Vyvinuto společností Bayer, prezentováno na ESMO - Na základě tradice přes současnou realitu s vyhlídkou do příštích let

V rámci letošní výroční konference ESMO, ECCO a ESTRO 2013 byly v amsterdamském centru RAI prezentovány novinky také na třech sponzorovaných sympoziích společnosti Bayer. Mnohé z toho, co na nich zaznělo, bylo i předmětem sdělení v odborných sekcích či posterů.

Stálicí onkologického nebe je Nexavar (sorafenib) pro léčbu neresekabilního hepatocelulárního karcinomu, pokročilého renálního karcinomu ze světlých buněk a diferencovaného karcinomu štítné žlázy, který je refrakterní vůči terapii radiojódem. Přípravek Stivarga (regorafenib) koncem srpna 2013 konečně dostal zelenou od Evropské lékové agentury (EMA) pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli dříve léčeni nebo nejsou vhodní pro dostupné typy léčby, jako je chemoterapie na bázi fluoropyrimidinů, přípravky anti‑ ‑VEGF a anti‑EGFR. Vývoj léků na terapii kostních metastáz zejména u pacientů s karcinomem prostaty má v laboratořích společnosti Bayer (konkrétně části, která kdysi nesla název Schering) dlouhou tradici, která počínala bisfosfonáty první generace. Radium‑223 chlorid (Xofigo) je nyní Výborem pro humánní léčivé přípravky Evropské lékové agentury doporučen k registraci pro pacienty s karcinomem prostaty se symptomatickými kostními metastázami, jenž nereaguje na kastraci, u kterých nejsou zjištěny viscerální metastázy.

Nexavar v léčbě tří onkologických diagnóz

Inhibitory multikináz: adresováno mnohočetným nenaplněným potřebám (Multikinase Inhibitors: Addressing Multiple Unmet Needs) – tak nazvali autoři sympozium věnované sorafenibu. Sorafenib, mnohočetný inhibitor kináz, je uveden v doporučených postupech několika karcinomů. Historicky první byl renální karcinom a později k němu přibyly ještě hepatocelulární karcinom a diferencovaný tyreoidální karcinom.

Předsedající profesor Johannes Smit (Nijmegen, Nizozemsko) v úvodu zmínil vývoj terapeutických modalit od konvenční cytotoxické chemoterapie k cílené onkologické léčbě. Za vývojem moderních „biologických“ léků stojí řada objevů, které vedly k pochopení mnoha mechanismů onkogeneze a určení nových léčebných cílů na úrovni buněčného metabolismu a molekulární genetiky nádorové buňky. Výsledkem jsou (mnohočetné) inhibitory tyrosinkináz (MKI/TKI), inhibitory mTOR, monoklonální protilátky a ve vývoji jsou další typy. Cílem je (jak jinak) zvýšení účinnosti terapie, lepší prognóza nemocných při snížení výskytu nežádoucích účinků, resp. lepší zvládnutelnost nežádoucích účinků.

Toto sympozium bylo „zacíleno“ podle indikací sorafenibu na optimalizaci léčebných výsledků u pokročilého renálního karcinomu (mRCC), neresekabilního hepatocelulárního karcinomu (HCC) a diferencovaného karcinomu štítné žlázy (DTC), který je refrakterní na léčbu radiojódem (RAI).

Ledviny: cíl první

Profesor Bernard Escudier shrnul v úvodu své prezentace poznatky o mechanismu vzniku a růstu renálního karcinomu ze světlých buněk, u něhož je „řídící jednotkou“ receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGFR) a jeho blokádou lze zabránit další progresi onemocnění. Inhibitory VEGFR se úspěšně užívají ve všech liniích metastatického renálního karcinomu (mRCC). Podle doporučení ESMO je sorafenib vhodný jako alternativní léčba v první linii u pacientů s dobrou až středně závažnou prognózou. Profesor Escudier se dále zabýval studiemi prokazujícími účinnost inhibitorů multikináz u mRCC v první linii léčby. Na základě výsledků (studie COMPARZ, TIVO) tvrdí Escudier, že sorafenib má v první linii léčby účinky srovnatelné se sunitinibem, pazopanibem a tivozanibem v kritériu doby do progrese onemocnění (PFS).

V druhé léčebné linii je sorafenib doporučen jako lék volby po cytokinové léčbě, jako alternativa po jiných inhibitorech tyrosinkináz. Řečník uvedl na příkladech dalších studií (RECORD1, AXIS, INTORSECT) srovnání axitinibu, který má delší PFS než sorafenib (6,7 vs. 4,7 měsíce), ale neprokázal delší celkové přežití (OS), které bylo u sorafenibu delší (15,2 vs. 16,5 měsíce). Výsledky byly nezávislé na typu předchozí terapie. V porovnání s temsirolimem má sorafenib významně delší OS (12,27 vs. 16,64 měsíce).

Co nabídnout nemocným v dobrém stavu po selhání dvou předchozích linií? Podle dosavadních zkušeností má podle profesora Escudiera smysl podat další linii inhibitorů tyrosinkináz, tedy i sorafenib. Ve třetí linii má své opodstatnění mTOR, případně zařazení do nových klinických studií, ale není vyloučeno ani podání třetí linie TKI.

Závěrem svého vystoupení shrnul profesor Escudier, že v indikaci mRCC máme v současnosti k dispozici devět léčivých přípravků, chirurgické řešení má stále místo v terapeutickém postupu a za jistých okolností lze zvolit i observační strategii. V první linii léčby se u mRCC zpravidla užívají inhibitory VEGFR, v druhé inhibitory tyrosinkináz (TKI) nebo everolimus. Ve třetí linii se uplatňuje everolimus i TKI. Na základě klinických studií fáze III má sorafenib své místo ve všech třech léčebných liniích.

Hepatocelulární karcinom: cíl druhý

Profesor Chris Verslype (Leuven, Belgie) porovnával na základě konkrétních případů i klinických studií, zda jsou rozdíly mezi denní praxí a tím, co říkají doporučené postupy v léčbě hepatocelulárního karcinomu. Podle doporučení ESMO existují jasně daná pravidla: nemocní v dobrém stavu v časném stadiu s jedním ložiskem do 5 cm (Child‑Pugh A, PS 0) mají být léčeni jaterní resekcí, radiofrekvenční ablací nebo transplantací tak, aby bylo v optimálním případě dosaženo vyléčení. V intermediárním případě s mnohočetnými ložisky (Child‑Pugh A–B, PS ≤ 2) by měla nastoupit transarteriální chemoembolizace (TACE), v pokročilém stadiu s metastázami je léčbou volby sorafenib. Podmínkou je dobrý stav nemocného (PS ≤ 2). V terminálním stadiu (Child‑ ‑Pugh C, PS > 2) se podává symptomatická léčba. Profesor Verslype pak uvedl na souboru 101 nově diagnostikovaných pacientů s Child‑Pugh B, jak se lékaři řídili oficiálními guidelines. 55 % bylo léčeno lokoregionálně (TACE/TAE, Y90‑RE), 35 % radikálně (radiofrekvenční ablace, resekce, LTx) a 5 % systémově (BSC, best supportive care). Skupina intermediárních pacientů je však velmi heterogenní. Podle klinických studií je dlouhodobé přežití zpravidla podmíněno dobrou radiologickou odpovědí na TACE. Ve skupině nemocných, která splnila indikační kritéria pro TACE, je na základě klinických studií možné předpokládat i dobrou odpověď na léčbu sorafenibem. Studie SHARP prokázala účinnost sorafenibu v kritériu OS ve všech podskupinách nemocných se středně závažnou (intermediární) prognózou oproti placebu.

Studie GIDEON (byla též předmětem posterového sdělení odborné sekce) je prospektivní, neintervenční, observační studie s 3 202 pacienty, kteří byli léčeni sorafenibem pro neresekabilní hepatocelulární karcinom. Cílem studie bylo ověřit bezpečnost a snášenlivost sorafenibu v širší pacientské populaci. Heterogenní soubor zahrnoval pacienty od Child‑Pugh A a B, PS 0 až > 2, BCLC stadium B a C. Pacienti dostávali sorafenib v dávce 400 nebo 800 mg/den v závislosti na PS. V průběhu studie byl sorafenib dobře snášen, kratší doba léčby a více nežádoucích účinků byly zaznamenány u nemocných s Child‑Pugh B.

Jak dále v léčbě neresekabilního hepatocelulárního karcinomu? Rozhodující pro stanovení léčebné strategie je staging. Velkou neznámou, jak zmínil profesor Verslype, je skupina „intermediární“, již lze považovat za „nezařaditelné“ pacienty, kteří vyžadují individuální přístup, jak také prokazuje denní onkologická praxe. TACE je suverénní metodou a pacienti, kteří nereagují na tuto léčbu, mají špatnou prognózu. U pacientů s neresekabilním hepatocelulárním karcinomem je možností volby sorafenib. V této indikaci bylo zkoušeno již několik TKI, ale žádný neprokázal non‑inferioritu nebo superioritu k sorafenibu. Do budoucnosti bude nutné vyvinout nové léky (inhibitory cMET, MEK), vypracovat detailní postupy pro kombinovanou lokoregionální a systémovou terapii (klinické studie již probíhají) a zvážit (studie STORM) nové možnosti adjuvantní terapie po resekci či ablaci jater.

Diferencovaný karcinom štítné žlázy: cíl třetí

Základními informacemi o diferencovaném karcinomu štítné žlázy (DTC) se zvláštním přihlédnutím k situaci ve Francii zahájil své sdělení profesor Martin Schlumberger (Villejuif, Francie). V zemi galského kohouta, která čítá 66 milionů obyvatel, je ročně zjištěno kolem 7 000 nových případů DTC a jen malá část není radiosenzitivní. Vzdálené metastázy se objeví zhruba u 10 % pacientů s DTC. Až v 50 % případů jsou kostní metastázy přítomny již při diagnóze, 80 % kostních metastáz se ukáže do 5 let. Medián přežití pacientů s DTC refrakterním k RAI je zhruba 3 roky.

Z léčebných možností profesor Schlumberger jmenoval užívání levotyroxinu, místní léčbu (operace, EBRT, radiofrekvenční ablace nebo kryoablace, HIFU) a systémovou léčbu (především aplikace radiojódu, RAI). Supresí TSH se prodlouží přežití pacientů s metastázami. Účinnost RAI závisí na míře akumulace radiojódu ve štítné žláze. Dávka radiojódu je však limitována tím, že její zvýšení nad určitou hranici (udává se celková kumulovaná dávka 22 GBq, tj. 600 mCi) je spojeno se stoupajícím rizikem možného poškození zářením (vývoj solidních tumorů a leukémie). RAI vyléčí zhruba jednu třetinu nemocných DTC, pozitivní prediktivní hodnotu má nižší věk, dobrá diferenciace tumoru a malé ložisko s nízkým vychytáváním FDG. U některých nemocných by dosažení kurativní dávky bylo spojeno s rizikem další kancerogeneze.

U dvou třetin nemocných lze definovat určitou míru rezistence na radiojód. Jsou to pacienti s návratem nálezu do 12 měsíců od ukončení léčby RAI nebo nemocní, u nichž choroba přetrvává i při celkové dávce 600 mCi. Necitlivost k RAI je spojena s vyšším věkem, nízkou diferenciací nádoru nebo vysokou diferenciací s nekrózou, velkým ložiskem s vysokým vychytáváním FDG. Jak pokračovat v léčbě u těchto refrakterních pacientů? Nemá smysl pokračovat v RAI, je užitečné suprimovat TSH, je‑li zapotřebí, pak zkontrolovat lokální nález (chirurgicky, EBRT, kryoablace) a pokud léze stále progreduje, je čas pro další systémovou léčbu.

Na profesora Schlumberga navázala Marcia Brose (Filadelfie, USA). Na přehledném slidu ukázala, kde jsou „slabá místa“ buněk karcinomu štítné žlázy a kterými přípravky je lze ovlivnit. Podle dr. Brose sorafenib jako jediný z používaných TKI ovlivňuje VEGFR, BRAF, PDGFR, KIT, RET a FTL‑3. Z klinických dat vyplývá, že sorafenib vykazuje nejvyšší PFS oproti komparátorům (20 měsíců vs. axitinib 18,1 měsíce). Klinická účinnost sorafenibu byla a je ověřována klinickými studiemi fáze III.

Důležité je rozhodnutí

DECISION má všechny atributy velké klinické studie a sleduje účinnost a bezpečnost sorafenibu u pacientů s DTC, řekla dr. Brose. Primárním cílem studie bylo PFS u sorafenibu vs. placebo. Do studie bylo zahrnuto 417 pacientů refrakterních k RAI a se známkami progrese v posledních 14 měsících, kteří předtím nebyli léčeni chemoterapií, cílenou léčbou nebo thalidomidem. Ve studii DECISION byl PFS u skupiny pacientů, která užívala sorafenib, dvojnásobný oproti placebu (10,8 vs. 5,8 měsíce). Lepší výsledky byly u sorafenibu zaznamenány ve všech podskupinách (podle věku, etnicity, histologického typu nádoru, výskytu vzdálených metastáz, pohlaví i velikosti aplikované radioaktivní dávky). OS byl sekundárním cílem a malá významnost rozdílu mezi hlavními skupinami (sorafenib vs. placebo: HR 0,802; 95% CI: 0,539–1,194; p = 0,138) byla dána tím, že při odslepení studie byl podán pacientům placebové skupiny sorafenib, což následně ovlivnilo OS této skupiny. Sorafenib zlepšil hodnoty i dalších parametrů – četnost léčebných odpovědí (12,2 vs. 0,5 %), dosažení stability onemocnění (41,8 vs. 33,2 %), délka trvání léčebné odpovědi (medián 10,2 vs. 0 měsíce).

K významnému zmenšení lézí došlo v sorafenibové skupině v 73 % případů, v placebové se léze zmenšily u 27 %. Nežádoucí účinky byla u pacientů na sorafenibu častější než v placebové skupině, často se vyskytoval hand‑foot syndrom (palmoplantární dysestezie, 76 %), průjem (68 %), alopecie (67 %), kožní exantém (50,2 %), únava (49,9 %), hmotnostní úbytek (46,9 %), hypertenze (40,6 %), změny laboratorních hodnot (35,7 %), anorexie (31,9 %), mukositida ústní dutiny (23,2 %), svědění (21,3 %), nauzea (20,8 %) a hypokalcémie (18,8 %). Avšak závažného stupně 3–4 dosáhla jen jednotlivá procenta pacientů (s výjimkou hand‑foot syndromu – 20,3 %). V placebové slupině byla nejčastější únava – u čtvrtiny nemocných, v 16 % se objevily změny laboratorních hodnot a v 15 % průjem. Další nežádoucí účinky, které se vyskytly u sorafenibu, se objevily v menší četnosti také u placeba. Nežádoucí účinky však byly zvládnutelné, čím dříve se začaly léčit, tím byl jejich průběh mírnější. V mnoha případech se osvědčila preventivní opatření.

DECISION je první studie fáze III, která byla provedena i pacientů s DTC refrakterních na RAI, což je vzácnější stav, který však má špatnou prognózu a zatím pro něj neexistuje efektivní standardní léčba. Studie prokázala, že i za těchto podmínek sorafenib může prodloužit PFS; medián byl o 5 měsíců delší oproti placebu (10,8 vs. 5,8 měsíce, HR 0,587; 95 % CI: 0,454–0,758; p < 0,0001).

Závěrem Marcia Brose shrnula doporučení postupu k léčbě RAI refrakterního DTC: suprese TSH, kontrola lokálního nálezu a řešení, je‑li zapotřebí nebo možné (operace, EBRT, termoablace apod.), a systémová léčba, v níž ve studii fáze III sorafenib uspěl.

Dále se dr. Brose zabývala budoucností: co poskytnout nemocným, jejichž choroba progredovala na inhibitorech VEGF nebo sorafenibu a přitom jsou v dobrém klinickém stavu. Odpověď by měly přinést studie UPCC 19309 (everolimus + sorafenib) a studie fáze II UPCC 19310, která zkoumá inhibitor BRAF vemurafenib u pacientů s metastatickým nebo neresekabilním papilárním karcinomem štítné žlázy s mutovaným BRAF rezistentním k RAI. Dalšími studiemi (fáze III) jsou SELECT (s lenvatinibem) a VERIFY (s vandetanibem). Kromě zmíněných jsou ve vývoji další látky, které jsou cílené proti VEGFR‑2, ale i mTOR, MEF a BRAF, předpokládá se jejich zařazení do druhé a třetí linie léčby.

Předsedající profesor Johannes Schmit pak doporučil svým kolegům v auditoriu, jak zvládat nežádoucí účinky, které se mohou vyskytnout při léčbě sorafenibem. Jsou totiž vesměs předvídatelné a ovlivnitelné. K časnému managementu potíží u hand‑foot syndromu (HFS) patří použití krémů s keratolytickými účinky, ev. s kortikoidy. Je možné použít celkově analgetika, vyžaduje‑li to pacient. Při těžkém HFS (3. a 4. stupeň) je možné snížit dávku sorafenibu, ale HFS je velmi zřídka důvodem k ukončení léčby. Profesor Schmit zdůraznil, že je dobré pacienta předem edukovat, jak si počínat, když se nežádoucí účinky vyskytnou, a s léčbou začít co nejdříve. Lehké stupně nežádoucích účinků lze mírnit symptomatickou terapií.

Profesor Schmit přidal na závěr celého sympozia své postřehy: U metastatického renálního karcinomu máme mnoho léčebných možností, ale optimální strategie použití cílené léčby je zatím stále předmětem diskusí, do nichž snad vnesou světlo probíhající klinické studie. Hepatocelulární karcinom je choroba velmi těžko léčitelná pro podmínky, za kterých došlo ke kancerogenezi (jaterní dysfunkce, cirhóza apod.). Probíhá několik klinických studií například s mnohočetnými inhibitory tyrosinkináz u neresekabilních hepatocelulárních karcinomů. Intermediární skupina pacientů s HCC je velmi heterogenní, ale TACE se pro ně zdá být nejlepší terapií. Pro pacienty, kteří jsou rezistentní k TACE, se hledají optimální léčebné strategie. Definováním TACE‑refrakterní choroby se usnadní rozhodování, protože tím se vyčlení skupina pacientů s HCC, která profituje z léčby sorafenibem (doporučení ESMO).

Většina pacientů s DTC jeví pomalou progresi onemocnění a většinou je možné onemocnění léčit radiojódem. U pacientů refrakterních k RAI se nabízí možnost použít k léčbě sorafenib. Studie DECISION k tomu poskytuje statisticky zhodnocené zdůvodnění v podobě významně delší doby do progrese onemocnění.

Zdroj: Medical Tribune