Vývoj imunitního systému a iniciace reakcí na přítomnost infekce

Imunitní systém je zcela zásadní pro vývoj všech živých organismů, bez ohledu na jejich vývojový stupeň nebo složitost. Je důležitý i pro udržení integrity organismu a jeho zabezpečení proti zevnímu prostředí. Postupně se vyvíjel pod tlakem vnějších podmínek, z nichž velmi výraznou váhu má obrana proti infekci. Postupně se stala jedním ze zásadních úkolů imunitního systému a rozvinula se do fascinujících a velmi sofistikovaných systémů.

Základní ochranné funkce mají i vývojově velmi staré organismy. Paradoxně určité obranné mechanismy mají i jednobuněční, jako jsou například bakterie, které z hlediska medicíny považujeme za původce infekce. V těchto případech se jedná o jednotlivé, izolované funkce, jako je například možnost využití restrikčních endonukleáz. Vývojově u těchto forem života ještě nedošlo k formaci organizovaného imunitního systému.

Vývoj rozpoznání patogenů a obrany proti nim

Imunitní systém (IS) se rozvíjel pod tlakem zevního prostředí a byl výrazně ovlivněn vnitřními podmínkami konkrétního organismu. Obrana je výsledkem složení postupných ochranných funkcí, které začínají u všech organismů hrubými, nepřesnými, ale účinnými mechanismy obecné ochrany na bariérách, rozhraních s vnějším prostředím, a pokračují mechanismy vrozené a získané imunity. Mechanismy vrozené imunity jsou vývojově velmi staré, jasně se rýsují u prvních mnohobuněčných organismů. Jsou ovlivněny prostředím a způsobem jejich života, což zpětně ovlivnilo způsob imunitní obrany. V tomto prostředí se vyvíjejí mechanismy reparace a hojení ran, mechanismy chránící povrchy, jako jsou mikrobicidní látky. K naprostému přelomu v rozvoji a organizaci imunitních funkcí dochází ve vývojových stadiích obratlovců. Tento vývoj byl v případě IS tak zásadní, že zpětně ovlivnil evoluční procesy a umožnil dominanci obratlovců. U nich poprvé vidíme mechanismy získané imunity v celé složitosti a možnosti rozpoznání patogenu na specifické bázi, poprvé se objevují molekuly histokompatibilního systému a s tím související reakce, které umožňují rozvoj imunitní paměti. Právě takto získaná možnost rezistence vůči infekci při opakované expozici patogenním mikroorganismům znamená ve vývoji imunity a vývoji druhu zásadní výhodu. Obratlovci, a zvláště primáti, tedy ve své výbavě v oblasti rozpoznání patogenu nesou postupně nashromážděné a ověřené mechanismy obrany, které se složily v sofistikovaný celek přirozeně následujících kroků. Ty začínají obecnými ochrannými mechanismy na rozhraních vůči prostředí, hlavně na kůži a sliznicích, pokračují mechanismy vrozené imunity, které rozpoznají patogen, částečně jej zlikvidují a umožní jeho prezentaci elementům získané imunity, jež posléze dokončí obranné pochody a zároveň vybudují imunitní paměť.

Komensální flóra

Všechny výše uvedené mechanismy se uplatňují obecně, tedy i v případě komensální flóry. Zde však sofistikovaná síť rozpoznání patogenu nevede k jeho likvidaci, ale naopak k jeho toleranci a vzájemnému soužití s hostitelem. Důvody takového soužití leží na straně makro- i mikroorganismu a jsou uplatňovány tak, že přinášejí výhody oběma stranám. Toto soužití není ještě do detailu známo, byla však již pozorována a vysvětlena řada jevů, které takové soužití provázejí. Komensální bakterie (KB) jsou IS rozpoznány, ale nevedou k signálům, které iniciují likvidaci patogenů. KB se vyskytují hlavně v oblasti slizničního systému, kde přežívají v hlenu pokrývajícím epiteliální povrchy. Neuplatňují faktory virulence, což je spojeno s absencí cílené imunitní odpovědi. Diference ve virulenci mezi komensály a patogeny může být sice jen velmi malá, ale významná. Ukazuje se například, že KB mohou mít odlišnou glykosylaci molekul na svých površích, což vede k významnému rozdílu v povaze imunitní odpovědi. Málo je známo o kvantitě interakce mezi patogenem a imunitním systémem, o afinitě KB k receptorům, které je rozpoznávají, a o celkové povaze interakce mezi IS a těmito bakteriemi. Je však jisté, že toto soužití je aktivním stavem, který je neustále imunitním systémem kontrolován.

Komunikace na rozhraních

Z uvedených skutečností vyplývá zásadní úloha IS na rozhraních mezi zevním a vnitřním prostředím, tzn. hlavně na kůži a na sliznicích. V tomto směru se ukazuje poněkud opomíjená role epitelu jako důležité složky imunitní obrany. Epitel je jednoznačným rozhraním, kde dochází k prvním kontaktům mezi infekcí a organismem (a jeho IS). V oblasti epiteliální bariéry se tedy odehrává soubor reakcí rozpoznávajících patogen a aktivujících IS. Epitel nese molekuly rozpoznávající infekční činitele a zároveň schopnost předávat takto získané informace dále, aktivovat vlastní síť IS a iniciovat imunitní reakci. Tyto funkce epitel plní v ve všech orgánech a tkáních – nicméně se liší a jsou modifikovány specificky podle místa, kde se reakce odehrávají. Hlavní brány infekce – tedy místa, kde probíhají tyto procesy, jsou epitel respiračního a gastrointestinálního traktu (GIT), močového ústrojí a reprodukčních orgánů. Největší podíl nese sliznice GIT, kde hlavně v kolon žije největší část KB. Mezi těmito bakteriemi a organismem probíhá neustálá a vzájemná komunikace, zprostředkovaná systémem molekul charakteristických pro mikroorganismy, a systémem receptorů, které tyto charakteristické rysy mikroorganismů rozpoznávají na straně IS hostitele. Charakteristické rysy mikroorganismů jsou postupně odhalovány, charakterizovány a tříděny. Z celého nyní velmi významného odvětví výzkumu se vyčlenila oblast zabývající se tzv. PAMP (Pathogen Associated Molecular Patterns), což je obecný název pro složitou soustavu molekulárně specifických struktur charakteristických pro jednotlivé skupiny mikroorganismů. Tyto struktury jsou potom rozpoznávány receptory souhrnně nazývanými PRR (Pattern Recognition Receptors) na straně hostitele. PRR jsou právě logicky exprimovány na rozhraních mezi vnitřním a zevním prostředím a dále na buňkách IS, kde slouží k rozvoji správného typu imunitní odpovědi.

PAMP

PAMP je skupina různých molekul, které jsou většinou velmi evolučně staré a neměnné ve svém putování vývojovými stadii. Jsou charakteristické pro jednotlivé typy infekčních činitelů a zahrnují molekuly typické pro jednotlivé druhy bakterií a virů, ev. i dalších infekčních činitelů. Nejznámějším zástupcem PAMP je bakteriální lipopolysacharid (LPS), který je charakteristický pro skupinu gram negativních bakterií. Podobně flagelin je typický pro bičíkaté bakterie, motivy obsahující DNA či RNA jsou typické pro viry. Základním rysem PAMP molekulárních vzorů je skutečnost, že nejsou ve stejné podobě vyjádřeny v eukaryotní říši. DNA i RNA, což jsou struktury vyskytující se také u eukaryotů, se u bakterií liší svým složením nukleotidů a methylací. Bakteriální DNA není methylována a představuje výrazný signál pro aktivaci obranných mechanismů. Dalším typickým znakem PAMP je, že se váží na vymezenou skupinu receptorů.

Na buňky vázané PRR

Receptory rozpoznávající patogeny jsou exprimovány na buňkách, a to hlavně na buňkách rozpoznávajících a zpracovávajících antigen, což jsou primárně antigen prezentující buňky, dendritické buňky a makrofágy. Některé z receptorů jsou i na dalších buněčných populacích, a to především na epiteliálních buňkách, v místech prvního kontaktu s patogenem. Zatím nejlépe prozkoumanou skupinou těchto receptorů jsou TLR (toll-like receptors). Jedná se o skupinu známých 11 receptorů, které mohou rozpoznat prakticky celou mikrobiální říši (viz tabulka).

