu dělicího vřeténka Eg5 s malou molekulou, který se vyznačuje širokým spektrem aktivity in vitro a in vivo. V současnosti je 4SC-205 jediným perorálně dostupným inhibitorem Eg5, který dosáhl klinického stadia. Perorální dostupnost umožňuje flexibilní dávkování k určení optimálního „terapeutického okna“.

Metody: Pacienti se solidními nádory dostávali buď jednu dávku týdně 1. a 8. den, nebo dvě dávky týdně 1., 4., 8. a 11. den, nebo kontinuální dávku během 21denního cyklu. Eskalace dávky proběhla v uspořádání 3 + 3. Primárně byly sledovány cíle bezpečnosti, snášenlivosti, stanovení MTD/DLT a popis farmakokinetiky (pharmacokinetic, PK). Sekundární cíle byly posouzení protinádorového účinku a měření M30/M65, cytokeratinu 18 a pH3 v kožních biopsiích.

Výsledky: Bylo zařazeno 56 pacientů s úrovněmi dávek: 25 mg (N = 3), 50 mg (N = 3), 100 mg (N = 6), 150 mg (N = 6) a 200 mg (N = 13) 1× týdně; 50 mg (N = 3), 75 mg (N = 7) a 100 mg (N = 5) 2× týdně; 10 mg (N = 3), 20 mg (N = 3) a 30 mg (N = 4) kontinuálně. DLT bylo dosaženo při 200 mg (1× týdně) a 100 mg (2× týdně). MTD byla stanovena jako 150 mg (1× týdně) a 75 mg (2× týdně). Tato zjištění svědčí pro proporční PK, která vede k podobné kumulativní AUC pro DLT a MTD pro dávkování 1× týdně, resp. 2× týdně. Nejčastější nežádoucí příhodou limitující dávku byla neutropenie. Profylaktická léčba G-CSF při 200 mg (1× týdně) nevedla k navýšení přínosu. Průběžná analýza údajů o expozici-toxicitě s využitím populačního modelu PK/PD pro neutropenii naznačila možnost kontinuálního dávkování. Neutropenie se vyskytla při úrovni dávky 30 mg (kontinuálně). V kožních biopsiích byla pozorována odpověď biomarkerů závislá na dávce. Nebyla pozorována odpověď dle RECIST. Celkem 28 % pacientů dosáhlo během sledování stabilizace po 6 týdnech. Maximální délka léčení byla > 300 dnů. V současné době jsou zařazeni ještě 3 pacienti, kteří dostávají 20 mg kontinuálně. Údaje získané od 56 pacientů však již dovolují provést spolehlivé hodnocení.

Závěry: 4SC-205 je možno podávat bezpečně až do dávky 200 mg (1× týdně), 100 mg (2× týdně) a 30 mg (kontinuálně). Hlavním toxickým účinkem limitujícím dávku byla neutropenie. Hodnocená látka má farmakokinetiku při t1/2 ~ 10 h úměrnou dávce. Plazmatická expozice překračuje při nejvyšší úrovni dávky po dobu 24 h GI50 in vitro v průměru 20×. Informace o klinické studii: NCT01065025.

Oprava DNA a apoptóza

Studie fáze I perorálního BKM120 a perorálního olaparibu u high-grade serózního adenokarcinomu ovaria (HGSC) nebo triple-negativního karcinomu prsu (TNBC)

Ursula Matulonis, Gerburg M. Wulf, Michael J. Birrer, Shannon Neville Westin, Philippa Quy, Katherine M. Bell-McGuinn, Brian Lasonde, Christin Whalen, Carol Aghajanian, David B. Solit, Gordon B. Mills, Lewis Cantley, Eric P. Winer

Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute/Harvard Medical School, Boston, MA; Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA; Massachusetts General Hospital/Dana-Farber Cancer Center/Harvard Medical School, Boston, MA; The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Dana-Farber Cancer Institute, Boston, MA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; Weill Cornell Medical College, New York, NY

Východiska: V myším modelu karcinomu prsu souvisejícího s BRCA1 (BrCa) a sporadického triple-negativního karcinomu prsu (triple-negative breast cancer, TNBC) je in vivo pozorována synergie BKM120‚ inhibitoru kinázy PI3, a olaparibu, inhibitoru PARP (Juvekar et al. a Ibrahim et al., Cancer Discovery 2012). Dráha kinázy PI3 je aktivována jak u TNBC, tak u HGSC (www.cancergenome.nih.gov). Olaparib je aktivní u HGSC a u ovariálního karcinomu (OC) se zárodečnou mutací BRCA (germline BRCA mutation, gBRCAm) a u BrCa s gBRCAm. Tyto výsledky byly důvodem pro provedení zmíněné multi centrické studie fáze I (NCT01623349) léčby kombinací BKM120 a olaparibu u pacientek s recidivujícím high-grade serózním adenokarcinomem ovaria (high-grade serous ovarian cancer, HGSC) nebo TNBC.

Metody: Studie má uspořádání typu 3 + 3 s eskalací úrovní dávek (dose level, DL), pokud 0/3 nebo 1/6 pacientek dosáhne v prvním cyklu (prvních 28 dnů) toxicity limitující dávku (dose limiting toxicity, DLT). Cíle zahrnují stanovení maximální tolerované dávky (maximum tolerated dose, MTD) a RP2D denního perorálního olaparibu (tabletová forma) a BKM120, zhodnocení toxických účinků, předběžné aktivity této kombinace a farmakokinetických (pharmacokinetic, PK) profi lů obou léků. Jako plánované translační výsledné ukazatele jsou zahrnuty účinky na dráhu kinázy PI3, imunologické barvení/metylace BRCA1, koncentrace IL-8/cirkulující DNA a somatické mutace v BRCA1/2 s využitím tkání zpracovaných postupem FFPE. Kritéria vhodnosti: recidiva TNBC nebo HGSC nebo jakákoli histologie OC nebo BrCa s přítomností gBRCAmut, PS 0–1 a měřitelný/ hodnotitelný karcinom. Bylo dovoleno použít inhibitor PARP.

Výsledky: Léky studie již dostalo 34 pacientek; 9 pacientek s TNBC a 25 s HGSC. Celkem 26 nemocných mělo prokázanou přítomnost gBRCAm. Dávky byly zahájeny na DL1 (BKM120 60 mg a olaparib 100 mg 2× denně); byly pozorovány 2 DLT (1 jaterní testy [LFT] 3. stupně a 1 hyperglykémie 3. stupně). Pokračovalo se nižší dávkou (–1) s následnou reeskalací, jak je uvedeno v tab. DL 6 nebyla proveditelná pro LFT 3. stupně a depresi 3. stupně v časné fázi 2. cyklu. Průkaz klinického přínosu podle RECIST 1.1 byl pozitivní na všech DL a nežádoucí účinky byly slučitelné s profilem nežádoucích účinků BKM120 a olaparibu. Probíhá nábor do rozšiřujících kohort.

Závěry: Kombinace BKM120 a olaparib je prakticky proveditelná s prokázaným klinickým přínosem na všech DL. Je indikováno provedení dalších studií kombinace inhibitorů PARP a inhibitorů kinázy PI3. Informace o klinické studii: NCT01623349.

Zdroj: Journal of clinical oncology