Vybráno z letošního Šonkova dne

Prof. MUDr. Jiří Šonka, DrSc., který se narodil 28. 12. 1920 a zemřel 9. 3. 2005, je odborné veřejnosti znám jako významný endokrinolog a zakladatel české klinické obezitologie. Jako vědce si jej kolegové připomínají například v souvislosti s jeho průkopnickými pracemi o dehydroepiandrosteronu, publikovanými mimo jiné v časopise Lancet. Vzpomínají na něj také jako na klinika, který byl v denním styku s obézními pacienty a kromě dalších aktivit pro ně organizoval rekondiční pobyty. Na jeho památku 1. LF UK každoročně pořádá Šonkův den. Letos se setkání konalo už podvanácté.

Beta‑hydroxybutyrát – molekula, která stále překvapuje

Inhibice SGLT‑2 mimo jiné ovlivňuje koncentraci beta‑hydroxybutyrátu, což také může stát za pozitivními výsledky studií s glifloziny. O této látce blíže hovořil doc. MUDr. Martin Prázný, CSc., z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN.

Beta‑hydroxybutyrát (βOHB) nebo také kyselina beta‑hydroxymáselná je malá, metabolicky velmi aktivní molekula ze skupiny ketolátek, která je klíčová pro udržení energetické homeostázy prakticky u všech savců. Tradičně je vnímána jako palivo, respektive energetický substrát, jenž umožňuje pohodlný transfer energie z tukových buněk do periferních tkání především při lačnění a fyzické aktivitě.

„Jde však také o signální molekulu, která slouží k propojení mezi vnějším prostředím, buněčnými funkcemi a genovou expresí, proto může mít významné důsledky pro patogenezi a léčbu metabolických chorob včetně diabetu. Přibývá důkazů o tom, že představuje i protektivní faktor, protože umí regulovat antiooxidační mechanismy,“ řekl doc. Prázný a dodal: „Při nasycení se koncentrace βOHB pohybuje v mikromolech na litr, při lačnění a fyzické aktivitě stoupá až na jednotky milimolů na litr. Hodnoty nad přibližně 1,5 mmol/l mohou být při deficitu inzulinu u pacientů s diabetem spojené s ketoacidózou.“

Studie naznačují, že βOHB inhibuje inzulinem zprostředkované vychytávání glukózy v primárních kultivovaných kardiomyocytech. Tento účinek byl spojen se sníženou aktivitou signalizační dráhy inzulinu IRS1/fosfatidylinositol‑3‑kináza/ AKT. Podobně se na regulaci inzulinové signalizace podílí i acetacetát – snižuje příjem glukózy ve svalu a expresi inzulinového receptoru na povrchu některých buněk. Tato zjištění naznačují, že metabolismus βOHB by mohl být jednou z cest, která inhibuje signalizaci inzulinu a navozuje inzulinovou rezistenci.

Rovněž bylo prokázáno, že koncentrace βOHB vzrůstá v kardiomyocytech u selhávajícího myokardu. Vyšší koncentrace βOHB aktivuje expresi genů (FOXO3a), které prostřednictvím aktivace enzymů superoxiddismutázy a katalázy mohou přispívat k ochraně kardiomyocytů před oxidačním stresem. Akumulace βOHB tak může být kompenzační odpovědí proti oxidačnímu stresu u srdečního selhání. „Nový pohled by měl tedy βOHB vnímat nejen jako zdroj energie, ale jako molekulu s komplexními signalizačními vlastnostmi, kterými se může podílet na regulaci působení inzulinu, autofagie a ochraně před oxidačním stresem,“ zdůraznil doc. Prázný.

Proč se (přehnaně) nebát ketoacidózy při léčbě glifloziny

Na toto sdělení tematicky navázal MUDr. Jan Šoupal, rovněž z 3. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze. Svou prezentaci nazval „Tajemné jevy ve studiích s novými antidiabetiky“ a věnoval se v ní především riziku ketoacidózy při léčbě inhibitory SGLT‑2 a retinopatii při léčbě agonisty GLP‑1. „Pozice nových léků v diabetologii zatím není v léčebných schématech jednoznačně definována. Často pak až zkušenosti z praxe určí postavení jednotlivých antidiabetik. V poslední době jsou publikovány výsledky velkých kardiovaskulárních i jiných studií. Jde o velké množství podrobných informací, které není jednoduché správně interpretovat. Často dochází k mylnému výkladu výsledků a některé důležité skutečnosti nejsou diskutovány vůbec,“ řekl na začátku svého sdělení. Připomněl, že tři studie v poslední době ukázaly superioritu nového antidiabetika v porovnání s placebem při hodnocení kardiovaskulárních parametrů – kromě studie EMPA‑REG OUTCOME s empagliflozinem to byla studie LEADER s liraglutidem a studie SUSTAIN‑6 se semaglutidem. Při léčbě studijní látkou prokázaly všechny tyto tři práce snížení primárního cílového ukazatele složeného z nefatálního infarktu myokardu, CMP a smrti z kardiovaskulárních příčin.

Poté už MUDr. Šoupal danou problematiku přehledně shrnul ve formě otázek a odpovědí. Nejprve se věnoval ketóze a ketoacidóze.

• Jaký je výskyt ketoacidózy při léčbě glifloziny? Velmi nízký a zcela srovnatelný s placebem. Ve studii EMPA‑REG OUTCOME se tato komplikace vyskytla zcela raritně. Při léčbě dávkou 10 mg byla zaznamenána u tří pacientů (tedy u 0,1 procenta), při dávce 25 mg u jednoho nemocného (méně než 0,1 procenta).

• Je tedy léčba glifloziny spojena s tvorbou ketolátek? Ano. Inhibitory SGLT‑2 jsou spojeny se zvýšením koncentrace β‑hydroxybutyrátu u pacientů s diabetem 2. typu. Za zvýšením koncentrace ketolátek při léčbě inhibitory SGLT‑2 stojí především vystupňovaná ketogeneze v játrech a patrně také zvýšené vstřebávání ketolátek v ledvinách.

• Je chronické mírné zvýšení ketolátek při léčbě glifloziny nebezpečné? S největší pravděpodobností ne, patrně naopak. Zvýšená produkce ketolátek se podílí na výborných výsledcích studie EMPA‑REG OUTCOME. Pro srdeční sval představuje β‑hydroxybutyrát velmi výhodný energetický substrát. Pokud myokard strádá (například při ICHS), je velmi pravděpodobné, že využívá ketolátky preferenčně před β‑oxidací nebo glykolýzou. Při β‑oxidaci navíc vznikají volné radikály, které myokard dále poškozují.

• Kdy se z mírné chronické ketózy může stát ketoacidóza? Na tomto procesu se podílejí různé rizikové faktory, jako je výrazné snížení inzulinu nebo jeho úplné vysazení, hladovění, alkohol, obecně i nemoc a stres.

• Jací pacienti jsou k rozvoji ketoacidózy nejnáchylnější? Určitě jsou to pacienti s diabetem 1. typu, kteří jsou nesprávně vedeni jako pacienti s DM 2. typu. Dále jsou teoreticky ohroženi také pacienti s diabetem 2. typu, kteří mají minimální nebo vyhaslou sekreci inzulinu.

• Je významná hyperglykémie dobrým markerem zvyšujícím podezření na ketoacidózu? Není. Prakticky všichni pacienti, u nichž se při léčbě glifloziny tato komplikace vyskytla, měli glykémii nižší než 14 mmol/l. U více než třetiny pacientů byla glykémie nižší než 8,3 mmol/l. V takovém případě hovoříme o tzv. euglykemické ketoacidóze.

• Kdy zvážit diagnózu ketoacidózy? U pacienta, který užívá inhibitory SGLT‑2 a u kterého se objeví klasické příznaky, mezi něž patří bolesti břicha, nauzea, zvracení, únava, dušnost a „acidotické“ dýchání.

• Jak potvrdit diagnózu u pacientů s příznaky ketoacidózy? Klíčové je vyšetření krevních plynů (arteriální ASTRUP s pH < 7,3). Pokud je to možné, měli bychom stanovit koncentraci β‑hydroxybutyrátu. Nízký bikarbonát a/nebo přítomnost ketonurie nemusejí být dostatečně přesné.

• Jak léčit potvrzenou ketoacidózu při terapii glifloziny a jak jí předcházet? Léčba se neliší od ketoacidózy vzniklé z jiných příčin, jen se samozřejmě navíc přerušuje terapie inhibitory SGLT‑2. Terapii přerušujeme také 24 hodin před elektivním chirurgickým zákrokem a při závažných akutních situacích (infarkt myokardu, plicní embolie, CMP, pankreatitida, infekce aj.). Měli bychom pacienty upozornit na riziko spojené s nadměrnou konzumací alkoholu a excesivním hladověním. Preventivní stanovování ketolátek (krev, moč) v průběhu léčby inhibitory SGLT‑2 se nedoporučuje. Jaké je riziko retinopatie? Druhá část prezentace MUDr. Šoupala se pak týkala retinopatie při léčbě agonisty GLP‑1. Též měla formu přehledných otázek a odpovědí.

• Proč se hovoří o riziku retinopatie při léčbě agonisty GLP‑1? Ve studii SUSTAIN‑6 bylo dokumentováno signifikantní zvýšení rizika diabetické retinopatie u nemocných léčených semaglutidem. Tato komplikace se vyskytla u 50 nemocných léčených agonistou GLP‑1 a u 29 pacientů v placebové větvi (HR = 1,76). Zvýšení tohoto rizika bylo zaznamenáno i ve studii LEADER, kde však rozdíl mezi liraglutidem a placebem nebyl statisticky významný.

• Co o riziku retinopatie víme z experimentálních prací s agonisty GLP‑1? V oční sítnici jsou poměrně bohatě exprimovány receptory pro GLP‑1. Experimentální studie ukazují, že lokální i systémová aplikace agonistů GLP‑1 zmírňuje u myší neurodegenerativní postižení sítnice. Mohlo by tedy jít o nový přístup v léčbě časných stadií retinopatie.

• Jaký mechanismus nejpravděpodobněji stojí za zvýšením rizika retinopatie? Nejpravděpodobnější příčinou je rychlé zlepšení kompenzace diabetu ve studiích s agonisty GLP‑1, které může vést paradoxně k jejímu zhoršení, a to zejména u pacientů s retinopatií již přítomnou.

• Jaká jsou doporučení pro klinickou praxi za účelem snížení tohoto rizika? U pacientů se známou diabetickou retinopatií a/nebo dlouhou dobou trvání diabetu bychom se měli snažit o postupné zlepšení kompenzace. Je třeba mít na paměti, že zejména ve vyšších dávkách jsou agonisté GLP‑1 velice účinné léky, které mohou vést k rychlému snížení hyperglykémie. A tudíž bychom měli zvážit provedení mimořádné kontroly očního pozadí v případech, kdy došlo k významnému zlepšení kompenzace v krátkém časovém úseku.

Zachráníme menší město

Podle MUDr. Šoupala se v obou případech jedná (u retinopatie) o vzácné nebo (u ketoacidózy) velice vzácné nežádoucí účinky, kterým lze předcházet. „Tato rizika jednoznačně nepřevyšují pozitiva léčby, což lze demonstrovat na příkladu empagliflozinu.

Víme, že pro zabránění jednomu úmrtí z kardiovaskulárních příčin je zapotřebí léčit empagliflozinem po dobu tří let 39 vysoce rizikových pacientů. Pokud bychom se řídili pouze pravidly schválenými pro úhradu empagliflozinu zdravotními pojišťovnami a empagliflozin indikovali u pacientů, kteří splňují kritéria studie EMPA‑REG OUTCOME, jsme v České republice schopni během tří let zachránit jedno menší město.“

Účinky empagliflozinu na renální funkce

Těžiště odborného programu Šonkova dne je v obezitologii, ale se silným přesahem do dalších oborů, především diabetologie. S tím rezonovalo i sdělení nefrologa MUDr. Jana Vachka o možnostech ovlivnění renálních funkcí u diabetika, které bylo zaměřeno především na potenciál inhibice SGLT‑2.

Vyhlášení výsledků studie EMPA‑REG OUTCOME bylo asi nejočekávanější a nejdiskutovanější částí programu výročního zasedání Evropské asociace pro studium diabetu ve Stockholmu v roce 2015. Tehdy poprvé se odborná veřejnost dočkala dat, která potvrdila, že moderní antidiabetická léčba skutečně zlepšuje osud nemocných ve smyslu snížení mortality. O tom, že na něco takového diabetologové dlouho čekali, svědčil spontánní potlesk, který prezentaci doprovázel. V roce 2016 na kongresu Americké diabetologické asociace v New Orleans pak byly (rovněž za aplausu publika) zveřejněny další analýzy této studie, ukazující, že empagliflozin má i nefroprotektivní účinky. V rámci tohoto klinického hodnocení bylo shromážděno obrovské množství informací, které jsou postupně zpracovávány. O některých z nich na letošním Šonkově dni hovořil MUDr. Jan Vachek z Kliniky nefrologie 1. LF UK a VFN v Praze. „Studie EMPA‑REG OUTCOME se týká asi toho nejzajímavějšího, co v posledních letech přibylo do našeho portfolia antidiabetické léčby. Empagliflozin skutečně představuje průlom,“ řekl v úvodu.

Do této studie bylo zařazeno celkem 7 020 diabetiků 2. typu ve vysokém kardiovaskulárním riziku. Byli randomizovaně rozděleni v poměru 1 : 1 : 1 do tří skupin – v první byli léčeni inhibitorem SGLT‑2 empagliflozinem v dávce 10 mg denně, v druhé dostávali tuto látku v dávce 25 mg denně a v třetí, kontrolní skupině užívali placebo. Studijní medikace byla přidána ke standardní terapii. Primární cílový ukazatel zahrnoval tři velké kardiovaskulární příhody (major adverse cardiovascular event – MACE), a to smrt z kardiovaskulárních příčin, nefatální infarkt myokardu a nefatální cévní mozkovou příhodu. Tento kompozitní parametr byl mezi nemocnými léčenými empagliflozinem v porovnání s placebem nižší o 14 procent (HR = 0,86; 95% CI 0,74–0,99; p = 0,04 pro superioritu). Celková mortalita byla ve větvích se studijní látkou ve srovnání s placebem snížena o 32 procent. Mezi oběma dávkami empagliflozinu přitom nebyl ve výsledcích statisticky významný rozdíl, proto mohly být obě větve analyzovány souhrnně.

Část sekundárních cílových parametrů se pak týkala toho, jak empagliflozin ovlivňuje funkci ledvin – „Renální funkce, kardiovaskulární riziko a kompenzace diabetu spolu velmi úzce souvisejí. Dekompenzovaný diabetik, navíc ještě se zhoršenou renální funkcí, má kardiovaskulární riziko extrémně zvýšené,“ uvedl v této souvislosti MUDr. Vachek.

Studie ukázala, že empagliflozin redukuje incidenci zhoršení nefropatie o 39 procent v porovnání s placebem. Sledovaný složený cílový ukazatel v tomto případě sestával z nově zaznamenaného výskytu makroalbuminurie, zdvojnásobení koncentrace kreatininu v séru, nutnosti zahájení některé z metod náhrady funkce ledvin nebo smrti z renálních příčin. Některá z těchto příhod nastala u 525 ze 4 124 pacientů (12,7 procenta) léčených empagliflozinem a u 388 z 2 061 nemocných (18,8 procenta) v kontrolní skupině (HR = 0,61; 95% CI 0,53–0,70; p < 0,001). Zdvojnásobení koncentrace sérového kreatininu bylo zaznamenáno u 1,5 procenta nemocných léčených inhibitorem SGLT‑2 a u 2,6 procenta pacientů na placebu (HR = 0,56). K náhradě funkce ledvin bylo nutné přistoupit u 0,3 procenta diabetiků ve skupině se studijní látkou a u 0,6 procenta pacientů v kontrolní skupině (HR = 0,45).

Empagliflozin byl superiorní, i pokud se komponenty tohoto cílového parametru hodnotily jednotlivě – ať už jde o nově vzniklou makroalbuminurii, zdvojnásobení kreatininu v séru nebo zahájení léčby náhradou funkce ledvin. „Ve všech těchto případech na tom byli pacienti léčení empagliflozinem podstatně lépe,“ komentoval MUDr. Vachek. Zdůraznil nižší výskyt nově vzniklé makroalbuminurie u nemocných ve větvích se studijní látkou (rozdíl 38 procent) či efekt empagliflozinu na snížení kardiovaskulární mortality u pacientů, kteří již do studie vstupovali s makroalbuminurií, tedy s UACR více než 300 mg/ml (rozdíl téměř o 50 procent ve prospěch empagliflozinu).

Pokles glomerulární filtrace je dočasný

„Zajímavé je, a často jsme na to tázáni jako nefrologové, jak je to při léčbě empagliflozinem s glomerulární filtrací. I tato data byla velice detailně zkoumána. Po zahájení léčby empagliflozinem skutečně glomerulární filtrace na začátku může poklesnout. I ve studii EMPA‑REG tomu v prvních čtyřech týdnech léčby gliflozinem bylo.“ V prvním měsíci po podání inhibitoru SGLT‑2 glomerulární filtrace rychle klesla v průměru o 4 ml/s/1,73 m² a poté se stabilizovala. U placeba křivka kopírovala přirozený průběh onemocnění a glomerulární filtrace klesala kontinuálně. Na konci studie však byl rozdíl v této hodnotě cca 5 ml/s/1,73 m² ve prospěch empagliflozinu.

„Tento počáteční pokles není důsledkem nově vzniklé deteriorace renálních funkcí, ale jde o projev adaptace na hemodynamické působení empagliflozinu. Tento lék obnovuje tubuloglomerulární feedback a tímto mechanismem dochází ke snížení přetlaku v glomerulech, ke snížení albuminurie a ke snížení hyperfiltrace. Funkčním odrazem tohoto jednoznačně nefroprotektivního jevu je přechodné snížení glomerulární filtrace, ale je to podobné jako po zahájení léčby inhibitory ACE nebo sartany, kdy po třech až šesti týdnech terapie, pokud pacienta zkontrolujeme, můžeme zjistit zvýšenou hodnotu kreatininu v séru a kdybychom ho nechali sbírat moč na clearance kreatininu, zjistíme i snížení tohoto parametru. Z dlouhodobého hlediska však u pacientů léčených empagliflozinem byl pokles odhadované glomerulární filtrace nižší. Je to další důkaz nefroprotektivního působení empagliflozinu.“

Jak to funguje…

MUDr. Vachek také popsal některé patofyziologické mechanismy, které za nefroprotektivním účinkem empagliflozinu mohou stát. „U diabetické nefropatie, respektive u každé hyperglykémie je porušena tubuloglomerulární zpětná vazba. Je zvýšena reabsorpce natria v proximálním tubulu, takže se dostává méně natria do oblasti macula densa, čímž se rozšiřuje aferentní tepénka přicházející ke glomerulu. Empagliflozin snižuje reabsorpci sodíku v proximálním tubulu, čímž se zvyšuje množství tohoto prvku v oblasti macula densa, a tím se opět obnovuje tubuloglomerulární feedback – dochází ke konstrikci aferentní arterioly, snižuje se glomerulární hypertenze, hyperfiltrace a albuminurie.“

MUDr. Vachek se krátce zmínil i o některých dalších, zejména metabolických účincích empagliflozinu: „Ačkoli empagliflozin není registrován pro léčbu obezity, má příznivý vliv na tělesnou hmotnost a tomu odpovídají i naše zkušenosti. Velmi zajímavé jsou i jeho neurovaskulární účinky – při jeho podávání se snižuje krevní tlak, snižuje se intravaskulární objem a dochází i ke snížení arteriální tuhosti.“

MUDr. Vachek tak v závěru svého sdělení shrnul: „V empagliflozinu máme antidiabetikum, které prokázalo významný renoprotektivní efekt, a to díky snížení glomerulární hyperfiltrace, následnému snížení albuminurie a dlouhodobé ochraně renálních funkcí včetně udržení glomerulární filtrace. Také jde o antidiabetikum, které prokazatelně snižuje kardiovaskulární mortalitu, celkovou mortalitu a zlepšuje srdeční selhání. Jde o velice univerzální lék vhodný pro velmi širokou skupinu pacientů, a to i díky tomu, že jej lze velice dobře kombinovat s většinou ostatních přípravků, které v léčbě diabetu používáme.“

Zdroj: