VÝVOJ TERAPEUTICKÝCH POSTUPŮ – IMUNOTERAPIE

Biomarkery a korelační studie v rámci studií s imunoterapií

Studie fáze 1 MEDI4736, protilátky proti PD-L1, u pacientů s pokročilými solidními nádory

Jose Lutzky, Scott Joseph Antonia, Andy Blake-Haskins, Xia Li, Paul B. Robbins, Aiman M. Shalabi, Jim Vasselli, Ramy A. Ibrahim, Samir Khleif, Neil Howard Segal

Mount Sinai Comprehensive Cancer Center, Miami Beach, FL; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; MedImmune, Gaithersburg, MD; GRU Cancer Center, Augusta, GA; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY

Východiska: Molekuly potlačující imunitu, jako je PD-L1, mohou být kooptovány nádorovými buňkami a vést k potlačení přirozené imunitní odpovědi proti nádoru. Zvýšení exprese (up-regulace) PD-L1 a inhibice aktivace protinádorových T-lymfocytů je pozorována u několika typů nádorů. MEDI4736 je humánní IgG1 protilátka, která se váže na PD-L1 a brání jeho vazbě na PD-1 a CD80.

Metody: Probíhající multicentrická, otevřená studie fáze 1 (NCT01693562) hodnotí bezpečnost, farmakokinetiku (pharmacokinetic, PK) a protinádorovou aktivitu MEDI4736 podávané i.v. jednou za 2 nebo 3 týdny v režimu eskalace dávky 3 + 3 při 28denním (jednou za 2 týdny) nebo 42denním (jednou za 3 týdny) okně pro toxicitu limitující dávku (dose-limiting toxicity, DLT), s následnou expanzí (rozšířením) na 8 solidních nádorů. Odpověď byla hodnocena podle kritérií odpovědi související s imunitou (immune-related response criteria, irRC) při eskalaci.

Výsledky: Do 17. ledna 2014 dostalo 26 pacientů (13 s NSCLC, 8 s melanomem, 5 s jiným nádorem) při eskalaci dávky (medián věku 59 let; 35–77), všichni s PS 0–1, s mediánem 4 absolvovaných předchozích terapií, počet dávek s mediánem 5 dávek (1–25) jednou za 2 týdny a s mediánem 4,5 dávky (1–7) jednou za 3 týdny MEDI4736 v 6 kohortách (0,1–10 mg/kg jednou za 2 týdny; 15 mg/kg jednou za 3 týdny). MEDI4736 měla PK závislou na dávce. Průkaz ADA měl vliv na farmakokinetickou expozici pouze u 1 pacienta. Pro dávkování jednou za 2 a jednou za 3 týdny nebyla pozorována žádná DLT ani maximální tolerovaná dávka. Nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 34 % pacientů, všechny 1.–2. stupně; žádný nevedl k přerušení podávání léku studie. Nejčastější nežádoucí účinky související s léčbou byly průjem, únava, vyrážka a zvracení (všechny po 12 %). Nevyskytla se pneumonitida, kolitida ani hyperglykémie. U 26 pacientů byly pozorovány 4 PR (3 u NSCLC, 1 u melanomu) a u 5 dalších pacientů bylo zjištěno zmenšení nádoru nesplňující kritérium PR. Četnost kontroly onemocnění (PR + SD ≥ 12 týdnů) byla 46 %. Zmenšení nádoru bylo pozorováno při všech úrovních dávek již po 6 týdnech a tento účinek byl trvalý; 11 pacientů pokračuje v době hraničního bodu (2+ až 14,9+ měsíce) dále ve studii. Kohorty rozšíření byly zahájeny 2. září 2013 při dávce 10 mg/kg jednou za 2 týdny; 151 pacientů dostalo dávku, při možnosti zařadit > 600 pacientů. Byla pozorována předběžná klinická aktivita při přijatelné toxicitě u celé řady nádorů zahrnujících SCCHN, karcinomy pankreatu, žaludku, NSCLC a melanom.

Závěry: MEDI4736 měla v této studii eskalace dávky přijatelný profil bezpečnosti a vedla k trvající klinické aktivitě. Probíhá fáze rozšíření na větší počet zhoubných nádorů a vývoj MEDI4736 v monoterapii a kombinaci. Informace o klinické studii: NCT01693562.

Aktualizované údaje o přežití, toxicitě a biomarkerech nivolumabu s peptidovou vakcínou nebo bez ní u pacientů dosud neléčených ipilimumabem (IPI) nebo s progresí po IPI

Jeffrey S. Weber, Ragini Reiney Kudchadkar, Geoffrey Thomas Gibney, Bin Yu, PingYan Cheng, Alberto J Martinez, Jodi Kroeger, Donna Gallenstein, Allison Richards, Eric Welsh, Xiuhua Zhao, Xiaotao Qu, Ann Chen

Moffitt Cancer Center, Comprehensive Melanoma Research Center, Tampa, FL; University of South Florida, H. Lee Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; Moffitt Cancer Center, Tampa, FL; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; Biostatistics and Bioinformatics, H. Lee Moffitt Cancer Center and Research Institute, Tampa, FL

Východiska: Protilátka proti PD-1 nivolumab byla podávána s multipeptidovou vakcínou nebo bez ní 105 pacientům s neresekovatelným melanomem, u nichž selhal nejméně jeden režim a kteří nebyli dosud léčeni IPI, nebo měli progresi po IPI, k posouzení toxicity nivolumabu, zejména u pacientů s předchozími nežádoucími účinky IPI omezujícími dávku souvisejícími s imunitou (immune related adverse events, irAE), k získání aktualizovaných údajů o přežití a k popsání genové exprese T-lymfocytů i podskupin imunitních buněk. Metody: HLA A0201 pacienti dosud neléčení IPI dostávali nivolumab v dávce 1 mg, 3 mg nebo 10 mg/kg (34 pacientů); další pacienti, u nichž selhal předchozí IPI, dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg: dvě kohorty pacientů měly pozitivní A*0201 a měly buď irAE 2. nebo nižšího stupně související s IPI (10 pacientů), nebo irAE 3.–4. stupně omezující dávku (20 pacientů); 41 pacientů mělo irAE 2. nebo nižšího stupně, neměli HLA restrikci a dostávali samotný nivolumab. Byla vyšetřena periferní krev před léčbou a 12 týdnů po ní.

Výsledky: Medián sledování všech pacientů byl 15 měsíců; medián přežití bez progrese (PFS) byl 4,2 měsíce a odhad mediánu celkového přežití (OS) byl 16,7 měsíce (95% CI, 14,4 až nedosažen), s jednoletým OS 65 %. Medián OS byl podobný pro pacienty bez předchozího IPI a pacienty s relapsem při IPI (15,9 vs. 18 měsíců, p = 0,6), starší nebo mladší než 62 let (p = 0,44) a také podle dávky (p = 0,86). ORR, medián PFS a OS byly vyšší/delší u mužů než u žen (všechna p < 0,05). Z 20 pacientů s předchozími irAE indukovanými IPI 3.–4. stupně měl pouze 1 následný irAE 3.–4. stupně při nivolumabu, a tento byl jiný než irAE při předchozím IPI; byla však častá vyrážka a reakce v místě injekce 1.–2. stupně vznikající při léčbě. Hodnocení biomarkerů ukázalo, že s progresí byly spojeny cirkulující supresorové buňky z kostní dřeně (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) s expresí HLA-DR lo/CD14+/CD11b+ (MDSC, p = 0,028) a buňky s expresí FCRL2+ CD8 T-lymfocytů (p = 0,009). S odpovědí byly spojeny snížené regulační molekuly BTLA a LAG3 na CD8+ T-lymfocytech (p = 0,04). Analýza hlavních komponent genů exprimovaných CD8 T-lymfocytů získaných proudovým tříděním (flow sorted) ukázala shlukování podle odpovědi (p = 6,01E-10).

Závěry: U dříve léčených pacientů s melanomem, kteří dosud nedostávali IPI nebo měli při IPI selhání, byly při léčbě nivolumabem pozorovány mediány OS 16,7 měsíce a PFS 4,2 měsíce. Při nivolumabu se nezopakovaly dřívější irAE při IPI. Byly objeveny nové biomarkery výsledku na cirkulujících krevních buňkách, mimo jiné na MDSC a CD8 T-lymfocytech po přípravě FCRL2. Informace o klinické studii: NCT01176461.

Imunoterapie a biologická léčba

Předběžné výsledky ze studie expanze s více rameny hodnotící MEDI4736, protilátku proti PD-L1

Neil Howard Segal, Scott Joseph Antonia, Julie R. Brahmer, Michele Maio, Andy Blake-Haskins, Xia Li, Jim Vasselli, Ramy A. Ibrahim, Jose Lutzky, Samir Khleif

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, Tampa, FL; The Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center at Johns Hopkins, Baltimore, MD; University Hospital of Siena, Siena, Italy; MedImmune, Gaithersburg, MD; Mount Sinai Comprehensive Cancer Center, Miami Beach, FL; GRU Cancer Center, Augusta, GA

Východiska: Bylo prokázáno, že blokáda check-pointů drah PD-1/PD-L1 a CTLA-4 je účinná u řady různých nádorů. MEDI4736 je humánní monoklonální protilátka typu IgG1, která se váže specificky na PD-L1 a brání jeho vazbě na PD-1 a CD80. Ve studii fáze I měla MEDI4736 přijatelnou toxicitu (nebyla zjištěna žádná maximální tolerovaná dávka). Na základě důkazů o klinické aktivitě ve fázi I byla zahájena expanzní studie u většího počtu zhoubných nádorů zahrnujících NSCLC, melanom (kožní a okulární), gastroezofageální a hepatocelulární karcinom, SCCHN a triple-negativní karcinom prsu.

Metody: Pro každý typ nádoru bylo zpočátku zařazeno 10–20 pacientů, s povolením rozšíření (expanze) podle pozorování klinické aktivity. Protilátka MEDI4736 byla podávána v dávce 10 mg/kg i.v. jednou za 2 týdny po 12 měsíců. Byla dovolena opakovaná léčba pro progresi po 12 měsících od skončení terapie. Odpověď byla hodnocena podle RECIST, verze 1.1.

Výsledky: Expanzní kohorty byly zahájeny v září 2013. Do 17. ledna 2014 dostalo ≥ 1 dávku MEDI4736 celkem 151 pacientů. Údaje o bezpečnosti byly dostupné u 105 pacientů (medián věku 60 let; 36–84), 59 % mužů, ECOG 0/1 (27 %/71 %), s mediánem 3 (1–8) předchozích terapií, kteří dostali medián 3 (1–8) dávek. Profil bezpečnosti odpovídal předchozím sdělením. Nežádoucí účinky související s léčbou se vyskytly u 33 % pacientů, při podílu 7 % souvisejících nežádoucích účinků ≥ 3. stupně; žádný nežádoucí účinek nevedl k přerušení zkoušeného léku. Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky související s léčbou byly únava (13 %), nausea (8 %), vyrážka (6 %), zvracení (5 %) a pyrexie (5 %). U jednoho pacienta se rozvinula pneumonitida 2. stupně, která ustoupila po přerušení podávání léku a steroidech. Nebyla hlášena kolitida ani hyperglykémie jakéhokoli stupně. V době mediánu sledování 6 týdnů již bylo možno detekovat zmenšení nádoru u většího počtu různých nádorů, k nimž patřily melanom, karcinomy pankreatu, hlavy a krku a gastroezofageální karcinom. Studie nadále zařazuje pacienty a postupně získává kompletní údaje o sledování.

Závěry: Předběžné údaje z expanze studie naznačují, že MEDI4736 má přijatelnou bezpečnost, a to i u masivně předléčených pacientů. Byly získány časné důkazy o klinické aktivitě u většího počtu typů nádorů. Probíhá další hodnocení MEDI4736 v monoterapii a v kombinaci s různým imunomodulačními a cílenými léky. Informace o klinické studii: NCT01693562.

Potenciace protinádorové imunoterapie blokádou imunitních check-pointů onkolytickým virem

Dmitriy Zamarin, Rikke Baek Holmgaard, Sumit Kumar Subudhi, Joon-Seok Park, Mena Mansour, Peter Palese, Taha Merghoub, Jedd D. Wolchok, James Patrick Allison

Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY; MD Anderson Cancer Center, Houston, TX; Weill Cornell Medical College, New York, NY; Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY

Východiska: Terapeutická účinnost léků cílených na tzv. check-pointy, kontrolní body imunitní reakce, se omezovala na dílčí podmnožinu pacientů a typů zhoubných nádorů. Jako důležitý biomarker předpovídající klinický přínos se vynořila preexistující infiltrace nádorů lymfocyty, což naznačilo, že terapeutický účinek je možno zvýšit strategiemi indukujícími zánět v nádoru. V této práci jsme zkoumali, zda by bylo možné využít zánětlivé odpovědi generované onkolytickými viry ke zlepšení systémové terapeutické účinnosti léků cílených proti imunitním check-pointům.

Metody: Pro náš výzkum jsme použili virus newcastleské nemoci (Newcastle Disease Virus, NDV), ptačí virus s robustními vlastnostmi indukujícími interferony typu I (IFN-I). Metastatické onemocnění jsme modelovali v modelu myšího melanomu bilateral flank B16, při unilaterálním podání NDV, což nám dovolilo popsat imunitní odpovědi v nádoru s injikovaným virem i ve vzdáleném nádoru. Terapeutická účinnost a imunitní odpovědi využívající intratumorální NDV se systémovými protilátkami blokujícími imunitní check-pointy byly dále popsány v několika myších modelech.

Výsledky: Lokalizovaná intratumorální terapie melanomu B16 pomocí NDV indukovala v distálních nádorech (bez infekce virem) infiltráty CD4+ a CD8+ lymfocytů a protinádorový účinek, aniž by došlo k šíření viru do těchto míst. Kombinovaná terapie lokalizovaným NDV a blokádou systémových imunitních check-pointů vedla k odmítnutí distálních nádorů jak v modelu vnímavém vůči NDV, tak v modelech rezistentních nádorů a chránila zvířata před opětnou expozicí nádoru. Tento účinek byl spojen s výraznou infiltrací nádoru aktivovanými efektorovými, ale ne regulačními T-lymfocyty a byl podmíněn přítomností CD8 a NK-buněk, a interferonů typu I a II. K dalšímu zesílení efektorové funkce T-lymfocytů v nádorech jsme postupy genetického inženýrství získali NDV exprimující kostimulační ligandy a prokázali další zvýšení terapeutické účinnosti kombinované terapie v několika modelech nádorů.

Závěry: Je možno shrnout, že v myších modelech indukuje lokalizovaná terapie NDV zánětlivé infiltráty ve vzdálených nádorech, což je činí vnímavými vůči systémové terapii imunomodulačními protilátkami. Tyto výsledky jsou přesvědčivým zdůvodněním pro další zkoumání kombinovaných terapií využívajících NDV a blokádu imunitních check-pointů v klinickém kontextu.

Zdroj: Journal of clinical oncology