Vývoj a efektivita inhalátorů v léčbě astmatu

V rámci letošního kongresu Evropské respirační společnosti (ERS), který se konal v Paříži ve dnech od 15. do 19. září, se uskutečnilo i sympozium podpořené společností Mundipharma a věnované inhalátorům využívaným v léčbě astmatu.

Jednotlivé přednášky byly zaměřeny na zhodnocení užívaných účinných látek, funkci jednotlivých typů inhalátorů, na jejich porovnání a efektivnost. Publikum bylo seznámeno s vývojem inovativních technologií v dané oblasti a s novinkou – inhalátorem Flutiform K‑haler. Zvláštní důraz byl pak kladen na důležitost edukace pacienta a nácvik správné manipulace při užívání inhalátoru. Selhávání pacientů v dodržování doporučených postupů při aplikaci inhalátorů totiž významně snižuje jejich účinnost.

LÉČEBNÁ DOPORUČENÍ GINA A ROLE EXACERBACÍ

Expertní pracovní skupina Globální iniciativa pro astma (Global Initiative for Asthma, GINA), která na základě nových poznatků v diagnostice, prevenci a léčbě astmatu aktualizuje a předkládá strategii pro zdravotní péči v dané oblasti, uvádí ve svých guidelines mimo jiné doporučení: nalézt pacientovu nejnižší léčebnou dávku, která řeší jak symptomy, tak exacerbace, dále snížit léčebnou dávku u pacientů, u nichž bylo dosaženo dobré kontroly astmatu, jež byla udržena po tři měsíce, a dále sledovat běžné problémy jako nesprávnou inhalační techniku a adherenci před zvažováním eskalace léčby.

Astmatické exacerbace hrají vedle vlastních symptomů choroby významnou roli. Jsou asociovány se zvýšeným rizikem následných exacerbací, opakovaných hospitalizací, návštěvami pohotovosti a užíváním dalších léků. Kromě dopadu na zdravotní systém z hlediska dalších nákladů mají exacerbace negativní vliv na kvalitu pacientova života, ať už ve smyslu samotných obtěžujících symptomů, nebo v omezení jeho aktivity, na společenské a pracovní zařazení a na emocionální stránku osobnosti. Nestabilní zdravotní stav spojený s častým výskytem exacerbací nejen negativně ovlivňuje pacientův život, ale významně snižuje jeho plicní funkce. Hlavní směr péče je orientován na snížení frekvence exacerbací na minimum, čímž potenciálně lze ovlivnit pacientův stav a plicní funkce až k normálním hodnotám. Podání účinné látky inhalační cestou pak patří k základním léčebným postupům.

OD ÚČINNOSTI K EFEKTIVITĚ

Profesor Alberto Papi (University of Ferrara) přednesl příspěvek Od účinnosti k efektivitě – kde se nacházíme v kontrole astmatu, kde účinnost („efficacy“) vnímá jako veličinu udávající samotný efekt léku v ideálních podmínkách. Oproti tomu efektivitou („effectiveness“) rozumí Alberto Papi zhodnocení výsledků léčby pacientů v klinickém sledování „reálné praxe“, která má širší externí platnost a může být zobecněna.

Tyto hodnoty bývají rozdílné a také mají jiné zdroje. Hodnota „efficacy“ je získána zejména randomizovanými kontrolovanými klinickými studiemi (RCT), které neberou v úvahu a neobjasňují všechny interakce a faktory reálného světa, a je tedy nutný širší průkazný základ k plnohodnotnému posouzení efektu dané terapie. K tomu mohou pak posloužit „studie z reálné praxe“ (real‑world studies), které doplňují výsledky RCT a mohou tak být vhodnějším zdrojem zmíněné „efektivity“. Kupříkladu RCT často vybírají své respondenty na základě požadovaného profilu, a část pacientů nesplňující požadavky je tedy z účasti vyloučena.

Studie RCT bezesporu přinášejí cenné poznatky: z prezentovaných výsledků lze vyčíst například, že kombinace určitých účinných látek vykazuje procentuálně vyšší úspěšnost v léčbě, že aplikace IKS/LABA (inhalační kortikosteroid/ dlouhodobě působící beta agonista) se jeví jako účinnější než monoterapie IKS, co se týče redukce frekvence exacerbací. Studie prokazují, že kombinace BUD + FORM (budesonid + formoterol) vykazuje pro FEV1 lepší výsledky než užití monoterapie BUD, stejně jako užití FP/SAL (fluticason propionát/salmeterol) se jeví účinnější než monoterapie FP.

Výsledky několika uveřejněných studií svědčí o tom, že léčba kombinacemi IKS/LABA (BUD + FORM, FP/SAL) je přes menší rozdíly pro jednotlivé kombinace velmi účinná a dosahuje až 78 procent (Bateman et al., 2004).

RANDOMIZOVANÉ KLINICKÉ STUDIE VS. „REAL‑WORLD“ STUDIE

Oproti tomu výsledky „real‑world“ studií nejsou tak optimistické a v některých případech naznačují až propastný rozdíl. Studie z roku 2007 (Cazzoleti et al.) uvádí, že pouze 15 procent pacientů dosáhne kontroly astmatu po roce užívání IKS. Také v dalších studiích z reálné praxe je úspěšnost vždy nižší než 50 procent. Stejně tak výskyt exacerbací je podstatně vyšší – výzkum REALISE z roku 2014 (Price et al.) udává jejich výskyt u více než 50 % pacientů.

Signifikantní nesoulad mezi výsledky u zmíněných typů studií je také v adherenci pacientů k léčbě. U tří vybraných studií RCT (Bateman et al., Papi et al., Busse et al.) není adherence nižší než 89 procent pacientů, zatímco u čtyř „real‑world“ studií (De Marco et al., Breekveldt‑Postma et al., Stalberg et al., Adams et al.) je ve všech případech nižší než 34 procent.

Další rozdíl mezi výsledky u studií RCT a real‑world je v úrovni užívání správných technik při manipulaci s inhalátory. Do studií RCT jsou přijati pouze pacienti, kteří jsou schopni inhalátor správně používat. Navíc jejich manipulace s inhalátory je průběžně monitorována a kontrolována v průběhu studie. Oproti tomu mnoho pacientů – respondentů v real‑world studiích – neužívá své inhalátory správně a jejich techniky nejsou často monitorovány.

HODNOCENÍ EFEKTIVITY FLUTIFORMU

V současnosti proběhla real‑world studie AFFIRM s cílem určit bezpečnost a účinnost užívání Flutiformu v reálné každodenní klinické praxi. Studie byla navržena jako dvanáctiměsíční, multicentrická, byla prováděna v Evropě u 2 657 pacientů starších 12 let s mírným až těžkým astmatem. Studii dokončilo 1 783 astmatiků.

Sledovány byly nežádoucí účinky (NÚ, primární cíl), kontrola astmatu (podle skóre ACT), plicní funkce (včetně FEV1 a PEF), AQLQ (Asthma Quality of Life Questionnaire), pacientovo a lékařovo ohodnocení spokojenosti s léčbou a lékařův odhad pacientovy adherence. Na základě výsledků studie lze uvést, že léčba Flutiformem v inhalátoru pMDI (pressurized metered‑dose inhaler) byla obecně příznivě přijímána déle než 12 měsíců, aniž byly pozorovány významné nežádoucí účinky. Celkově se u 10,2 procenta pacientů vyskytl jeden (a více) nežádoucích účinků v souvislosti s léčbou a 1,1 procenta léčených mělo minimálně jeden vážný NÚ. K nejběžnějším NÚ souvisejícím s léčbou patří zhoršení kontroly astmatu/exacerbace (2 %), dysfonie (1,8 %), kašel (1,1 %). Léčba Flutiformem v inhalátoru pMDI zlepšila kontrolu astmatu oproti počátečnímu stavu. Průměrné celkové skóre ACT se zlepšilo za 12 měsíců z 16,3 na 20,8 (tab. 1).

Otevřená, randomizovaná a kontrolovaná non‑inferiorní studie FFLUX ‚switch and step‑down‘ z roku 2017 (Usmani et al.) se zaměřila na srovnání účinnosti léčby při přechodu z FP/SAL pMDI na Flutiform (fluticason propionát/formoterol) v první fázi a poté na udržení kontroly astmatu po snížení dávky z Flutiformu 500/50 μg 2× denně na Flutiform 250/10 μg 2× denně v druhé fázi. Do studie byli zahrnuti pacienti ve věku od 18 do 75 let s kontrolovaným nebo částečně kontrolovaným astmatem (GINA), kteří užívali FP/SAL v dávce 500/50 μg 2× denně nejméně po dobu šesti měsíců před počátkem studie a neměli vážné exacerbace po tři měsíce před nastoupením do studie, maximálně však dvě exacerbace v posledních 12 měsících. Výsledky studie prokázaly, že kontrola astmatu po změně medikace z FP/SAL na Flutiform pMDI byla po 12 týdnů udržována nebo zlepšena. Dále pak bylo doloženo, že kontrola astmatu po snížení dávky Flutiformu byla udržována po 12 týdnů.

VÝZNAM SPRÁVNÉ TECHNIKY PŘI UŽÍVÁNÍ INHALÁTORU

„V současnosti provádíme systematické review, které se soustředí na ty studie, jež ukazují na souvislost mezi nesprávnými technikami při užívání inhalátoru a snížením kontroly astmatu, nárůstem výskytu exacerbací a počtu hospitalizací. Studie ukazuje, že 60 procent pacientů neužívá inhalátor správně, a to má významný dopad na náklady na zdravotní péči. Studie, na které pracujeme, užívá ekonomické modelování a ukazuje, že Španělsko, Švédsko a UK, tedy tyto tři země dohromady, utrácejí tři čtvrtě miliardy liber na zvýšené nezbytné náklady na zdravotní péči, protože pacienti neumějí používat inhalátory. Co se týká daňového poplatníka a ekonomiky zemí, je zde významný dopad na náklady. Nejen na snížení kontroly nad chorobou,“ říká prof. Henry Chrystyn (University of Plymouth) v přednášce Chyby v používání inhalátorů a dopad na astma – co se můžeme dozvědět z klinické praxe.

Léčení nežádoucích účinků po chybném užívání inhalátoru mimo jiné vyžaduje nemalé další finanční náklady. Z tohoto úhlu pohledu lze mluvit i o skutečně nezanedbatelné ekonomické zátěži.

Souvislost mezi chybnou technikou při užívání inhalátoru a zhoršenou kontrolu astmatu dokládá např. studie z roku 2011 (Giraud et al.), kde chybná manipulace s inhalátorem, konkrétně před pacientovým nácvikem správné techniky, má závažnější důsledky pro zvládání choroby než pacientovo kouření či selhání adherence k léčbě.

Je nasnadě, že cesta z tohoto problému vede přes edukaci pacienta a řádný nácvik techniky užívání inhalátoru. Podle prof. Chrystyna je trénink inhalační techniky klíčový. To byl také cíl studie z roku 2011 (Giraud et al.), která jasně prokázala, že nejlépe si pacient optimální techniku osvojí po demonstraci techniky profesionálem s následnou demonstrací osvojené techniky pacientem. Po nácviku se většina pacientů vyhne chybám, jejich technika se významně zlepší, což bylo prokázáno u manipulace s jakýmkoli ze tří typů inhalátorů (pMDI, Autohaler nebo Easi‑Breathe). Trénink inhalační techniky zlepšil kontrolu astmatu a adherenci během jednoho měsíce. V praxi však mnoho pacientů adekvátní instrukce, jak inhalátor užít, neobdrží a riziko zásadních chyb při manipulaci je podstatně větší u pacientů, kteří nebyli o správné technice zdravotníkem poučeni.

Důležitost nácviku správných technik při užívání inhalátoru potvrdila ze své letité praxe Jane Scullionová – konzultantka a respirační zdravotní sestra v univerzitní nemocnici v Leicesteru. Připomněla, že okolo 50 procent pacientů nečte příbalové letáky a ani nechce, aby psané instrukce nahradily verbálně podanou informaci od lékaře.

Ačkoli si většina pacientů myslí, že při optimálním užívání inhalátorů je tato léčba účinnou a důležitou prevencí progrese astmatu a jeho komplikací, menší část nemocných nechce být závislá na preventivních inhalátorech, obávají se nežádoucích účinků a věří, že se bez nich mohou obejít pouze vyhýbáním se situacím, které mohou zdravotní problém spustit, udává Jane Scullio nová. Je nutno brát v úvahu, že přístup některých pacientů k inhalátorům není pozitivní, neboť jejich užívání pro ně představuje nepříjemnost, cítí se trapně před ostatními, stydí se nosit inhalátor u sebe nebo se jim jeho užívání zdá velmi obtížné.

Ve shrnutí své prezentace uvedla, že v praxi jsou chyby při manipulaci běžné u všech typů inhalátorů. Přesto je zvážení, jaký typ inhalátoru v konkrétním případě užít, důležité k zajištění optimálních výsledků léčby. Potvrzuje, že špatná inhalační technika snižuje kontrolu choroby, což se negativně odráží v pacientově kvalitě života, a navíc zvyšuje další náklady na léčbu. Jane Scullionová připouští též možnost, že zdravotník může pacientovi předvést chybnou techniku. Doporučuje proto předepsání jiného inhalátoru v případě, kdy pacient není schopen užít inhalátor uspokojivým způsobem. Není pochyb o tom, že zaškolení a trénink pacientů i zdravotníků zlepšují inhalační techniku a optimalizují transport účinné látky do plic. Na závěr připomněla, že guidelines GINA doporučují pravidelnou kontrolu pacientovy inhalační techniky.

STUDIE CRITIKAL

Další obsáhlou studií analyzující vztah mezi chybami v užívání inhalátorů (typu DPI [dry‑powder inhaler] a pMDI) a výsledky v léčbě astmatu v reálné praxi je CRITIKAL z roku 2017 (Price et al.), projektovaná jako multicentrická analýza užívající data získaná pro iniciativu iHARP, kladoucí si za cíl prověřit vztah mezi specifi ckými chybami při užívání inhalátorů a výsledky v léčbě astmatu (kontrolou astmatických symptomů a výskytem exacerbací) a určit kritické chyby pro každý typ inhalátoru. Z výsledků studie lze uvést, že alespoň 70 procent pacientů udělalo jednu nebo více inhalačních chyb, přičemž poměr pacientů s nekontrolovaným astmatem byl podobný u všech typů zařízení (Diskus, Turbuhaler, Evohaler).

Pro zajímavost lze uvést některé z dílčích výsledků:

• Nejčastější chyby pacientů u inhalátoru Evohaler (pMDI): vydechnutí do inhalátoru nebo nedodržení kolmé pozice inhalátoru; spuštění dávky před vdechnutím; nezaklonění hlavy, aby brada byla mírně nadzvednuta; neumístění příslušné části zařízení do úst a jeho neutěsnění rty; nevydechnutí veškerého vzduchu z plic před inhalací; nezadržení dechu na 3 vteřiny po inhalaci atd.

• Chyby u Seretide (pMDI): nedostatečná znalost zařízení nebo nepřesná příprava druhé dávky; nesprávné načasování inhalace; spuštění dávky před inhalací.

• Chyby u Turbuhaler (DPI): neodstranění uzávěru před inhalací; dávka léku částečně znehodnocena kvůli protřepání či naklonění; nedostatečné úsilí při vdechnutí; jinak obdobné jako výše uvedené.

• Inhalátory DPI vyžadují vyšší vdechové úsilí, aby se prášek dostal z kontejneru a částečky účinné látky se mohly uvolnit z nosiče. Výsledky z uvedené studie lze shrnout:

• Chyby pacientů při používání inhalátorů souvisejí se sníženou kontrolou choroby a se zvýšením léčebných výdajů.

• Nácvik správného užívání inhalačních technik zlepšuje výsledky léčby.

• Studie odhalila kritické chyby při inhalacích, které nejsou spojeny se specifi kem konkrétního typu inhalátoru: vydechnout před každou inhalací, mírně naklonit hlavu nahoru a zadržet dech po každé inhalaci.

• Výskyt chyb u pMDI inhalátorů: spuštění uvolnění látky před inhalací; koordinace inhalace a spuštění látky z inhalátoru není problém, pokud už pacient započal s vdechem.

• U DPI inhalátorů: problémy s emisí prášku, která je závislá na intenzitě proudu vzduchu/dechu.

A NYNÍ K SAMOTNÝM INHALÁTORŮM…

Od roku 1788, kdy se na světě objevil první inhalátor připisovaný Johnu Mudge mu, až do současnosti urazil vývoj těchto léčebných pomůcek dlouhou cestu plnou inovací: přes objev prvního tlakového inhalátoru v roce 1858 a prvního inhalátoru DPI v roce 1864 ke skleněnému nebulizéru s adrenalin‑chloridem, který se objevil roku 1930. V roce 1948 přibyl Aerohaler DPI Penicilin, poté v roce 1956 Medihaler CFC‑pMDI Isoprenaline and adrenaline, roku 1969 Spinhaler DPI sodium cromoglycate, roku 1969 Rotohaler DPI Salbutamol spolu s Diskhalerem DPI Salbutamol. Následoval Turbuhaler DPI Budesonide z roku 1987, o něco později pak Autohaler a Easi ‑Breathe. V roce 1999 přichází první dávkovač na pMDI. Dostáváme se do současnosti, kdy je v Evropě dostupná pro léčbu astmatu celá řada inhalátorů IKS/LABA. Ty se převážně vyskytují ve dvou základních variantách – pMDI a DPI.

Další variantou inhalátorů je typ BAI/BTI (breath‑actuated inhaler/breath‑triggered inhaler), která překonává nedostatky stávajících. Jestliže pacienti shledávají u pMDI koordinaci spuštění účinné látky na inhalátoru a vdechnutí jako problematickou a u DPI neinhalují látku s dostatečnou silou vdechu, nové inhalátory automaticky vypustí dávku účinné látky, když pacient vdechne. Odpadá zde tedy potřeba zmíněné koordinace a silného vdechu. Pacienti tak užívají inhalátor přesněji, nácvik užívání je snazší jak pro pacienty, tak pro zdravotníky.

Studie z roku 1991 (Newman et al.) prokázala vyšší efekt BAI na funkci plic oproti pMDI. Dále pak studie z roku 2009 (Giraud, Allaert) dokládá, že u pacientů, kteří započali s užíváním BAI nebo přešli na BAI z jiného zařízení, bylo zaznamenáno výrazné zlepšení v kontrole astmatu. Dostupnost tohoto typu je však omezená. Do prosince 2017 byly schváleny v Evropě dva druhy inhalátorů typu BAI/BTI – Autohaler byl dán do oběhu roku 1970 a Easi ‑Breathe v roce 1990. Ani jeden z nich však není dostupný s kombinovanou formulí IKS/LABA.

Dalším zdokonalením je tedy Flutiform K‑haler – první breath‑actuated/ triggered kombinovaný s IKS/LABA, v současnosti schválený v 16 evropských zemích. Je zkonstruován s využitím inovativní k‑valve technologie a k jeho základním charakteristikám patří dávkovač; klasický tvar (pacientům známý z pMDI); oranžový průsvitný kryt, usnadňující pacientovi nalezení náústku; malý a kompaktní rozměr. Na přední straně se nachází jednoduché číslicové počítadlo zbývajících dávek a výstraha v podobě červených pruhů při docházejícím obsahu, připomínající pacientovi nutnost obstarat si nový lékařský předpis.

SMĚREM K EFEKTIVITĚ

Nejen náročný vývoj v oblasti farmak a operačních technologií znamená posun v lékařské péči a zlepšení kvality pacientova života. Obrácení pozornosti k reálné praxi a k efektivnímu využívání již dostupných pomůcek a technik může znamenat důležitý přínos pro pacienta a nezanedbatelnou fi nanční úsporu. Důsledná edukace a proškolení pacientů užívajících inhalátory a následné odstranění zdánlivě triviálních chyb při jejich používání se jeví jako jeden z takových přínosných kroků. Společně se slibným inovativním vývojem inhalační techniky dává tušit vykročení směrem k efektivní léčbě a využívání zdrojů ve zdravotnictví.

Přetištěno z Medical Tribune 19/2018

Zdroj: MT