Kromě membránových TLR existují ještě další skupiny takových struktur. Tato oblast je předmětem zcela recentního výzkumu. Jasně definovány jsou nyní molekuly intracelulárních receptorů NOD. Známe již několik členů této rodiny, jejíž označení je odvozeno od zkratky názvů jednotlivých domén molekuly receptoru. Princip je velmi podobný, tyto receptory rozpoznávají součásti mikroorganismů nebo jejich produkty a v případě nebezpečí zahajují odpovídající imunitní odpověď. Všechny NOD receptory sdílí obdobnou strukturu, která předurčuje jejich funkci. Byly u nich také nalezeny polymorfismy, z nichž některé variace nesou větší náchylnost svého nositele k rozvoji zánětlivých reakcí, některé z genetických variant jsou přímo spojeny s se zánětlivými chorobami, jako je Crohnova choroba.

RNA helikázy a sekretované PRR

Nejnověji objevenou skupinou receptorů s obdobnou funkcí rozpoznání patogenu jsou RNA helikázy (inducible gene-I like RNA helicases; RLHs). Kromě intracelulárně exprimovaných TLR jsou tyto RNA helikázy dalším prostředkem, jak buňka mapuje virovou infekci. RNA helikázy konkrétně rozpoznávají dvouvláknovou RNA, a podílejí se tak na prvních krocích odpovědi proti odpovídajícím virům.

Můžeme očekávat, že vzhledem k důležitosti, jakou má obrana proti infekci, bude v budoucnu nalezena ještě celá škála dalších mechanismů. Geny, které kódují molekuly aktivní v obraně proti infekci, obecně zaujímají značnou část genomu u dosud zkoumaných organismů. Dá se předpokládat, že stejně tomu zřejmě bude i u lidí, kde není situace ještě přesně zmapována. Charles Janeway, průkopník v objevech imunitní obrany proti infekci, očekává, že takové geny budou zaujímat mezi 1 a 10 % celého lidského genomu.

Kromě receptorů vázaných na buněčné povrchy se v první interakci mezi patogenem a IS uplatňují obdobné molekuly, které jsou buňkami sekretovány. Patří sem součásti komplementového systému a další proteiny, jako jsou kolektiny a pentraxiny. Stejné funkce má i široce vyšetřovaný C-reaktivní protein. Jednou z velmi důležitých látek je lektin vázající manózu (MBL), který váže manózové struktury, exprimované na površích řady bakterií, virů, plísní i parazitů.

Další kroky v imunitní reakci

Reakce v oblasti prvního rozpoznání patogenů IS jsou někdy řazeny mezi obecné obranné mechanismy, někdy již přímo do systému vrozené imunity, který má za úkol rozpoznat signály a zahájit specifickou imunitní reakci. Po obecném rozpoznání je infekční agens zpracováno mechanismy nespecifické imunity – většinou procesem fagocytózy –, který v následných krocích vede k sofistikovanému systému antigenní prezentace a rozvoji specifické imunitní reakce. V této souvislosti jsou zásadně důležité dendritické buňky, které jsou klíčovými hráči určování směru imunitní odpovědi. Samy mají schopnost pohltit antigenní substance, v procesu nazývaném maturace potom tyto substance zpracovat a vystavit na svém povrchu a zahájit pochody specifické imunity. Ty zapojují nyní již dobře známé sítě T lymfocytů a B lymfocytů a vedou k rozvoji efektorové odpovědi a k vytvoření imunologické paměti.

V předchozích odstavcích jsou popsány mechanismy, jakými organismus reaguje na přítomnost infekce, a to s důrazem na první kroky v iniciaci těchto reakcí. Naprosto stejné pochody se odehrávají i za situací, kdy se organismus setkává s komensálními mikroorganismy, anebo s mikroorganismy ve formě probiotik. Právě první kroky kontaktu takových mikroorganismů s IS určí, jakým směrem budou další stupně imunitní reakce směřovat. Podle poznatků naznačených výše bude tento první kontakt důležitým stimulem, který organismus informuje o tom, že tento konkrétní mikroorganismus není v dané chvíli patogenem, není nutné jej zasahovat cílenou imunitní reakcí, naopak je možné ve vzájemně výhodném vztahu takový mikroorganismu tolerovat. Tato oblast znalostí je poměrně nová, zkoumá se intenzivně až v posledních letech a ve vztahu ke KB a zdraví prospěšným probiotikům jsou naše poznatky ještě kusé. Je to však oblast fascinující a její další výzkum zcela jistě povede k významnému prohloubení našich znalostí o vzájemných interakcích imunity a infekce.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 9/2008, strana A11

Zdroj: