Výsledky imunoonkologické terapie vzbuzují respekt i nadšení

Účastníci Evropské konference o plicním karcinomu (European Lung Cancer Conference, ELCC), která se konala v polovině dubna letošního roku v Ženevě, vyslechli několik velmi zajímavých přednášek o významu a především o výsledcích imunologické léčby v onkologii. Do této kategorie patřilo i sympozium společnosti Bristol‑Myers Squibb, kde byly představeny účinky přípravku nivolumab u pokročilého plicního karcinomu, a to v druhé linii léčby.

Druhá dekáda jednadvacátého století si zaslouží být pojmenována z hlediska léčby nádorových onemocnění érou imunologickou, i když počátky snahy léčit nádory imunologickým přístupem sahají hluboko do minulého století. První světélka na konci tunelu se objevila v letech 2006–2007, ale skutečné úspěchy začala imunoonkologie slavit kolem roku 2010.

Principem současné imunoterapie v onkologii je zabránit nádorovým buňkám, aby „vyřadily z boje“ T‑lymfocyty. To je možné blokádou receptoru PD‑1 (programmed death), který je exprimován na aktivovaných T‑lymfocytech. Je‑li na PD‑1 navázán ligand PD‑L1 nebo PD‑L2, T‑lymfocyt se deaktivuje. Ve zdravém organismu se tímto způsobem reguluje imunitní reakce, aby se předešlo nepřiměřené síle imunologického „útoku“ – autoimunitě a zánětu. Některé nádorové buňky však na svém povrchu nesou zmnožené ligandy PD‑L1 či PD‑L2, jimiž deaktivují T‑lymfocyty, které by jinak nádorovou buňku rozpoznaly a spustily imunologickou reakci proti nádorově změněné buňce. Inhibicí PD‑1 se T‑lymfocyt chrání před deaktivací a zůstává aktivní imunologickou buňkou. Inhibitory PD‑1 tak „nezabíjejí“ buňky, ale posilují vlastní imunitní systém, aby zničil nádor. O tom, že to je opravdu účinný mechanismus, svědčí výsledky klinických studií nejen u karcinomu plic, ale i u dalšího velmi agresivního tumoru – melanomu.

Historie z roku 2012

Nivolumab je plně humanizovaná IgG4 anti‑PD‑1 monoklonální protilátka. Jednou z časných literárních publikací (NEJM, 2012) je článek Safety, Activity, and Immune Correlates of Anti‑PD‑1 Antibody in Cancer (Topalian SL et al). Autorka v něm představuje nivolumab na základě studie fáze Ib s 296 pacienty s různými solidními nádory, kteří byli léčeni i třemi léčebnými liniemi (pokročilý melanom, nemalobuněčný plicní karcinom, rezistentní karcinom prostaty a renální karcinom). Všichni dostávali BMS‑936558 (dnešní nivolumab) v dávce 0,1 až 10,0 mg/kg hmotnosti každý druhý týden. Odpověď byla hodnocena po každých osmi týdnech a nemocní pokračovali v léčbě do dvanácti cyklů nebo do progrese onemocnění. Vážnější nežádoucí účinky (stupeň 3 a 4) se objevily u čtrnácti procent nemocných, ve třech případech došlo k pneumonitidě. Nebyla definována nejvyšší tolerovaná dávka. Kompletní nebo částečná odpověď byla hodnocena celkem u 236 pacientů. U těžce předléčených nemocných (neselektovaných podle stavu PD‑L1) s nemalobuněčným plicním karcinomem (NSCLC) byla kumulativní četnost odpovědí 18 procent, s melanomem 28 procent, s renálním karcinomem 27 procent. Z analýzy dále vyplynulo, že u PD‑L1 negativních tumorů nedošlo k žádné reakci, u PD‑L1 pozitivních však v 36 procentech. Doba trvání odpovědi byla u mnoha pacientů delší než rok (medián neuvěřitelných 74 týdnů). Následná analýza potvrdila závislost četnosti odpovědí a jejich trvání na podávané dávce. Za pozitivní PD‑L1 nádor se považuje ten, u něhož je přítomno minimálně pět procent PD‑L1 pozitivních buněk.

Po této vpravdě pilotní studii následovala série CheckMate, z nichž CheckMate‑017 a CheckMate‑059 byly prezentovány v průběhu ELCC – a to nejen na firemním sympoziu.

Kritéria hodnocení účinnosti imunoterapie

Imunomodulační léčba funguje na jiných principech než léčba cytotoxická, ať už jde o chemoterapii, nebo o radioterapii, případně některé typy léčby cílené. U nich se hodnotí (podle kritérií RECIST nebo WHO) zmenšování a úbytek nádorových ložisek. Časné zvětšení tu pak znamená selhání terapie – progresi choroby, což znamená nutnost změny léčby. Při imunoterapii však může na přechodnou dobu dojít k zvětšení nádorových ložisek, a to v důsledku aktivace imunitních reakcí a infiltrace nádoru aktivovanými imunitními buňkami. Zduření lymfatických uzlin tu není signálem progrese onemocnění, ale aktivizace imunitního systému. Z uzlin pak imunokompetentní buňky vycestují proto, aby zlikvidovaly buňky nádorové. Mohou se objevit i „nová ložiska“ – původně nedetekovatelná se po infiltraci imunitními buňkami zvětší, takže jsou při vyšetření viditelná. Tento proces může trvat týdny i měsíce. Proto je vhodné při imunoterapii používat kritéria ir‑RC (immune related‑Response Criteria), která zohledňují i pozitivní význam stabilizace choroby, která bývá u imunoterapie na rozdíl od chemoterapie dlouhodobá. Nutno vycházet především z klinického stavu pacienta a případnou progresi onemocnění hodnotit o šest až osm týdnů později než u standardní léčby.

Plicní karcinom

Profesorka Solange Petersová (Lausanne, Švýcarsko) připomněla, že plicní karcinom je ve vyspělých průmyslových zemích vedoucím nádorem v počtu úmrtí, ale na vzestupu je jeho výskyt i v zemích rozvojových. V roce 2012 bylo na světě diagnostikováno 1,8 milionu nových případů. Ročně zemře na plicní karcinom kolem 1,4 milionu nemocných. Plicní karcinom zapříčiní 13 procent ze všech úmrtí na onkologická onemocnění, a to přes všechny pokroky v diagnostice a léčbě, které byly za posledních deset let učiněny. Stále je tedy nutné hledat nové cesty, které by vedly k úspěšné léčbě plicního karcinomu tak, jak k tomu došlo u většiny onkologických diagnóz (s výjimkou karcinomu pankreatu).

Dvě předčasně ukončené studie. Naštěstí.

Předčasný konec studie zpravidla znamená předčasný konec nadějí. Tentokrát tomu bylo jinak. Klinické studie fáze III CheckMate‑017 a CheckMate‑057 byly na základě interim analýzy, kterou provedla nezávislá komise, ukončeny a převedeny do otevřené observační fáze, protože bylo dosaženo hlavního cíle a pacienti mohli být z komparativní skupiny převedeni na nivolumab.

CheckMate‑017 prokázala, že nivolumab prodlužuje dobu přežití v porovnání s docetaxelem, a to u předléčených pacientů s dlaždicobuněčným nemalobuněčným plicním karcinomem. Do této studie bylo zařazeno 272 již dříve léčených pacientů s pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným NSCLC. Nemocní byli randomizováni do dvou skupin: jedna dostávala nivolumab v dávce 3 mg/kg hmotnosti intravenózně každé dva týdny, druhá docetaxel v dávce 75 mg/m2 také intravenózně každé tři týdny. Primárním cílem byla celková doba přežití (OS), sekundárními cíli pak doba do progrese (PFS) a četnost odpovědí (ORR).

Medián OS u pacientů na nivolumabu činil 9,2 měsíce (95% CI 7,3–13,3) vs. 6 měsíců u pacientů na docetaxelu (95% CI 5,1–7,3). Rozdíl je vysoce statisticky významný (HR = 0,59; 95% CI 0,44–0,79; p = 0,00025).

Bezpečnost nivolumabu byla již dříve ověřena klinickou studií fáze II CheckMate‑063 (otevřená, jednoramenná, multicentrická). Léčeno v ní bylo 117 pacientů s pokročilým nebo metastatickým dlaždicobuněčným NSCLC po předchozím selhání terapie s platinou, kteří absolvovali minimálně ještě jeden systémový léčebný režim. Nemocní dostávali nivolumab v dávce 3 mg/kg, a to v monoterapii. Stav ligandu PD‑L1 nádorových buněk nebyl rozhodující pro zařazení do studie. Nejčastějším nežádoucím účinkem byla únava (50 %), dušnost (38 %), bolesti svalů a kostí (36 %), nechutenství (35 %), kašel (32 %), nevolnost (29 %) a zácpa (24 %). Závažnější nežádoucí účinky se objevily celkem u 59 procent nemocných léčených nivolumabem. Nejzávažnějšími nežádoucími účinky, které se objevily u více než dvou procent nemocných, byly dušnost, pneumonie, exacerbace CHOPN, pneumonitida, hyperkalcémie, pleurální efuze, hemoptýza a bolest. Nežádoucí účinky vedly v 27 procentech případů k ukončení léčby a ve 29 procentech k oddálení podání další dávky nivolumabu. V této studii při hodnocení v 11. měsíci byl ORR 15 procent (95% CI 8,7–22,2), medián doby trvání odpovědi nebylo možné stanovit. Odhadované procento OS jeden rok a déle činilo 41 procent (95% CI 31,6–49,7) a medián OS byl 8,2 měsíce (95% CI 6,05–10,91). U dalších 26 nemocných se podařilo dosáhnout stabilizace choroby s mediánem trvání 6 měsíců (95% CI 4,73–10,91). Těchto výsledků bylo dosaženo bez ohledu na stav ligandu PD‑L1 u nádorových buněk.

Tyto výsledky u tak těžce nemocných a předléčených pacientů po progresi onemocnění po dvou a více léčebných liniích jsou velmi výjimečné. U těchto pacientů bývá ORR kolem dvou až osmi procent a OS kolem pěti měsíců. Stejně tomu je u 41 procent ročního přežití, které obvykle činí od pěti a půl do osmnácti procent.

CheckMate‑057 byla příjemným překvapením ženevského auditoria, protože v průběhu konání (v pátek 17. dubna) bylo oznámeno, že již zmiňovaná studie byla předčasně ukončena pro dosažení primárního cíle, kterým byl opět OS. CheckMate‑057 je klinická studie fáze III s 582 výrazně předléčenými pacienty s pokročilým nebo metastatickým nedlaždicobuněčným NSCLC. Účastníci byli randomizováni k léčbě nivolumabem (3 mg/kg každé dva týdny), nebo docetaxelem (75 mg/m2 každé tři týdny). Sekundárními cíli byly PFS a ORR. První zveřejněné informace udávají, že nivolumab prodloužil OS o více než tři měsíce, a to v délce 9,2 měsíce oproti 6,0 u docetaxelu, což činí 41% prodloužení OS (p = 0,00025).

Zdroj: Medical Tribune