Výroční sjezd ACC, studie ENHANCE a statinové miliardy – komentář

O výročním sjezdu American College of Cardiology (ACC), který se letos konal v Chicagu ve dnech 29. března až 1. dubna, MT již několikrát referovala. Přesto bych se chtěl k tomuto kongresu ještě jednou vrátit z poněkud jiného úhlu.

Sponzoři studie ENHANCE, společnosti MSD a Schering Plough, uspořádali v lednu 2008 tiskovou konferenci, na které zveřejnili částečné výsledky studie a následně vydali memorandum. Z memoranda bylo jasné, že výsledky studie ENHANCE neodpovídají očekávání. Výsledky samotné však úplně známy nebyly, ty byly prezentovány poprvé právě až na výročním kongresu ACC v Chicagu. Není vůbec obvyklé, aby byla pořádána tisková konference a vydáváno memorandum k výsledkům studie, které ještě nebyly zveřejněny. Není také vůbec obvyklé, aby byly výsledky jakékoli klinické studie poprvé veřejně prezentovány při slavnostním zahájení kongresu. Já jsem to alespoň za ta léta, kdy mám možnost velké kardiologické kongresy navštěvovat, nezažil.

Proč se dělají tajnosti kolem výsledků nových studií?

Výsledky klinických studií, ať jsou jakékoli, tedy očekávané, neočekávané, překvapivé, pozitivní, neutrální nebo negativní, jsou na kongresech představeny v přísně vymezeném čase (obvykle 10 minut) ve speciálních sekcích určených právě k první veřejné prezentaci výsledků nedávno ukončených studií. Tyto speciální sekce programu kongresu se obvykle nazývají „Hotlines“ nebo „Late Breaking Clinical Trials“. Pravidelně to bývají nejvíce očekávané, nejvíce navštěvované a nejzajímavější programové bloky, pořádané v největších sálech kongresových center (obvykle s kapacitou pro několik tisíc posluchačů). Poprvé zveřejněné výsledky studie jsou pak kriticky komentovány, opět v přísně stanoveném a krátkém časovém intervalu (tří až pěti minut), předem určeným oponentem, který dostal výsledky k dispozici několik dnů předem. O výsledcích nových studií se při jejich první veřejné prezentaci nediskutuje. Na takovéto výsledky bývá až do první veřejné prezentace uvaleno přísné embargo, ale někdy sezve sponzor studie výzkumníky, kteří se na studii podíleli, krátce před první veřejnou prezentací (obvykle v předvečer nebo jen několik málo dnů předem) a s výsledky je seznámí, ovšem za přísných opatření, kdy každý ze zúčastněných výzkumníků musí podepsat slib mlčenlivosti (tzv. confidentiality agreement). Je to jakýsi druh odměny a poděkování lidem, kteří na studii přímo participovali a bez nichž by se nemohla realizovat. Porušení embarga na dosud veřejně neprezentované výsledky klinických studií se považuje za trestný čin. Přesně před rokem, v březnu 2007, unikly předčasně výsledky studie COURAGE, den před jejich první veřejnou prezentací (shodou okolností na stejném výročním kongresu ACC konaném tehdy v New Orleansu), a objevily se v americkém celostátním deníku. Vedení ACC tehdy okamžitě zrušilo embargo na výsledky této studie, o půlnoci před jejich první veřejnou prezentací v sekci Late Breaking Clinical Trials svolalo tiskovou konferenci, kde byly výsledky sděleny novinářům, a druhý den podalo vedení ACC trestní oznámení na neznámého pachatele. Jak vyšetřování dopadlo, nevím, zveřejněno to nebylo. Taková přísná opatření jsou naprosto nutná, protože jsou ve hře miliony dolarů. Informace o příznivých či nepříznivých výsledcích klinického zkoušení nějakého nového léku či léčebné pomůcky mohou pořádně zahýbat s cenami akcií výrobce. A pokud někdo má tyto informace dříve, může na tom pěkně vydělat.

Podivnosti na letošním sjezdu ACC aneb Jde o velké peníze

Proč o tom všem píši? Protože letos se na kongresu ACC v Chicagu děly podivné věci. Ale pěkně po pořádku. Studie ENHANCE trvala dva roky, ukončena byla koncem roku 2006, očekávalo se, že výsledky budou prezentovány na kongresu American Heart Association (AHA) v listopadu 2007 v Orlandu. Nebyly, a to zřejmě proto, že dopadly neočekávaně. Místo toho byla kompletní data poskytnuta hlavnímu akademickému výzkumníkovi této studie, prof. Johnu Kasteleinovi z Amsterdamu v Nizozemí, který se svými spolupracovníky provedl opakovanou a nezávislou analýzu primárních dat. Mezitím se ale v USA objevila intenzivní mediální kampaň, a dokonce i dotazování v americkém Kongresu. Právě jako reakce na tuto mediální kampaň byla uspořádána výše zmíněná tisková konference a výsledky studie částečně uvolněny v podobě memoranda. Hned druhý den nato, tj. 15. ledna 2008, vydala ACC prohlášení [1], ve kterém se kromě jiného konstatovalo, že k dosažení cílových hodnot LDL nebo HDL cholesterolu (nebo poměru celkového cholesterolu ku HDL cholesterolu) se mají přednostně používat statiny nebo léky, u nichž je prokázáno, že v kombinaci se statiny přinášejí klinický benefit, jako např. kyselina nikotinová, fibráty (!) a pryskyřice. Ezetimib samotný nebo v kombinaci se statinem by měl být použit až jako lék druhé volby u nemocných, u kterých se nepodařilo dosáhnout výše uvedenými hypolipidemiky cílové hodnoty cholesterolu. Oficiální první prezentace kompletních výsledků studie ENHANCE se na kongresu ACC 2008 v Chicagu neodehrála společně s výsledky dalších asi 20 klinických studií v sekci „Late Breaking Clinical Trials“, jak by člověk očekával a jak je roky zvykem, ale naprosto překvapivě při slavnostním zahájení kongresu, hned po projevu odstupujícího prezidenta ACC dr. J. T. Dovea. Výsledky studie byly hned následně podrobeny veřejné kritice oficiálním panelem ACC, což je také naprosto neobvyklé. Mluvčí tohoto panelu dr. H. Krumholz z Yaleské univerzity na závěr řekl:

„V USA v roce 2007 obsahovalo 15 % předpisů hypolipidemických léků ezetimib, buď samotný, nebo v kombinaci se statinem, v Kanadě jen tři procenta… Ezetimib může být jen drahé placebo, které škodí tím, že odčerpává ze zdravotního systému spoustu peněz, jež by mohly být využity účelněji… Naše nejsilnější doporučení je vrátit se zpět ke statinům.“ Myslím, že uhodil hřebík přesně na hlavičku a pregnantně vyjádřil, o co v celé kauze jde především – o spoustu peněz. To bylo samozřejmě tučné sousto pro senzacechtivé novináře, které bylo zužitkováno hned následující den, např. v novinách USA Today. Podle těchto novin vzrostl pod vlivem masivní reklamní kampaně počet předpisů na přípravek Vytorin (kombinace simvastatinu s ezetimibem odpovídající v Evropě přípravku Inegy) v USA od roku 2004 do roku 2006 z 721 000 na 18 milionů předpisů v hodnotě dvou miliard USD.

Hypotézy kolem výsledků studie ENHANCE

Připomeňme si stručně, o co vlastně ve studii ENHANCE šlo a jaké byly její výsledky. Do studie ENHANCE (Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhances Atherosclerotic Regression Trial) bylo zařazeno 720 nemocných s familiární hypercholesterolémií, kteří byli randomizovaně léčeni po dobu dvou let buď 80 mg simvastatinu samotného, nebo v kombinaci s 10 mg ezetimibu. Primárním sledovaným ukazatelem byla průměrná změna intimomediální tloušťky (IMT) měřené ultrazvukem na karotické a femorální tepně. Kombinační léčba očekávaně vedla k většímu poklesu průměrné plazmatické koncentrace LDL cholesterolu o 1,32 mmol/l oproti monoterapii, což představuje pokles zhruba o 17 procent. Kombinace vedla také k významně většímu poklesu C reaktivního proteinu (CRP) o 26 % ve srovnání s monoterapií. I přes významně vyšší pokles LDL cholesterolu a CRP byla neočekávaně a překvapivě rychlost progrese aterosklerózy, měřená prostřednictvím ukazatele IMT, v obou studijních skupinách stejná. Nutno zdůraznit, že šlo o změnu IMT v řádu setin až tisícin mm! Prakticky paralelně s ústní prezentací na kongresu ACC byly výsledky studie publikovány v prestižním New England Journal of Medicine [2]. Ve stejném čísle tohoto časopisu byly také otištěny dva podle mého názoru velmi rozumné, nestranné a nezávislé editorialy ke studii a jejím výsledkům. První, redakční, pouze stručně popsal uspořádání a výsledky studie, aniž by se je pokoušel interpretovat [3], zatímco druhý se naopak překvapivý a neočekávaný výsledek studie ENHANCE interpretovat pokusil a hledal jeho možné příčiny [4]. Autoři tohoto druhého editorialu píší: „Hypotéza, že čím níže, tím lépe, byla v posledních dvaceti letech v hypolipidemické léčbě mantrou. Většina kontrolovaných studií ukázala, že paralelně se snížením LDL cholesterolu kráčí klinický benefit i různými zobrazovacími metodami dokumentovaná regrese aterosklerózy, ať již bylo snížení LDL cholesterolu docíleno léčbou statiny, pryskyřicemi nebo parciálním ileálním bypassem.“

