Výrazné, homogenní a časné odpovědi při pozitronové emisní tomografii s 18F-fluorodeoxyglukózou v léčbě pokročilého melanomu...

Výrazné, homogenní a časné odpovědi při pozitronové emisní tomografii s 18F-fluorodeoxyglukózou v léčbě pokročilého melanomu s mutací BRAF vemurafenibem

Grant A. McArthur, Igor Puzanov, Ravi Amaravadi, Antoni Ribas, Paul Chapman, Kevin B. Kim, Jeffrey A. Sosman, Richard J. Lee, Keith Nolop, Keith T. Flaherty, Jason Callaha a Rodney J. Hicks

S O U H R N

Cíl

Zobrazení pomocí pozitronové emisní tomografie s 18F-fluorodeoxyglukózou (FDG-PET) umožňuje časné rozpoznání odpovědi na léky, které působí na mutace s klíčovými významem pro růst zhoubných nádorů u lidí. Naším cílem bylo stanovit četnost metabolické odpovědi na vemurafenib u pacientů s pokročilým melanomem s mutací BRAF. Pacienti a metody U 31 pacientů s pokročilým melanomem léčených ve studii fáze I eskalace dávek vemurafenibu (PLX06-02) bylo při vstupu a 15. den provedeno vyšetření FDG-PET. Čtyři z těchto pacientů byli léčeni subterapeutickými dávkami a 24 pacientů dostávalo 960 mg dvakrát denně, což je maximální tolerovaná dávka vemurafenibu.

Výsledky

Všech 27 pacientů léčených potenciálně terapeutickou hladinou léku dosáhlo nejméně částečné metabolické odpovědi a tři pacienti dosáhli kompletní metabolické odpovědi. U zmíněných 27 pacientů došlo ke snížení maximální hodnoty standardizovaného vychytávání (SUVmax) cílových lézí o 80 % ± 3 % a ke snížení procentního podílu injikované dávky (%ID) ve všech zjištěných místech onemocnění o 87 % ± 3 %. Byla pozorována pozitivní korelace mezi %ID ve všech zjištěných místech onemocnění a SUVmax cílových lézí (r2 = 0,66; p < 0,001), což svědčí pro významnou „vnitřní“ homogenitu odpovědí různých lézí u jednoho pacienta. Nebyl sice zjištěn žádný vztah mezi snížením SUVmax cílových lézí a nejlepší odpovědí podle kritérií RECIST, byl však pozorován trend k delšímu přežití bez progrese (PFS) pacientů s větším snížením vychytávání FDG.

Závěr

FDG-PET je prakticky použitelný marker časné biologické odpovědi na léčbu vemurafenibem. Byla zjištěna nízká variabilita odpovědi hodnocené v PET mezi různými lézemi u jednotlivých pacientů, což svědčí pro minimální molekulární heterogenitu v těle konkrétních pacientů. FDG-PET je užitečný nástroj pro hodnocení biologického účinku inhibice mutantního BRAF a toto vyšetření by mohlo v budoucnosti zvýšit efektivitu vývoje nových léků.

J Clin Oncol 30:1628-1634. © 2012 by American Society of Clinical Oncology

LITERATURA

1. Davies H, Bignell GR, Cox C, et al: Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417:949-954, 2002

2. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, et al: Distinct sets of genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 353:2135-2147, 2005

3. Curtin JA, Busam K, Pinkel D, et al: Somatic activation of KIT in distinct subtypes of melanoma. J Clin Oncol 24:4340-4346, 2006

4. Prickett TD, Agrawal NS, Wei X, et al: Analysis of the tyrosine kinome in melanoma reveals recurrent mutations in ERBB4. Nat Genet 41:1127-1132, 2009

5. Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, et al: Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma. N Engl J Med 363:809-819, 2010

6. Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, et al: KIT as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA 305:2327-2334, 2011

7. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al: Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364: 2507-2516, 2011

8. Blanke CD, Demetri GD, von Mehren M, et al: Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J Clin Oncol 26:620-625, 2008

9. Su H, Bodenstein C, Dumont RA, et al: Monitoring tumor glucose utilization by positron emission tomography for the prediction of treatment response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors. Clin Cancer Res 12:5659-5667, 2006

10. Mileshkin L, Hicks RJ, Hughes BG, et al: Changes in 18F-fluorodeoxyglucose and 18Ffluorodeoxythymidine positron emission tomography imaging in patients with non-small cell lung cancer treated with erlotinib. Clin Cancer Res 17:3304-3315, 2011

11. Zander T, Scheffler M, Nogova L, et al: Early prediction of nonprogression in advanced non-smallcell lung cancer treated with erlotinib by using [(18)F]fluorodeoxyglucose and [(18)F]fluorothymidine positron emission tomography. J Clin Oncol 29:1701-1708, 2011

12. Stroobants S, Goeminne J, Seegers M, et al: 18FDG-Positron emission tomography for the early prediction of response in advanced soft tissue sarcoma treated with imatinib mesylate (Glivec). Eur J Cancer 39:2012-2020, 2003

13. Zheng B, Jeong JH, Asara JM, et al: Oncogenic B-RAF negatively regulates the tumor suppressor LKB1 to promote melanoma cell proliferation. Mol Cell 33:237-247, 2009

14. Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB: Understanding the Warburg effect: The metabolic requirements of cell proliferation. Science 324: 1029-1033, 2009

15. Osthus RC, Shim H, Kim S, et al: Deregulation of glucose transporter 1 and glycolytic gene expression by c-Myc. J Biol Chem 275:21797-21800, 2000

16. Kao YS, Fong JC: A novel cross-talk between endothelin-1 and cyclic AMP signaling pathways in the regulation of GLUT1 transcription in 3T3-L1 adipocytes. Cell Signal 23:901-910, 2011

17. Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 92:205-216, 2000

18. Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al: Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma. Nature 467:596-599, 2010

19. Young H, Baum R, Cremerius U, et al: Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: Review and 1999 EORTC recommendations. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur J Cancer 35:1773-1782, 1999

20. Everitt S, Herschtal A, Callahan J, et al: High rates of tumor growth and disease progression detected on serial pretreatment fluorodeoxyglucose- positron emission tomography/computed tomography scans in radical radiotherapy candidates with nonsmall cell lung cancer. Cancer 116:5030-5037, 2010

21. Yang H, Higgins B, Kolinsky K, et al: RG7204 (PLX4032), a selective BRAFV600E inhibitor, displays potent antitumor activity in preclinical melanoma models. Cancer Res 70:5518-5527, 2010

22. Choi H, Charnsangavej C, de Castro Faria S, et al: CT evaluation of the response of gastrointestinal stromal tumors after imatinib mesylate treatment: A quantitative analysis correlated with FDG PET findings. AJR Am J Roentgenol 183:1619-1628, 2004

23. Søndergaard JN, Nazarian R, Wang Q, et al: Differential sensitivity of melanoma cell lines with BRAFV600E mutation to the specific Rafinhibitor PLX4032. J Transl Med 8:39, 2010

Celý článek najdete v časopise Journal of Clinical Oncology číslo 3 - září 2012 na straně156

Zdroj: Journal of Clinical Oncology