Vysoké dávky vitaminu C při léčbě onemocnění COVID‑19

Pneumonie způsobená onemocněním COVID‑19 (coronavirus disease 2019) představuje rychle se rozvíjející komplikaci s vysokou morbiditou i mortalitou. Hlavní charakteristikou patogeneze je akutní poškození plic způsobující syndrom akutní respirační tísně (ARDS) a smrt. Koronaviry, viry chřipky a mnoho jiných pandemických virových infekcí se obvykle pojí se zvýšeným oxidačním stresem, který vede k oxidačnímu poškození buněk a k výslednému selhání orgánů. Vedle standardní konvenční podpůrné léčby může tedy v managementu takovýchto stavů sehrávat důležitou roli podávání antioxidantů. Existují publikované důkazy o prospěšných účincích vysokých dávek intravenózně podávaného vitaminu C kriticky nemocným pacientům včetně pacientů závislých na umělé plicní ventilaci. První výsledky studie naznačují, že včasné podání vysokých dávek intravenózního vitaminu C pacientům se středně závažnou až závažnou pneumonií způsobenou onemocněním COVID‑19 může zlepšit jejich klinický stav tím, že omezí škodlivé působení volných radikálů provázející tyto stavy, při nichž oxidační stres sehrává důležitou úlohu.

V klinické medicíně roste zájem o terapeutickou hodnotu antioxidantů při léčbě stavů provázených oxidačním stresem. K rozvoji oxidačního stresu dochází v situaci, kdy kapacita antioxidantů v organismu nestačí na ochranu před tzv. kyslíkovými radikály. Oxidační stres se rovná nedostatku vitaminu C – jednoho z nejsilnějších fyziologických antioxidantů,^1,2 který se v podmínkách zvýšené tvorby reaktivních druhů kyslíku nebo dusíku (ROS nebo RNS) rychle spotřebovává. Zdá se, že oxidační stres a deficit vitaminu C jsou součástí patologie mnoha významných akutních onemocnění, jako jsou např. vážné záněty a infekce.^3,4 Klinické studie u kriticky nemocných pacientů jasně uvádějí, že požadované množství askorbátu závisí na stupni oxidačního stresu. U pacientů s vážnými infekcemi představuje dávka vitaminu C potřebná na obnovu fyziologických koncentrací v plazmě 3 000 mg/den.⁵ V modelech in vivo i u lidí se prokázal účinek vitaminu C na různé populace imunitních buněk. Léčba zdravých jedinců vitaminem C v klinických studiích podpořila a zlepšila aktivitu buněk označovaných jako tzv. přirození zabíječi, proliferaci lymfocytů a chemotaxi. Nejenže vysoké dávky vitaminu C stimulovaly myší imunitní buňky, hlavně dendritické buňky, k výraznější sekreci interleukinu 12 (IL‑12), ale také aktivovaly funkce T a B buněk. Několik studií odhalilo, že vitamin C má antimikrobiální vlastnosti, tedy snižuje riziko infekce, a má rovněž imunomodulační funkce, a to zejména tehdy, je‑li podáván ve vysokých koncentracích. Antimikrobiální vlastnosti vitaminu C se nevztahují pouze na bakteriální buňky. Ve více studiích se uvádí, že vitamin C inhiboval replikaci viru herpes simplex typu 1, polioviru typu 1 a viru chřipky typu A. Vitamin C navíc efektivně in vitro inaktivoval vir vztekliny. Rovněž lze prokázat antiparazitární a antimykotické účinky vitaminu C.^6,7

Virus SARS‑CoV‑2 je geneticky podobný koronaviru SARS z roku 2002 (SARS‑CoV‑1). Existuje nespočet dalších koronavirů, které způsobují běžné nachlazení. Tyto koronaviry se stávají infekčními tehdy, když se dostanou k živočišnému zdroji, který poskytuje vhodné buněčné prostředí, ve kterém se může virus množit a dosáhnout sérií výhodných genetických mutací. Díky těmto mutacím se může přenášet na jiné druhy, infikovat je a účinně se množit v lidských hostitelích. Onemocnění COVID‑19 se projevuje podobně jako chřipka, protože stejně jako ona patří mezi onemocnění respirační. V obou případech může být klinická prezentace různá, od asymptomatického onemocnění až po vážnou pneumonii. Výsledkem závažnějšího napadení plicní tkáně může být ARDS, který může přejít až do septického šoku. Tyto dvě komplikace se v největší míře podílejí na nutnosti přesunu pacienta na jednotku intenzivní péče (JIP) a na úmrtnosti na onemocnění COVID‑19 u pacientů starších 60 let, kteří mají i jiné komorbidity.

Existují důkazy podporující ochranný účinek vysokých dávek intravenózního vitaminu C během sepse indukované ARDS. Vitamin C podporuje zachování alveolární epitelové bariéry a transkripce upreguluje proteinové kanály (CFTR, akvaporin 5, ENAC a Na⁺/K⁺ ATPáza) regulací odstraňování alveolární tekutiny. Vitamin C podávaný intravenózně ve vysokých dávkách se zapojuje do snižování replikace DNA bez plazmatických buněk vytvořených z neutrofilní extracelulární pasti (NET), která usnadňuje systémový zánět při multiorgánovém selhání indukovaném sepsí. Zajímavé je, že zvýšené koncentrace syndekanu 1 v plazmě korelují se zvýšenou mortalitou při závažné sepsi a ARDS a hodnota tohoto endoteliálního glykokalyxu může být značně snížena vysokými dávkami intravenózního vitaminu C. V klinických studiích, které využívají dávky intravenózního vitaminu C až 12 g, se předpokládá, že infuze vitaminu C může zlepšit prognózu pacientů trpících závažnými akutními respiračními infekcemi.⁸

PŘÍPRAVEK

Infuzní vitamin C Injektopas 7,5 g (7,5 g/50 ml) vyvinula společnost Pascoe Pharmazeutische Präparate GmbH a tento lék je schválen a klinicky používán k léčbě vysokými dávkami klinického nedostatku vitaminu C, který nelze změnit příjmem potravy nebo podáváním perorálních přípravků, a k léčbě methemoglobinemie u dětí.

Kyselina askorbová je biologicky aktivní forma vitaminu C, která se získává přidáním hydrogenuhličitanu sodného do injekčního roztoku. Hydrogenuhličitan sodný reaguje s kyselinou askorbovou, přičemž se uvolňuje plynná kyselina uhličitá a vzniká askorbát sodný. Konečný produkt obsahuje askorbátový anion, který je biologicky aktivní složkou v tělesných tekutinách a při běžných fyziologických podmínkách pH nedokáže uvolňovat další vodíkový kation (H+). Takže tento lék neinterferuje s fyziologickými pufrovými systémy a je vhodný pro intravenózní aplikaci ve vysokých dávkách. Kyselina askorbová ((2R)‑2‑[(1S)‑1,2‑dihydroxyethyl]‑3,4‑dihydroxy‑2H‑furan‑5‑on) je lakton (C6H8O6) s molekulovou hmotností 176,12 g/mol. Její hydroxylové skupiny v pozicích 2 a 3 ionizují s hodnotami pK 4,17 a 11,57.

DŮLEŽITOST VITAMINU C PRO FUNKCI IMUNITNÍHO SYSTÉMU

Vitamin C přispívá k imunitní obraně tím, že podporuje různé funkce buněk vrozeného i adaptivního imunitního systému. Vitamin C podporuje funkci epitelové bariéry vůči patogenům a zvyšuje aktivitu kůže z hlediska vychytávání oxidantů, čímž potenciálně chrání před oxidačním stresem z prostředí. Vitamin C se akumuluje ve fagocytech (např. neutrofilech) a dokáže zlepšovat chemotaxi, fagocytózu, tvorbu reaktivních forem kyslíku, a nakonec zabíjení mikroorganismů. Také je potřebný na apoptózu a k odstraňování mrtvých neutrofilů z místa infekce makrofágy, čímž snižuje nekrózu/ NETózu a potenciálně poškození tkáně. Úloha vitaminu C v lymfocytech je méně zřejmá, ale prokázalo se, že zlepšuje diferenciaci a proliferaci B a T buněk, pravděpodobně díky svým účinkům na genovou regulaci. Výsledkem deficitu vitaminu C je zhoršená imunita a vyšší náchylnost k infekcím. Na druhé straně, infekce ve velké míře ovlivňují koncentrace vitaminu C, a to kvůli zvýšeným zánětlivým a metabolickým požadavkům. Pacienti s akutními respiračními infekcemi (např. s plicní tuberkulózou a pneumonií) měli nižší koncentrace vitaminu C v plazmě ve srovnání s jedinci v kontrolní skupině. Podáním vitaminu C pacientům s akutními respiračními infekcemi se jejich hodnoty vitaminu C v plazmě vrátí na normální úroveň a zmírní se závažnost respiračních symptomů. V případech akutní plicní infekce bylo po podání intravenózního vitaminu C zaznamenáno rychlé vyčištění nálezu na rentgenovém snímku hrudníku.

Odstranění neutrofilů z infikovaných plic, závislé na vitaminu C, by mohlo případně souviset s vylepšenou apoptózou a s následnou fagocytózou a odstraněním mrtvých neutrofilů makrofágy. Předklinické studie na zvířatech s poškozením plic v důsledku sepse naznačují, že podání vitaminu C může zvýšit odstranění alveolární tekutiny, zlepšit bariérovou funkci bronchoalveolárního epitelu a utlumit sekvestrace neutrofilů, přičemž toto všechno představuje faktory nezbytné pro normální funkci plic.⁹

Předklinická studie se zaměřovala na zkoumání vlivu a možných mechanismů účinku vitaminu C při pneumonii indukované virem chřipky u stresovaných myší. Výsledky prokázaly, že kontrolovaný stres u myší významně zvýšil mortalitu a závažnost pneumonie vyvolané infikováním viru A/FM/1/47(H1N1), která se však utlumila po perorálním podání vitaminu C (125 a 250 mg/kg). Podání vitaminu C navíc významně snížilo expresi genů vnímavosti, včetně antivirového signalizačního proteinu na mitochondriích (MAVS) a interferonového regulačního faktoru 3 (IRF3), a zvýšilo expresi nukleárního faktoru kappa B (NF‑κB). Ty působí ve spojení s indukcí interferonů typu I (IFN) a vyvoláním vrozené antivirové odpovědi jako klíčové faktory dráhy transdukce signálu zprostředkované RIG‑I. Dále bylo zjištěno, že výše uvedené účinky vitaminu C souvisejí s inhibicí syntézy nadbytku kortikosteronu CORT ((11β)‑11,21‑dihydroxypregn‑4‑en‑3,20‑dionu) regulací steroidních hydroxylačních enzymů v nadledvinách. Nakonec ochranné účinky vitaminu C při pneumonii vyvolané virem chřipky mohou souviset s inhibicí syntézy kortikosteronu, čímž se snižuje náchylnost k nakažení virem chřipky u myší vystavených kontrolovanému stresu. Tato zjištění naznačují, že ochranné účinky vitaminu C při pneumonii vyvolané virem chřipky mohou souviset s inhibicí syntézy kortikosteronu, čímž se snižuje náchylnost k nakažení virem chřipky u myší vystavených kontrolovanému stresu. Tyto výsledky přispívají k porozumění mechanismu vitaminu C při ochraně před infekcí virem chřipky.¹⁰

KLINICKÉ ZKUŠENOSTI S VYSOKÝMI DÁVKAMI VITAMINU C PŘI LÉČBĚ ONEMOCNĚNÍ COVID‑19

Wang a kol. uvádějí u 138 svých pacientů s potvrzeným onemocněním COVID‑19 míru přijetí na JIP 26 % a mortalitu 4,3 %.¹¹ Chen a kol. uvádějí, že ARDS se rozvinul u 17 (17 %) z 99 pacientů s potvrzeným onemocněním COVID‑19, přičemž u 11 (11 %) z nich se stav za krátký čas zhoršil a tito pacienti zemřeli na multiorgánové selhání.¹² Akutní orgánové selhání, zejména pulmonální selhání (syndrom akutní dechové tísně, ARDS), představuje hlavní mechanismus úmrtnosti na onemocnění COVID‑19.

Hlavním znakem ARDS je významně zvýšený oxidační stres v důsledku rychlého uvolňování volných radikálů, cytokinů atd., který vede k poškození buněk, selhání orgánů a ke smrti. Proto včasné použití velkých dávek antioxidantů, zejména vitaminu C, hraje důležitou roli při zvládání těchto pacientů s cílem efektivně bojovat proti oxidačnímu stresu.¹³

U pacientů s akutními virovými infekcemi bylo zaznamenáno spotřebování vitaminu C, zvýšení množství volných radikálů a zvýšení celulární dysfunkce. Tyto pacienty je třeba léčit vitaminem C s cílem neutralizovat volné radikály v celém organismu i uvnitř buněk, zachovat fyziologické funkce a podpořit přirozené zotavení. Pokud se u pacientů rozvine sepse, má se ke konvenční léčbě sepse co nejdříve přidat intravenózní vitamin C. Japonské kolegium intravenózní léčby (JCIT) doporučuje intravenózní vitamin C v dávce 12,5/25 g (12 500–25 000 mg) při akutních virových infekcích (chřipka, herpes zoster, běžné nachlazení, zarděnky, příušnice atd.) a virových mimetických infekcích (idiopatická náhlá ztráta sluchu, Bellova obrna). U dospělých se intravenózní vitamin C v dávce 12,5 g podává v časné fázi onemocnění s mírnými symptomy a intravenózní vitamin C v dávce 25 g se podává při středně závažných až závažných symptomech.

Intravenózní vitamin C se obvykle podává jednou nebo dvakrát denně po dobu 2–5 za sebou následujících dní spolu s běžnou léčbou virových infekcí nebo bez této léčby.¹⁴ Na několika klinikách v Číně se vysoká dávka vitaminu C (10–20 g/infuze) úspěšně podávala pacientům s onemocněním COVID‑19. Cheng¹⁵ prezentoval prvotní výsledky týkající se použití vysokých dávek vitaminu C při léčbě pacientů se středně těžkým až těžkým průběhem onemocnění COVID‑19: Všichni vážně nebo kriticky nemocní pacienti s onemocněním COVID‑19 z oblasti Šanghaje se léčili ve zdravotnickém zařízení Shanghai Public Health Center – k 17. březnu 2020 to bylo celkem 358 pacientů s onemocněním COVID‑19. V hlavní nemocnici v Šanghaji se přibližně 50 pacientů se středně závažným až závažným onemocněním COVID‑19 léčilo vysokými dávkami intravenózního vitaminu C podávaného v rozmezí od 10 000 mg/den (středně závažné případy) do 20 000 mg/den (závažnější případy) po dobu 7–10 dnů. Závažnost se určila podle pulmonálního stavu (většinou index okysličení) a koagulačního stavu. Stav všech pacientů, kterým byl podán intravenózní vitamin C, se zlepšil a nebylo zaznamenáno žádné úmrtí. Ve srovnání s průměrnou 30denní délkou hospitalizace pacientů s onemocněním COVID‑19 byli pacienti léčení vysokými dávkami intravenózního vitaminu C hospitalizováni o 3–5 dní méně. Jeden vážně nemocný pacient, jehož stav se rychle zhoršoval, dostal bolusovou dávku 50 000 mg v průběhu čtyř hodin. Pacientův plicní stav (index okysličení) se stabilizoval a zlepšil. Žádný pacient, který byl léčen vysokými dávkami intravenózního vitaminu C, neohlásil žádné vedlejší účinky. Probíhají další klinické studie s vysokými dávkami intravenózního vitaminu C.⁹

PŘEDCHOZÍ KLINICKÉ ZKUŠENOST I S VYSOKÝMI DÁVKAMI VITAMINU C V LÉČBĚ VÁŽNĚ NEMOCNÝCH PACIENTŮ

Klinické studie prokázaly, že přidání vysokých dávek vitaminu C nad rámec standardní léčby pacientů závislých na umělé plicní ventilaci zkrátilo dobu strávenou na JIP a dobu trvání umělé plicní ventilace.¹⁶ Vitamin C nabízí největší přínosy pacientům, kteří jsou na umělou plicní ventilaci připojeni nejdéle, což odpovídá nejvážněji nemocným pacientům. V pěti studiích, do nichž bylo zařazeno 471 pacientů vyžadujících umělou plicní ventilaci během více než 10 hodin, zkrátil vitamin C podávaný v dávce 1–6 g/den dobu použití ventilace v průměru o 25 % (p < 0,0001).¹⁷ To potvrdili i Hill a kol. u pacientů podstupujících operaci srdce: vitamin C ovlivnil důležité výsledky klinicky i ekonomicky (např. délka pobytu na JIP a délka hospitalizace, doba použití umělé plicní ventilace) a snížil incidenci fibrilace síní.¹⁸ Podle dvojice Zhang a Jativa¹⁹ může podání intravenózního vitaminu C vést ke snížení spotřeby vazopresorů a snížení potřeby užití umělé plicní ventilace u kriticky nemocných pacientů. V nedávné studii CITRIS‑ALI u 167 pacientů se sepsí a ARDS se prokázalo, že intravenózní infuze vitaminu C (50 mg/kg v 5% dextróze a vodě, n = 84) každých 6 hodin během 96 hodin nezlepšila primární výsledek skóre dysfunkce orgánů ani nezměnila markery zánětu a vaskulárního poškození ve srovnání s placebem (pouze 5% dextróza ve vodě, n = 83). Ale mortalita, která představovala jeden ze 46 předem specifikovaných sekundárních koncových ukazatelů, byla při podávání vitaminu C významně nižší. Nejenže se vitamin C ve srovnání s placebem spojoval s významným snížením 28denní mortality z jakékoliv příčiny, ale spojoval se i s významně nižším počtem dní strávených na JIP během prvních 28 dní a s nižším počtem dní strávených v nemocnici v průběhu prvních 60 dní. Vitamin C zvýšil odstraňování alveolární tekutiny tím, že bránil hromadění aktivních neutrofilů v alveolárních prostorech, čímž omezil poškození alveolárního epitelu vodními kanály a podpořil jejich zvýšenou expresi. Kromě toho vitamin C zabránil tvorbě neutrofilních extracelulárních pastí, což je biologická událost v aktivovaných neutrofilech, která přispívá k vaskulárnímu poškození.²⁰ I publikované kazuistiky podporují zjištění o prospěšných účincích intravenózního vitaminu C při ARDS indukovaném virem.²¹

STRATEGICKÉ ÚVAHY

Vitamin C Injektopas 7,5 g koncentrát pro infuzní roztok je v současnosti schválen a klinicky používán k léčbě vysokými dávkami klinického nedostatku vitaminu C, který nelze změnit příjmem potravy nebo podáváním perorálních přípravků, a k léčbě methemoglobinemie u dětí. Na základě klinických zkušeností s vysokými dávkami intravenózního vitaminu C u kriticky nemocných pacientů, zejména pacientů s COVID‑19, se společnost Pascoe Pharmazeutische Präparate GmbH snaží rozšířit indikaci tohoto přípravku o podpůrnou léčbu pacientů se středně těžkým až těžkým průběhem onemocnění COVID‑19.

LITERATURA

1. Frei B, England L, Ames BN. Ascorbate is an outstanding antioxidant in human blood plasma. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:6377–6381.

2. Frei B. Ascorbic acid protects lipids in human plasma and low‑density lipoprotein against oxidative damage. Am J Clin Nutr 1991;54(6 Suppl):1113S–1118S.

3. Du WD, Yuan ZR, Sun J, et al. Therapeutic efficacy of high‑dose vitamin C on acute pancreatitis and its potential mechanisms. World J Gastroenterol 2003;9:2565–2569.

4. Melhem A, Stern M, Shibolet O, et al. Treatment of chronic hepatitis C virus infection via antioxidants: results of a phase I clinical trial. J Clin Gastroenterol 2005; Sep;39:737–742.

5. Long CL, Maull KI, Krishnan RS, et al. Ascorbic acid dynamics in the seriously ill and injured. J Surg Res 2003;109:144–148.

6. Mousavi S, Bereswill S, Heimesaat MM. Immunomodulatory and Antimicrobial Effects of Vitamin C. Eur J Microbiol Immunol (Bp) 2019;9:73–79.

7. Hemilä H. Vitamin C and Infections. Nutrients 2017;9:pii:E339.

8. Kakodkar P, Kaka N, Baig MN. A Comprehensive Literature Review on the Clinical Presentation, and Management of the Pandemic Coronavirus Disease 2019 (COVID‑19). Cureus 2020;12:e7560.

9. Carr AC, Maggini S. Vitamin C and Immune Function. Nutrients 2017;9:pii:E1211.

10. Cai Y, Li YF, Tang LP, et al. A new mechanism of vitamin C effects on A/FM/1/47(H1N1) virus‑induced pneumonia in restraint‑stressed mice. Biomed Res Int 2015;2015:675149.

11. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus‑Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020 Feb 7.

12. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Lond Engl 2020 Jan 30.

13. Cheng RZ, Shi H, Yanagisawa A, et al. Early Large Dose Intravenous Vitamin C is the Treatment of Choice for 2019‑nCov Pneumonia. Orthomolecular Medicine News Service, Feb 16, 2020.

14. Saul AW, Yanagisawa A. Hospital‑based Intravenous Vitamin C Treatment for Coronavirus and Related Illnesses. Orthomolecular Medicine News Service, Feb 2, 2020.

15. Cheng R. Successful High‑Dose Vitamin C Treatment of Patients with Serious and Critical COVID‑19 Infection. Orthomolecular Medicine News Service, Mar 18, 2020. https://orthomolecular. activehosted.com/index.php?action=social&chash =0a09c8844ba8f0936c20bd7 91130d6b6.148&s=5012cd993 96debd8f55abe5af2a66c81

16. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C Can Shorten the Length of Stay in the ICU: A Meta‑Analysis. Nutrients 2019;11:pii:E708.

17. Hemilä H, Chalker E. Vitamin C may reduce the duration of mechanical ventilation in critically ill patients: a meta‑regression analysis. J Intensive Care 2020 Feb 7;8:15.

18. Hill A, Clasen KC, Wendt S, et al. Effects of Vitamin C on Organ Function in Cardiac Surgery Patients: A Systematic Review and Meta‑Analysis. Nutrients 2019;11:pii: E2103.

19. Zhang M, Jativa DF. Vitamin C supplementation in the critically ill: A systematic review and meta‑analysis. SAGE Open Med 2018;6:2050312118807615.

20. Fowler AA 3rd, Truwit JD, Hite RD, et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS‑ALI Randomized Clinical Trial. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory Failure: The CITRIS‑ALI Randomized Clinical Trial. JAMA 2019;322:1261–1270.

21. Fowler AA 3rd, Kim C, Lepler L, et al. Intravenous vitamin C as adjunctive therapy for enterovirus/rhinovirus induced acute respiratory distress syndrome. World J Crit Care Med 2017;6:85–90.

Zdroj: MT