Čtyři nutné otázky

Než uzavřeme, že kombinace ezetimibu s vysokodávkovaným statinem je sice velmi účinná ve snížení LDL cholesterolu (a hsCRP jako markerem zánětu), ale nevede k regresi aterosklerózy a ke klinickému benefitu, musíme si zodpovědět následující čtyři otázky [4]. První z těchto otázek zní: Je rychlost změny IMT skutečně reprezentativním markerem progrese aterosklerózy a je ji možno použít jako spolehlivý náhradní ukazatel rizika klinických kardiovaskulárních příhod? Než se pokusíme na tuto otázku odpovědět, musím zdůraznit, že IMT není ateroskleróza! Je to náhradní ukazatel, o kterém pouze předpokládáme nebo věříme, že je určitým měřítkem aterosklerózy. Z celkem 34 studií, které korelovaly IMT a angiografické známky koronární aterosklerózy, 30 skutečně ukázalo volný pozitivní vztah, a v jedné studii, v níž byli nemocní bez specifické léčby sledováni po dobu 8,8 roku, byla roční rychlost vzestupu IMT o 0,03 mm spojena se ztrojnásobením výskytu koronárních příhod. Měření IMT bylo v posledních letech použito jako náhradní ukazatel v minimálně 15 studiích testujících účinnost hypolipidemické léčby. V sedmi, které srovnávaly různé statiny s placebem nebo nízké dávky statinů s dávkami vysokými, bylo zvyšování IMT statiny konzistentně zpomaleno, nebo dokonce při vysokých dávkách statinů došlo k regresi IMT. Nicméně v žádné studii k tomu nedošlo v průběhu dvou let nebo méně, stejně jako za tuto dobu nebyl pozorován žádný klinický prospěch. Zdá se, že doba jednoho až dvou roků je nezbytná k tomu, aby se léčbou snížil obsah lipidů v aterosklerotickém plátu a došlo k jeho stabilizaci. Snížení IMT rozhodně nezaručuje snížení výskytu klinických příhod, ovšem je velmi pravděpodobné, že ke snížení výskytu klinických kardiovaskulárních příhod nemůže dojít, aniž by se zpomalila progrese IMT, nebo došlo dokonce k její regresi.

Otázkou druhou je, nakolik je důležité předléčení statiny? Většina nemocných s familiární hypercholesterolémií, kteří byli zařazeni do studie ENHANCE, byla v době zařazení do studie již roky na intenzivní hypolipidemické léčbě, jež příznivě ovlivnila jak aterosklerotické pláty, tak i IMT. Ve studii ENHANCE byla skutečně bazální hodnota IMT 0,70 mm, což je významně méně, než bylo očekáváno, a významně méně než ve studii ASAP, do které byli zařazeni podobní nemocní s familiární hypercholesterolémií, ale studie proběhla o sedm let dříve [5]. Výše uvedené by mohlo být jedním z možných vysvětlení neočekávaného neutrálního výsledku studie ENHANCE.

Otázkou třetí je, zda může hrát roli to, že mezi oběma porovnávanými skupinami nemocných ve studii ENHANCE nebyly žádné rozdíly v koncentraci HDL cholesterolu a triacylglycerolů. Přidání ezetimibu ke statinu totiž žádný jiný vliv na lipidogram než snížení koncentrací celkového a LDL cholesterolu nemá. Možná to roli hrálo, i když dosud byl klinický prospěch z hypolipidemické léčby připisován snížení LDL cholesterolu.

Neutrální neznamená negativní

A konečně otázka čtvrtá a nejdůležitější: Prokázala studie ENHANCE, že přidání ezetimibu ke statinu (a potažmo i monoterapie ezetimibem) nepřináší žádný klinický benefit, a je to tedy léčba neúčinná a zbytečná, jak tvrdí nejradikálnější kritici výsledků studie a jak to od nich do senzacechtivých titulků převzaly mnohé sdělovací prostředky? Rozhodně nikoli. Studie prokázala, že kombinace simvastatinu s ezetimibem vedla k očekávanému poklesu LDL cholesterolu a hsCRP, přesto ale nevedla k poklesu karotické IMT. Příčiny tohoto jevu nejsou jasné. Neutrální výsledek studie ENHANCE je rozhodně překvapivý a je nutno vypátrat, proč tomu tak je. Zdůrazňuji ale ještě jednou, že jde o výsledek neutrální, nikoli negativní. Kolik jsme v poslední době vyslechli neutrálních výsledků studií? Z těch velkých morbiditních/mortalitních mě napadají např. studie FIELD, CHARISMA či CORONA. Kolem žádné z nich však nevzniklo tolik mediálního rozruchu jako kolem studie ENHANCE.

Pokud studie ENHANCE něco prokázala s jistotou, tak to, že léčba ezetimibem, resp. jeho kombinací se simvastatinem, je léčba naprosto bezpečná. Chybění účinku na zpomalení progrese, nebo dokonce na regresi IMT může být vysvětleno výše uvedenými mechanismy, zejména dlouhodobou intenzivní hypolipidemickou léčbou většiny nemocných před jejich zařazením do studie. K tomu, abychom dostali definitivní odpověď, zda léčba kombinací statinu a ezetimibu přináší či nepřináší nemocným dodatečný klinický prospěch ve srovnání s léčbou samotným statinem, musíme vyčkat výsledků velkých morbiditních a mortalitních studií, které probíhají, zejména studie IMPROVE-IT. Bohužel, její výsledky budou známy pravděpodobně až v roce 2012.

Co dál s ezetimibem?

Již výše zmíněné stanovisko ACC z 15. ledna 2008, zopakované po první oficiální prezentaci výsledků studie ENHANCE při slavnostním zahájení letošního výročního kongresu ACC, říká, že ezetimib by měl být použit až teprve tehdy, nevede-li jiná hypolipidemická léčba k dosažení cílových koncentrací celkového a LDL cholesterolu. Doporučovaná kyselina nikotinová u nás není k dispozici, většímu využití sekvestrantů žlučových kyselin (pryskyřic) brání jejich časté nežádoucí účinky. A doporučované fibráty snad ani panel ACC nemohl myslet vážně. Existující důkazy pro ně totiž nejsou o mnoho přesvědčivější než důkazy pro ezetimib a jeho kombinaci se statiny. Takže u naprosté většiny nemocných zbývají statiny. Nevedou-li ani ve vyšších dávkách k dosažení cílových hodnot, je důvod k nim přidat ezetimib. A to už jsme u problematiky preskripce ezetimibu (Ezetrolu) a jeho fixní kombinace se simvastatinem (Inegy) omezené v ČR regulačním opatřením. Omezení jejich preskripce diagnózou (tzv. P předpis) zní: „Ezetimib a kombinace ezetimibu se simvastatinem předepisuje specialista (internista, kardiolog, diabetolog, angiolog nebo lékař lipidologické poradny) u nemocných s těžkou, rezistentní hyperlipoproteinémií v druhé volbě při neúčinnosti vyšších dávek statinů (minimálně tříměsíční léčba). Za vyšší dávku statinů je považováno 40 mg simvastatinu, 40 mg atorvastatinu, 80 mg lovastatinu a 20 mg rosuvastatinu. V kombinaci s ezetimibem jsou indikovány základní dávky statinů (tj. do 40 mg simvastatinu a atorvastatinu, do 80 mg fluvastatinu včetně, do 80 mg lovastatinu a do 20 mg rosuvastatinu). Ezetimib je dále předepisován uvedenými specialisty u nemocných, u kterých vedla léčba statiny k významným a řádně dokumentovaným nežádoucím účinkům: elevaci aminotransferáz na více než dvojnásobek a kreatinkináz na více než pětinásobek normálních hodnot. Pokud kombinační léčba není účinná, tj. pokud po třech měsících podávání nedojde k aditivnímu poklesu LDL cholesterolu alespoň o 10 % ve srovnání s monoterapií vyššími dávkami statinů, není ezetimib indikován.“ [5]

Odborná společnost má být naprosto nezávislá

Proč o tom všem píši? Protože se mi vůbec nelíbí, že se prestižní odborná společnost, jakou ACC nepochybně je, zapojuje do tvrdého marketingového boje o statinové miliardy. Odborná společnost by měla zůstat naprosto nezávislá a nezaujatá. Ezetimib a jeho kombinace byly schváleny Food and Drug Administration (FDA). Pokud by vznikly jakékoli důvodné pochybnosti o jeho účinnosti a hlavně bezpečnosti, měla by konat FDA, a nikoli odborná společnost. Za to, že byly ezetimib a jeho fixní kombinace se simvastatinem v USA v posledních letech tak finančně úspěšné, může podle mého názoru především americká legislativa, která umožňuje přímé ovlivnění pacientů reklamou na léky. Tam, kde není reklama léků adresovaná přímo nemocným povolena, jako je tomu v Kanadě a u nás, zůstala preskripce ezetimibu v rozumných mezích v souladu se stávající úrovní důkazů.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 14/2008, strana KAM2

Zdroj: