Vyšší šance na vyléčení pro pacienty s relabujícím/refrakterním DLBCL

Difuzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL) představuje onemocnění, v jehož léčbě se za poslední dvě dekády příliš nezměnilo. Toto období terapeutické stagnace nyní podle všeho končí. Hovořilo se o tom i na nedávných Pražských hematologických dnech, mimo jiné na satelitním sympoziu podpořeném společností Roche.

„Léčba místo paliace“ – pod tímto názvem se během Pražských hematologických dnů konalo sympozium zaměřené na nejnovější možnosti léčby DLBCL. Nabídlo prostor nejen na prezentaci dat z klinických studií, ale i pro sdílení prvních vlastních zkušeností s novými léky na refrakterní/relabující DLBCL. Ze všech těchto informací vyplývá, že je reálné zásadně změnit prognózu pacientů s tímto relativně častým hematoonkologickým onemocněním.

„DLBCL je lymfom, u kterého se přežití za posledních dvacet let nezměnilo. Posledním zásadním posunem byl nástup rituximabu, který signifikantně zlepšil celkové přežití u této diagnózy,“ uvedl sympozium prof. MUDr. Marek Trněný, CSc., z I. interní kliniky – kliniky hematologie 1. LF UK a VFN. Dále hovořil o prognóze pacientů s DLBCL, z nichž asi 60 procent odpoví na léčbu 1. linie (standardně kombinace rituximabu a chemoterapie – R‑CHOP) a jsou dlouhodobě v remisi. Zbývá však 40 procent nemocných, kteří léčebné odpovědi nedosáhnou nebo zrelabují. „U takových pacientů dosud byly naše možnosti velmi omezené, v úvahu připadala transplantace krvetvorných buněk anebo už jen zařazení do klinické studie.“

Polatuzumab vedotin prodlužuje dobu do progrese i celkové přežití

Velmi nadějným lékem v léčbě DLBCL se zdá být polatuzumab vedotin. Reprezentuje tzv. agnostickou terapii, tedy takovou, při které není cílem terapeuticky ovlivnit konkrétní mutaci v nádorové buňce. Jde o protilátku proti CD‑79b konjugovanou s monomethyl auristatinem. „Toto léčivo se váže na cílové buňky, celý komplex je endocytován, v lysozomech se odštěpí vazebná část a lék, který funguje na principu inhibice dělicího vřeténka, může fungovat,“ vysvětlil prof. Trněný jednu z klinických studií, jež ukazují na potenciál tohoto léku. Vstoupilo do ní 80 nemocných s relaps/refrakterním DLBCL, kteří nebyli kandidáty transplantace. Byli randomizováni do větve bendamustin + rituximab (BR) a větve polatuzumab vedotin + bendamustin + rituximab (Pola‑BR). Obě skupiny byly srovnatelné věkově i rozsahem onemocnění, počet linií předchozí terapie – medián dvě, všichni nemocní byli v předchozí terapii léčeni rituximabem, 20 procent pacientů bylo po transplantaci. „Výsledky sledování ukázaly na benefit z podávání polatuzumab vedotinu z hlediska jak dosažení léčebné odpovědi, tak kompletní remise. To se transponovalo do statisticky signifikantního zlepšení celkového přežití a prodloužení doby do progrese onemocnění,“ interpretoval prof. Trněný. Konkrétně medián doby do progrese pacientů léčených kombinací BR byl pouhé dva měsíce, celkové přežití 4,7 měsíce, u experimentální léčby Pola‑BR to bylo 6,7 měsíce, resp. 12 měsíců. Profesor Trněný se dále věnoval srovnání jednotlivých podskupin. „Lepší efektivita Pola‑BR oproti samotnému BR byla dokumentována např. u pacientů předléčených více liniemi terapie nebo u pacientů, kteří byli refrakterní na poslední terapii.“

Výsledky studie prof. Trněný ilustroval kazuistikou pacientky narozené roku 1953, které bylo v době diagnózy 65 let, byla léčena R‑CHOP, po kterém dosáhla parciální remise, dále dostala salvage chemoterapii a podstoupila transplantaci. Tři měsíce po transplantaci došlo k progresi, byla jí nasazena léčba blinatumomabem (anti‑CD19 a anti‑CD3), v listopadu 2019 byla diagnostikována druhá progrese, pacientce byla podána Pola‑BR. V lednu 2019 dosáhla parciální remise po 1. cyklu Pola‑BR. S pacientkou se počítá směrem k terapii CAR‑T.

Budoucností léčby DLBCL je kombinovaná terapie

Dále prof. Trněný hovořil o perspektivách vývoje léčby DLBCL. „V současnosti máme k dispozici řadu přípravků schopných zacílit na určitou dráhu, žádný však není součástí naší standardní terapeutické výbavy. Ukazuje se ale, že nádorové buňky mají tendenci atak na jednu dráhu přežít, proto budou do budoucna zapotřebí kombinace,“ shrnul dosavadní zkušenosti s cílenou léčbou. Vedle ní stojí agnostická terapie. „Kromě standardní chemoterapie a radioterapie jsou to léky, které obecně interagují s nádorovou buňkou nebo nádorovým mikroprostředím,“ pokračoval prof. Trněný a jmenoval v této souvislosti některé monoklonální protilátky (rituximab, obinutuzumab), bispecifické protilátky (blinatumomab = anti‑CD19 a anti‑CD3, v současnosti nejvíce testované anti‑CD20 a anti‑CD3), checkpoint inhibitory nebo terapii CAR‑T. „CAR‑T představují léčebnou možnost, při níž dosahuje odpovědi 70 až 80 procent a kompletní remise kolem 40 až 50 procent pacientů. Data o trvání remise ještě nejsou k dispozici, ale zdá se, že nemocní mají šanci na vyléčení. Je ale třeba říci, že ne všechna data z reálného světa potvrzují tyto výsledky a třeba na ASH byla prezentována data z Anglie, kde byla odpověď pacientů podstatně menší,“ upozornil prof. Trněný. „Do budoucna bude cesta pravděpodobně přes kombinaci jednotlivých druhů terapie,“ řekl závěrem.

Pacient původně s velmi špatnou prognózou je už tři roky v remisi

„Všichni víme, že data ze studií jsou leckdy zajímavá, ale když pak stojíme před pacientem, ne vždy vše vychází tak, jak bychom očekávali. Každá studie je zatížena určitým selekčním bias,“ navázal druhou přednáškou prim. MUDr. David Belada, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky FN Hradec Králové. Prostřednictvím kazuistiky pacienta, který se s DLBCL léčí od roku 2007, ilustroval zásadní změny v terapeutických možnostech za posledních několik let.

Pacientovi bylo v době diagnózy (v roce 2007) 60 let, kromě arteriální hypertenze byl zdravý. Přišel pro bolesti krční páteře, vyšetření ukázala usuraci a kompresi obratle C2 a C3 s šířením paravertebrálně, byl odoperován. Histologická diagnóza zněla non‑GC subtyp DLBCL. Vstupní vyšetření bylo uzavřeno jako stage IV A (mnohočetné kostní léze), vysoké riziko podle IPI 4 i podle věkově upraveného AA IPI 2. LDH byla zvýšena dvojnásobně (na 6,02 μkat/l, norma do 3,75). Pacient dostal v té době standardní léčbu – šest cyklů R‑CHOP s intrathékální profylaxí, kompletní remise dosáhl v září 2008. Během léčby se dostavily infekční komplikace, sice nevýznamné, ale také opakované neutropenie, které měly za následek mírnou redukci cytostatik od 4. cyklu chemoterapie. Dále byl pacient zařazen do studie NHL‑13, která porovnávala udržovací terapii rituximabem oproti observaci. Pacient byl randomizován do ramene observace. Remise trvala sedm let. Pak se ale objevila rezistence v oblasti preaurikulárně vpravo, 4 × 3 cm. Rebiopsie prokázala stejný typ non‑GC DLBCL, další vyšetření stadium II E, tedy ložisko a lokální uzliny, IPI 2. „Pacientovi bylo v té době 67 let, byl v dobrém stavu, LDH byla jen mírně zvýšena,“ komentoval MUDr. Belada. Kvůli anamnéze neutropenií a s ohledem na poměrně malý rozsah choroby nebyl zvolen režim salvage s platinou. Zvažován byl tedy bendamustinový a gemcitabinový režim. Protože byla možnost pacienta zařadit do studie PIX‑306, porovnávající léčbu gemcitabin + rituximab s ramenem pixantron + rituximab, byl zvolen gemcitabinový režim. Pacient byl zařazen do kontrolního ramene gemcitabin + rituximab. To bylo v roce 2015. Výsledky studie neprokázaly rozdíl v efektu léčby v experimentálním a kontrolním rameni, medián do progrese byl v obou skupinách kolem sedmi měsíců, celkové přežití 14 měsíců. „U našeho pacienta došlo po čtyřech cyklech chemoterapie k progresi onemocnění. Prognóza pacientů s druhým relapsem DLBCL byla špatná, předpokládaný medián přežití byl šest až devět měsíců. Další možnosti byly omezené. Po domluvě s pacientem byla do léčby vložena paliativní chemoterapie kortikoidy. O ní víme, že vede k přechodnému zlepšení stavu, ale dlouhodobě situaci neřeší. Vzápětí došlo opět k progresi onemocnění, zvětšila se rezistence preaurikulárně a nově se objevily drobné uzliny v plicním hilu. Tehdy (6/2016) byl pacient zařazen do studie GO29365, Pola‑BR, do experimentálního ramene. Po třech cyklech léčby bylo dosaženo parciální remise, po šesti cyklech léčby PET negativní celkové remise (12/2016). Ta trvá dodnes (1/2020). Přestože se jednalo o poměrně prognosticky nepříznivého pacienta s časnou progresí na 2. linii léčby chemoterapie v gemcitabinovém režimu, jeho předpoklad života byl půl roku, byl efekt Pola‑ ‑BR velmi dobrý.“

Polatuzumab vedotin je v EU čerstvě schválen

V polovině ledna 2020 Evropská léková agentura (European Medicines Agency, EMA) schválila polatuzumab vedotin v kombinaci s BR ve druhé a vyšší linii DLBCL. „Zatímco ve Spojených státech je polatuzumab ve 3. linii a dalších, v EU se podařilo schválení a registrace tohoto přípravku pro 2. a 3. linii. To je z praktického hlediska velmi významný rozdíl. Pokud pacient, zejména staršího věku, opakovaně relabuje, ve 3. linii máme CAR‑T (aspoň teoreticky), ale ve 2. linii jsme odkázáni, pokud bychom neměli režim Pola‑BR, na gemcitabinové režimy nebo na BR samotný. Umístění Pola‑BR do 2. linie vnímám jako velký úspěch a velmi výhodné doplnění mozaiky léčby pacientů s relapsem DLBCL,“ řekl prim. Belada s tím, že výskyt nežádoucích účinků byl v registrační studii logicky o něco vyšší v rameni s Pola‑Br než v kontrolní skupině, ale zpravidla se nejednalo se o klinicky významnou toxicitu, nejvýznamnější byla v tomto ohledu neutropenie.

Dále MUDr. Belada představil nástin algoritmu, jak přistupovat k pacientům s relapsem DLBCL, kteří nejsou vhodní k vysokodávkované chemoterapii. „Pokud jsou pacienti potenciálně kandidáty terapie CAR‑T, volil bych Pola‑BR, alternativně platinový režim a autologní transplantaci. U těch starších pacientů v 2. relapsu, pokud tato léčba selže, je namístě terapie CAR‑T, při následných relapsech pravděpodobně jen gemcitabinové režimy nebo paliace. Pokud se jedná o pacienty, u kterých terapii CAR‑T z důvodu komorbidit primárně nezvažujeme, tak pokud jsou schopni dostat bendamustin z hlediska dřeňové rezervy, užijeme Pola‑BR, v dalších relapsech je prostor pro gemcitabinové režimy anebo zařazení do klinické studie. Při opakovaných relapsech zbývá paliativní terapie, ev. klinické studie, pokud jsou k dispozici.“ (viz tabulku)

V diskusi se prim. Belada vyjadřoval k obavě z hluboké T‑lymfocytární deplece při použití polatuzumabu: „Pokud máme k dispozici režim, který dává pacientovi velkou šanci na výrazné zlepšení prognózy, je vhodné ho použít i s vědomím zmíněného rizika. Dalších variant moc nemáme. Je pravda, že následně může být problém se sběrem T lymfocytů a manipulací s nimi.“ Je proto potřeba, uvažuje‑li se o následném podání terapie CAR‑T, plánovat sběr buněk na vhodný čas (před zahájením salvage) nebo volit před sběrem buněk méně rizikovou chemoterapii z hlediska deplece T lymfocytů.

Zdroj: MT