Využití metforminu a jeho kombinací s gliptiny v léčbě diabetu 2. typu

V pravidelném webináři Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP, který se konal 4. 3. 2025 za podpory společnosti STADA, se prof. MUDr. Martin Haluzík, DrSc., z Centra diabetologie IKEM zaměřil na současné možnosti a benefity kombinační léčby diabetes mellitus 2. typu (DM2T).

Prevalence diabetu již v ČR přesahuje 10 procent populace. Náklady na jeho léčbu a zejména léčbu jeho komplikací stále rostou a vyžadují až 20 procent nákladů celého zdravotnictví. Diabetes mellitus je celosvětově nejčastější příčinou slepoty a například výskyt ICHS je u diabetiků v ČR dvakrát až třikrát častější než u ostatní populace.

Jak prof. Haluzík připomněl, při podezření na DM2T je potřeba potvrdit diagnózu onemocnění standardním postupem s tím, že o diagnóze diabetu svědčí:

• přítomnost klinické symptomatologie (polydipsie, polyurie, hubnutí atd.) provázené náhodnou glykémií > 11,0 mmol/l a následně glykémií v žilní plazmě nalačno ≥ 7,0 mmol/l (stačí jedno stanovení). Zde je potřeba zahájit léčbu, v případě katabolických příznaků zvážit možnost nasazení inzulinu, u výrazných příznaků odeslat k diabetologovi;
• při nepřítomnosti klinických projevů a nálezu glykémie v žilní plazmě nalačno ≥ 7,0 mmol/l po osmihodinovém lačnění (ověřit alespoň 2×);
• nález glykémie v žilní plazmě za 2 hodiny při oGTT > 11,0 mmol/l;
• v ČR k diagnostice zatím nepoužíváme glykovaný hemoglobin.

DM2T se téměř vždy kombinuje s dalšími chorobami, především s viscerální obezitou (90 % pacientů s DM2T), arteriální hypertenzí (83 %), dyslipidémií (78 %), subklinickým zánětem, což vše zvyšuje riziko kardiovaskulárních (KV) komplikací. Dosažení uspokojivé kompenzace diabetu je pak velmi významnou možností, jak toto KV riziko snížit.

Léčba DM2T musí být komplexní

K dlouhodobě úspěšné léčbě DM2T je nutná kombinace léků ovlivňujících více patofyziologických mechanismů jeho vzniku. Vedle pomalu se snižující sekrece inzulinu a inzulinové rezistence zde totiž hraje roli i snížený inkretinový efekt a zvýšená reabsorpce glukózy v ledvinách nebo dysfunkce neurotransmiterů.

„Jde o velmi komplexní onemocnění, k jehož úspěšné léčbě je nezbytná kombinace léků, které ovlivní většinu patofyziologických mechanismů, ideálně všechny. Samozřejmě se všem pacientům snažíme doporučovat změnu životního stylu – redukční dietu, fyzickou aktivitu a zákaz kouření. Ne vždy to ale dobře funguje, protože zvýšená fyzická aktivita je často provázena zvýšením energetického příjmu, ale snížení hmotnosti lze dosáhnout jen při vyšší aktivitě a nižším příjmu. Naštěstí máme poměrně bohatý výběr léků,“ hodnotí současnou situaci prof. Haluzík, podle něhož je také nezbytné dlouhodobě dodržovat režimová opatření, mezi něž patří např. přerušované sezení (po 1 hodině), tzv. pohybové svačinky (5minutové intervaly s pohybovou aktivitou) a také dostatek spánku (alespoň 7 hodin).

Aktuální možnosti léčby DM2T:

• ovlivnění inzulinové rezistence – metformin, pioglitazon;
• náhrada inzulinového deficitu – léčba bazálním inzulinem, fixní kombinace inzulin/GLP‑1, léčba premixovaným inzulinem, intenzifikovaná inzulinoterapie;
• ovlivnění inzulinové sekrece – deriváty sulfonylurey (SU), gliptiny (inhibitory DPP‑4), agonisté GLP‑1;
• zvýšení glykosurie – glifloziny (inhibitory SGLT‑2);
• invazivní léčba – ke snížení hmotnosti lze kromě farmakoterapie používat bariatrickou chirurgii a endoskopickou léčbu.

Současný algoritmus léčby DM2T, který je i součástí doporučení pro praktické lékaře, vychází z konsensu Americké a Evropské diabetologické společnosti (ADA a EASD). Pacienti s DM2T musejí být léčeni dříve a daleko intenzivněji, stejně jako všichni pacienti s rizikovými faktory KVO. I zde platí: čím dříve, tím lépe.

Metformin – lék první volby

„Bez ohledu na to, zda pacient má další komplikace, či nikoli, zůstává lékem první volby metformin. Jde o velmi účinnou a bezpečnou léčbu, která je hmotnostně neutrální, dokonce hmotnost mírně snižuje. Má‑li pacient komplikace kardiovaskulární nebo renální, přidáváme k metforminu další léky, jako je gliflozin nebo agonista GLP‑1. U pacientů, kteří dosud nemají prokázané komplikace, je vhodné metformin co nejdříve kombinovat s gliptiny. Jedna ze studií např. potvrdila, že časná kombinace vildagliptinu s metforminem vede k podstatně lepší kompenzaci a jejímu dlouhodobějšímu udržení,“ uvedl prof. Haluzík s tím, že zároveň je potřeba co nejlépe léčit i rizikové faktory.

Na základě konsensu ADA/EASD z roku 2022 zůstává metformin pro léčbu hyperglykémie lékem volby u většiny pacientů s diabetem, a to na základě účinnosti při snižování glukózy (z perorálních antidiabetik jeden z nejúčinnějších léků), minimálního rizika hypoglykémie, nepřítomnosti nárůstu hmotnosti, dobré tolerance a cenové dostupnosti.

Již starší studie UKPDS ve své 30leté analýze ukázala, že účinek metforminu zůstává prakticky nezměněn i po 44letém sledování. Práce potvrdila dlouhodobý efekt např. na snížení výskytu infarktu myokardu, mikrovaskulárních komplikací i na celkovou mortalitu. Čím déle byli pacienti sledováni, tím patrnější efekt byl. Větší rozsah přetrvávajících účinků metforminu ve srovnání s léčbou SU/inzulinem naznačuje, že mohou existovat další ochranné mechanismy související s léky, jako je např. inhibice zánětlivých signálních kaskád.

Zajímavý je i vztah metforminu k malignitám, kde se ukazuje, že léčba metforminem je (ve srovnání s deriváty SU a inzulinem) spojena se snížením rizika malignit, na což poukazuje metaanalýza 17 studií s téměř 38 000 případů malignit. Data naznačují, že nejvíce je léčbou metforminem ovlivněn karcinom prsu.

Metformin se v organismu nemetabolizuje a vylučuje se v nezměněné formě ledvinami. I proto je nutná kontrola renálních funkcí s tím, že při eGFR pod 30 ml/min/1,73 m² je nutné lék vysadit.

Podle prof. Haluzíka by metformin měl zůstat antidiabetikem 1. volby, nicméně za ideální považuje zahájit rovnou kombinační terapií metforminu s dalším kardioprotektivním antidiabetikem. Připomeňme, že studie prokazující kardioprotektivitu gliflozinů a agonistů GLP‑1 byly provedeny u pacientů, kteří zároveň užívali metformin.

Ačkoli metformin nemá oficiální indikaci pro léčbu pacientů s prediabetem, má podle prof. Haluzíka smysl tento lék jako prevenci DM2T nasadit. Měl by být zvážen zejména u pacientů s BMI ≥ 35 kg/m2, s věkem pod 60 let a u žen s anamnézou gestačního diabetu.

Benefit inkretinové léčby

Do kategorie inkretinové léčby spadají léky působící přes receptory GLP‑1 (liraglutid, dulaglutid, semaglutid atd.) a látky prodlužující aktivitu endogenního GLP‑1 a inhibitory DPP‑4 (k dispozici je sitagliptin, vildagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, reálně se používají především dva prvně jmenované).

Inkretiny regulují glukózovou homeostázu ovlivněním sekrece glukagonu a inzulinu. Jak gliptiny, tak glifloziny vedou ke zvýšení vyplavování inzulinu a snížení glukagonu, efekt GLP‑1 je o něco silnější. V případě GLP‑1 je zřejmé, že jde o hormon, který zdaleka neslouží jen k regulaci glykémie. K jeho dalším účinkům patří vliv na postprandiální lipidy, kardioprotektivita, nefroprotektivita, vliv na snížení tělesné hmotnosti a v neposlední řadě nezvyšuje riziko hypoglykémie, jako je tomu u derivátů SU.

„Pacienty s diabetem má smysl hned od počátku léčit kombinační léčbou, ačkoli je to složité z hlediska úhrady, kdy pacient musí splnit kritérium HbA1c alespoň 53 mmol/mol, což je ne vždy na počátku splněno. Ale ve chvíli, kdy mu můžeme nasadit další lék do kombinace, např. gliptin, dává to smysl a zároveň účinně a efektivně léčíme dyslipidémii a arteriální hypertenzi, jsou‑li přítomny, čímž nejvíce snížíme KV riziko našich pacientů,“ je přesvědčen prof. Haluzík.

Základním účinkem gliptinů je prodloužení poločasu endogenního GLP‑1, jejich výhodou je zejména hmotnostní neutralita, malý výskyt hypoglykémie a velmi dobrá tolerance pacienty. Navíc představují i potenciální ochranu beta buněk, a to s minimálním výskytem NÚ.

Oproti tomu deriváty SU, ačkoli jde také o účinná antidiabetika, mají řadu NÚ, např. hypoglykémii nebo nárůst hmotnosti, a daleko vyšší riziko řady lékových interakcí. Tyto léky by neměli užívat pacienti s renální insuficiencí. Z hlediska dlouhodobé trvanlivosti účinku jsou na tom mnohem hůře než metformin a gliptiny.

Práce srovnávající účinnost vildagliptinu vs. glimepiridu v kombinaci s metforminem ukazují, že ačkoli se zpočátku zdá, že deriváty SU jsou účinnější (mají rychlejší pokles), při delším sledování se jejich účinnost vyrovnává a data potvrzují, že v dlouhodobém horizontu účinnost derivátů SU rychleji klesá. Významný je také rozdíl ve vlivu na hmotnost, kde u gliptinů je zaznamenán lehký pokles (–0,2 kg), u glimepiridu je to naopak nárůst (+1,6 kg). Zásadní rozdíl je však ve srovnání hypoglykémie. Ve studii bylo prokázáno výrazně nižší riziko hypoglykémie při užívání kombinace vildagliptin + metformin oproti kombinaci glimepirid + metformin (2 % vs. 16 %) (viz graf).

Studie VERIFY, která jako první porovnávala léčbu metforminem s kombinační terapií metformin + vildagliptin, ukázala, že čas (medián) do primárního selhání léčby je v případě monoterapie metforminem 36,1 měsíce, zatímco u kombinační léčby nasazené od počátku 61,9 měsíce. „To je obrovský rozdíl a zásadní prodloužení času, kdy byl diabetes uspokojivě kompenzován. Velmi důležité je i to, že bezpečnost léčby byla srovnatelná. Ze zkušenosti víme, že gliptiny patří k nejbezpečnějším lékům, které používáme,“ připomněl prof. Haluzík. Závěr studie VERIFY, která přinesla první jednoznačný důkaz pro přínos časné kombinované léčby, se dostal i do dodnes platných doporučení ADA/EASD v roce 2019.

„Zatímco jsme dříve uvedli, že existují omezené důkazy pro časnou kombinovanou léčbu, studie Vildagliptin Efficacy in Combination with Metformin for Early Treatment of Diabetes 2 Type (VERIFY) poskytuje další informace. Ukázalo se, že časná kombinace inhibitoru DPP‑4 vildagliptinu a metforminu poskytuje nižší míru sekundárního selhání kontroly glykémie na HbA1c ≥ 53 mmol/mol (≥ 7 %) ve srovnání s metforminem samotným nebo sekvenčním přidáním metforminu a vildagliptinu. Nyní navrhujeme, aby se poskytovatelé zapojili do sdíleného rozhodování o časné kombinované léčbě u nově vzniklých případů diabetu 2. typu,“ uvádí konsensuální doporučení ADA/EASD.

Gliptiny lze podle prof. Haluzíka nasadit většině pacientů s DM2T – je možné jejich časné nasazení pacientům, kteří nesplňují kritéria úhrady agonistů GLP‑1 a gliflozinů, přidání do kombinační léčby u pacientů s neuspokojivou kompenzací, znamenají velmi bezpečnou léčbu u pacientů s jaterní či renální insuficiencí. Tyto léky by měly nahradit deriváty SU, zejména u pacientů s vysokým rizikem hypoglykémie, a nahradit metformin u pacientů s jeho intolerancí. Představují výbornou léčbu u starších pacientů (65 let a více) pro jejich bezpečnost a minimum NÚ. Nasazovat by se naopak neměly u nemocných s akutní dekompenzací DM vyžadující inzulin, u pacientů se srdečním selháním, kde jsou preferovány glifloziny, u pacientů již léčených jinou inkretinovou terapií a ve velmi vzácných případech alergie (viz tabulku).

„Léčba DM2T by měla být především jednoduchá a měla by ovlivňovat oba jeho základní patofyziologické mechanismy – inzulinovou rezistenci a inzulinovou sekreci, pro což je ideální kombinace metforminu s gliptinem. Pokud chceme dostatečně snížit KV riziko pacienta, musíme intervenovat i další rizikové faktory, jako je hypertenze, dyslipidémie nebo obezita. U mnoha pacientů lze cíle dosáhnout „klasickými léky“, jako je metformin a gliptiny. Zatím ani pro glifloziny, ani pro agonisty GLP‑1 nemáme důkazy, že by snižovaly KV komplikace u pacientů v primární prevenci. Časná kombinační léčba může významně zpomalit progresi DM2T a rozvoj komplikací,“ shrnul prof. Haluzík.