Využití liposomálního gelu s heparinem v praxi
Heparin, látka snižující krevní srážlivost, je heterogenní směsí sulfonovaných mukopolysacharidů. Je produkován žírnými buňkami ve tkáních savců, působí antikoagulačně in vivo a in vitro. Biologická aktivita heparinu je podmíněna přítomností plazmatického antitrombinu III. Ten inhibuje proteolytické působení aktivovaných faktorů srážení (především trombinu a aktivovaného faktoru Xa) tím, že s nimi tvoří stabilní ekvimolární komplexy. Heparin jejich tvorbu asi tisíckrát urychluje. Působením heparinu dochází k blokádě více stupňů koagulačního procesu a zabránění přeměny fibrinogenu na fibrin. Ovlivňuje rovněž funkci krevních destiček. Jeho plazmatický poločas je přibližně jedna až dvě hodiny. V krevním oběhu se silně váže na plazmatické bílkoviny, a neprochází placentární bariérou ani neproniká do mateřského mléka. Vylučuje se nezměněný nebo jako nízkomolekulární metabolit močí.
Kůže plní řadu fyziologických funkcí, ale především tvoří bariérové rozhraní mezi vnějším okolím a vnitřním prostředím organismu. Kožní povrch je hlavním místem pro topickou a transdermální aplikaci léčiv. Mezi výhody této aplikační cesty bezesporu patří trvalý a rovnoměrný přísun léčiva, relativně nízký výskyt nežádoucích účinků a lepší compliance nemocného než u perorální či parenterální formy aplikace.
Zlepšená biologická dostupnost
Konvenční nefrakcionovaný heparin patří vzhledem ke svým fyzikálně chemickým vlastnostem mezi látky, které obtížně přestupují přes stratum corneum a v hlubších vrstvách kůže dosahují velmi nízkých koncentrací. Po aplikaci na neporušenou kůži proniká do epidermis a ukládá se především v základní pojivové substanci podkožní tkáně, což má za následek, že se jeho systémový účinek neprojevuje. Klasické přípravky s heparinem v gelovém nebo masťovém základu vesměs nedosahují očekávané účinnosti. Akumulace nefrakcionovaného heparinu v hlubokých vrstvách kůže se však výrazně zvyšuje při jeho inkorporaci do liposomů, jejichž základ tvoří fosfatidylcholin (lecitin). Průnik heparinu zdravou pokožkou je závislý na dávce (je detekovatelný při dávce od 300 IU/g) a na použitém vehikulu. Nejméně prostupují krémy, pak masti a gely a nejlépe liposomální přípravky. Vyšší biologická dostupnost heparinu v liposomální formě byla prokázána v klinických studiích zvýšením krevního průtoku kůží (viz graf). Liposomy jsou uměle připravené uzavřené váčky tvořené lipidovou dvojvrstvou a vnitřním izolovaným kompartmentem obsahujícím vodný roztok. Liposomy mají obvykle průměr 1 až 2 μm; mohou být tvořeny i několika koncentrickými membránovými váčky. Jako nosiče léčivé látky (v tomto případě heparinu) jsou tvořeny stejně jako přirozené buněčné membrány fosfolipidy. Zajišťují vysokou penetraci léku kůží a zároveň dobrou kožní kompatibilitu. Ve studii Betze a kol. uveřejněné v International Journal of Pharmaceutics například zvyšovala inkorporace konvenčního heparinu do liposomů jeho akumulaci v kůži 8,2krát oproti kontrolní neliposomální formulaci. Nízkomolekulární heparin tento efekt nevykazoval.
Topický liposomální heparin
Na našem trhu je liposomální forma heparinu zastoupena přípravkem ViaTromb Forte Spray Gel 240 000 IU/100 g. Tento přípravek se v praxi osvědčil při léčbě superficiálních flebitid, mikrovarixů a v řadě dalších indikací, jako jsou varixy, ulcus cruris, postflebitický syndrom, povrchové hematomy posttraumatického i jiného původu, edémy při alteraci žilního návratu nebo způsobené kontuzí, distorzí či tendovaginitidou. Stal se tak významným přínosem v lokální léčbě poruch povrchového žilního systému. Heparin je v přípravku inkorporován do vezikul tvořených sójovým lecitinem (fosfatidylcholinem), který vedle vyšší transdermální penetrace heparinu, a tudíž jeho vyšší účinnosti, zajišťuje i velmi dobrou kožní kompatibilitu vzhledem k přirozenému složení. Sprej se aplikuje jednou až třikrát denně na postižené místo a jeho okolí a poté se vmasíruje. Při zánětech žil se pouze jemně nanese. Trvání léčby u žilních onemocnění je jeden až dva týdny, u hematomů a edémů 10 dnů.
Výsledky studií
V posledních letech bylo provedeno několik klinických studií, které byly zaměřeny na účinnost a snášenlivost liposomální formy heparinu u pacientů s povrchovou žilní trombózou (SVT). Studie porovnávající terapeutickou účinnost heparinu aplikovaného jako liposomální spray/gel s heparinem ve formě klasického gelu ukázaly u těchto nemocných signifikantní rozdíl ve prospěch liposomální formy aplikace. Heparin inhibuje a prodlužuje formaci koagula, uvnitř cévy stimuluje reparaci endoteliálních lézí a předchází adhezi trombocytů na poškozený endotel. Studie věnované srovnání účinnosti heparinu v lékové formě spray/gel s nízkomolekulárním heparinem (LMWH) aplikovaným subkutánně potvrdily u povrchové žilní trombózy přinejmenším srovnatelný terapeutický efekt při současně menším výskytu lokálních nežádoucích reakcí a dobré lokální snášenlivosti. Zatímco u LMWH se občas vyskytují alergické reakce i vážnějšího charakteru, po užití spray gelu tato nežádoucí reakce popsána nebyla. Nežádoucí účinky pozorované po subkutánní aplikaci LMWH, jako je zarudnutí nebo petechie v místě vpichu, se po aplikaci liposomálního heparinového spray gelu rovněž nevyskytly.
Studie s měřením kožní mikrovaskulární perfuze laserovou‑dopplerovskou metodou prokázaly zvýšení biologické dostupnosti heparinu. Artmann a kol. ukázal, že při aplikaci liposomálního heparinu ve formě spray gelu se zvyšuje biologická dostupnost účinné látky na více než trojnásobek oproti konvenčním gelům. Potvrdily se tak dřívější experimentální předpoklady, že při aplikaci léčiv v liposomální lékové formě se může významně zvýšit penetrace i velkých polárních molekul účinných látek přes stratum corneum včetně stratum conjunctum, které za normálních podmínek plní funkci bariéry pro polární molekuly léčiv. Velmi dobré výsledky přineslo i sledování změn endoteliální aktivity (EA) po acetylcholinové iontoforéze.
Klinické zkušenosti
Na Dermatovenerologické klinice FN Brno jsme měli možnost sledovat účinek liposomální formy heparinu v přípravku Via‑ Tromb Forte Spray Gel na mikrovarixy u souboru 30 pacientek během třítýdenní aplikace a zhodnotit i snášenlivost přípravku a výskyt nežádoucích účinků. Aplikace tohoto léku měla objektivně i subjektivně vliv na zlepšení vzhledu metliček a mikrovarixů. Výsledkem bylo zblednutí a redukce počtu drobných žilek, statisticky významně (p < 0,05) při hodnocení vleže. Léčba byla pacienty snášena velmi dobře, žádná místní reakce či podráždění kůže se během sledování neobjevily. Celkový efekt léčby byl lékařem i pacienty hodnocen jako výborný. V dalším sledování jsme se zabývali kvalitativními změnami varixů v průběhu aplikace ViaTromb Forte Spray Gelu. U 20 pacientek, které prováděly aplikaci čtyř střiků ViaTromb Forte Spray Gelu třikrát denně, jsme sledovali změny velikosti varixů měřením průsvitu varixů (v milimetrech) a změny jejich barvy podle barevné stupnice. Po dvou týdnech aplikace došlo ke statisticky významné redukci jejich velikosti (p < 0,0008) a ke statisticky významnému zblednutí varixů (p < 0,0001). Efekt léčby byl lékařem i pacientkami hodnocen jako výborný. Ve druhé skupině u 20 pacientek, které prováděly aplikaci dvou střiků ViaTromb Forte Spray Gelu třikrát denně na sledovanou oblast, jsme neprokázali statisticky významné změny v barvě ani ve velikosti průsvitu varixů. Ve studii, která sledovala 15 pacientů s metličkovitými a retikulárními varixy a podle barevné škály hodnotila barevné změny po dvou týdnech aplikace ViaTromb Forte Spray Gelu, bylo zjištěno zesvětlení varixů různého stupně u 73,4 % pacientů, po čtyřech týdnech léčby bylo zjištěno zesvětlení varixů různého stupně u 64,1 % pacientů. Čtyři pětiny pacientů zařazených do studie hodnotily snášenlivost přípravku jako výbornou. V další studii (provedené v srpnu 2006 v Rakousku) byl sledován vývoj hematomů, pigmentací a lokálních zánětlivých změn u pacientů po skleroterapii metličkovitých a retikulárních varixů DKK. Průměrná hodnota celkového skóre, které vyjadřovalo stupeň všech sledovaných změn u pacientů, byla při sledování po sedmi dnech 2,9; po 40 dnech sledování při léčbě ViaTromb Forte Spray Gelem výrazně klesla na hodnotu 0,3. V jiném sledování 10 pacientů s projevy chronické žilní nedostatečnosti se hodnotilo ovlivnění subjektivních potíží při lokální léčbě ViaTromb Forte Spray Gelem. Po 25denní aplikaci léku došlo k úplnému vymizení pocitu těžkých nohou u 55 % pacientů, vymizení bolesti u 61 % pacientů a vymizení pocitu neklidných nohou u 83 % pacientů. Byly sledovány i změny při měření obvodu kotníku, po 25 dnech došlo ke zmenšení obvodu kotníku o 1 cm. Jasné zlepšení příznaků udávalo 5 pacientů, střední zlepšení 4 pacienti. Snášenlivost přípravku byla velmi dobrá. Výsledky výše uvedených studií jsou ve shodě s výsledky našich pozorování a sledování.
Nová kvalita péče
Se změnou životního stylu a prostředí se chronická žilní nedostatečnost a přidružené projevy řadí k nejčastěji se vyskytujícím zdravotním postižením v populaci. Edukace pacienta, optimalizace kompresivní, systémové a účinné lokální léčby patří mezi základní postupy. Námi ověřený vysoce koncentrovaný liposomální heparin přináší novou kvalitu péče pro tyto pacienty, a to zejména z hlediska vyšší účinnosti, lepší compliance a možnosti snadno kombinovat lokální a kompresivní léčbu.
Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 20/2007, strana A13
Zdroj: