Volba léčby první linie mCRC je klíčový okamžik
Vývoj v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je spíše evoluční než revoluční. Jednotlivé kroky se ale sčítají a tento pokrok po určité době vyžaduje i zásadnější změnu základních konceptů, kterými se onkologové řídí. Čas k revizi některých zažitých postupů podle všeho právě nazrál. Diskuse o této problematice nechyběla ani na programu letošního Evropského onkologického kongresu (ECC 2015) ve Vídni.
V léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC) došlo v poslední dekádě k poměrně výraznému posunu. Změnil se pohled na pacienty, u nichž je metastatický proces omezen na játra. Zde se jasně rozšířily možnosti resekability a některé takové nemocné lze po chirurgickém odstranění metastáz považovat za vyléčené. V systémové léčbě se etablovala cílená terapie. Ta zatím využívá dva základní přístupy. První se zaměřuje na signální protein VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). Necílí přímo na nádorové buňky, ale spíše na jejich interakci se zdravými, nemutovanými endoteliemi, i proto u něj zatím není prediktivní biomarker pro selekci pacientů. Takto u mCRC působí monoklonální protilátka bevacizumab (a v poslední době se ve vyšších liniích léčby uplatňuje aflibercept). Druhou skupinu léků tvoří inhibitory EGFR (receptoru pro epidermální růstový faktor), zastoupené cetuximabem a panitumumabem. U nich je účinnost jednoznačně závislá na (ne)přítomnosti mutace v konkrétních onkogenech. Dnes se již ví, že má smysl je podávat pouze nemocným s nemutovanými (wild‑type) geny RAS – takových pacientů je přibližně polovina. Všechny tyto poznatky pak ústí do toho, co nemocné a jejich blízké zajímá nejvíce – významného prodloužení života.
O časové ose posledního vývoje v systémové léčbě mCRC na kongresu ECC 2015 hovořil prof. Carsten Bokemeyer z univerzitního centra v Hamburku‑Eppendorfu: „První léčbou, která u pacientů s mCRC prodloužila přežití, bylo cytostatikum 5‑fluorouracil. Tento lék přišel do praxe zkraje devadesátých let a díky němu se dalo počítat s celkovým přežitím něco málo přes rok. Další posun přinesl bevacizumab, první monoklonální protilátka, kterou jsme mohli využívat. Použití léků blokujících EGFR zpočátku naráželo na to, že jsme neměli dostatek vodítek pro rozhodování, kdo z této léčby bude profitovat. To se postupně daří překonat, náš přístup k anti‑EGRF léčbě je stále více personalizovaný. Při důsledné selekci pacientů s wild‑type RAS nádorem dnes přesahuje medián přežití 30 měsíců,“ řekl prof. Bokemeyer a zdůraznil přitom, že je současným standardem testovat RAS status u všech nemocných v okamžiku stanovení diagnózy mCRC.
Hlavní otázka: Je pacient fit?
Pozitivní trend prodlužujícího se přežití s sebou přináší nutnost uvažovat v delším časovém horizontu. Mění se i pohled na management nežádoucích účinků a prognostické a prediktivní faktory, důležité pro stanovení strategie léčby. Tento vývoj reflektují připravované nové evropské guidelines. Ty ještě nebyly publikovány v plné šíři, na kongresu ECC 2015 ale byla dostupná jejich zhuštěná „kapesní“ forma. I z ní je jasné, že k zásadní revizi dochází především v části popisující volbu terapie první linie. O těchto změnách mluvil prof. Volker Heinemann z Ludwig‑Maximiliánovy univerzity v Mnichově, který se na přípravě nových doporučených postupů podílí. „Volba léčby první linie je kritickým determinantem celkového přežití. V první linii můžeme pro pacienta získat nejvíce. Málo si uvědomujeme, že velká část pacientů se k dalším liniím léčby vůbec nedostane. Jestliže vezmeme za základ pacienty, kteří podstoupí první linii léčby, tak podíl těch, kteří jsou léčeni druhou linií, nepřesahuje 70 procent, ke třetí linii se nedostává více než čtyřicet procent nemocných. Pro řadu pacientů není žádné další kolo. Klíčové rozhodnutí je hned na začátku,“ řekl prof. Heinemann s tím, že i když pacient v léčbě další linie pokračuje, zpravidla s menším prospěchem: „Spolu s časem klesá jak podíl pacientů, kteří na terapii odpovědí, tak délka PFS. Ve studiích druhé a třetí fáze s cílenou léčbou se doba do progrese v první linii pohybuje od 8 do 12 měsíců, ve druhé linii je to čtyři až devět měsíců a v dalších liniích dva až čtyři měsíce.“
Podle dosud platných guidelines z roku 2011 se pacienti dělí z hlediska léčby první linie do čtyř skupin. Ve skupině 0 jsou ti nemocní, u nichž je možné metastázy ihned resekovat. Cílem léčby je v takovém případě vyléčení, v úvahu připadá maximálně středně intenzivní chemoterapie. V druhé skupině jsou především ti, u kterých je naděje na dosažení resekalibility po indukční (konverzní) léčbě. Cílem je co nejrychlejší zmenšení nádoru za přijatelných nežádoucích účinků. Namístě je zde maximálně aktivní kombinační léčba hned od začátku. U pacientů s mnohočetnými metastázami, jejichž stav však umožňuje intenzivní terapii, je doporučena aktivní kombinační léčba minimálně dvěma léky. Poslední skupinu tvoří nemocní s generalizovaným onemocněním, kde není možné přistoupit k intenzivní terapii.
Mezi těmito skupinami se rozhoduje na základě celé řady charakteristik a v praxi odlišit jednotlivé skupiny nemusí být snadné „Z mého pohledu bylo hlavním cílem tohoto dokumentu dostat ke klinikům informaci, že je tu velká část nemocných, u nichž musí být terapie intenzivní s cílem rychlého zmenšení nádoru. To se týká skupiny jedna a dvě, zatímco u skupiny tři lze postupovat méně agresivně,“ řekl k tomu prof. Heinemann.
Nové guidelines tuto myšlenku formulují explicitněji. Kromě pacientů, kteří mohou podstoupit resekci metastáz rovnou, jsou jen dvě další skupiny. Tím hlavním vodítkem pro jejich odlišení je výkonnostní stav pacienta, tedy zda je „fit“, aby mohl absolvovat intenzivní a maximálně efektivní léčbu.
U každé z těchto skupin je pak postup modifikován podle léčebného cíle. Tím může být kontrola nemoci. Pak je doporučena chemoterapie plus bevacizumab, u nemocných s RAS wild‑type onemocněním je možná anti‑EGFR terapie.
Druhým cílem je co nejrychlejší cytoredukce. A právě rychlé zmenšení nádoru připravované guidelines akcentují, což dává větší prostor anti‑EGFR terapii. Bevacizumab je namístě jen u nemocných s mutovaným RAS. Tam, kde je to možné, tedy u wild‑type RAS nádoru, se doporučuje pouze antiEGFR terapie. AntiVEGF přístup u této velké skupiny nemocných dle všeho svoji pozici ztrácí. Bevacizumab má být používán s chemoterapeutickými režimy FOLFOX, CAPOX a FOLFIRI. Režim FOLFOXIRI plus becizumab je namístě jen u vybrané skupiny pacientů, kapecitabin by měl být využíván u nemocných, kteří nevyžadují agresivní léčbu. Protilátky proti EGFR mají být používány s režimy FOLFOX nebo FOLFIRI, režimy založené na kapecitabinu se u nich nedoporučují.
Prof. Heineman zmínil v této souvislosti i další poznatek, který možná ovlivní strategii sekvenční léčby mCRC: Recentní práce týmu Z. A. Weinbergera naznačuje zajímavou hypotézu, podle které protilátky proti VEGF vyselektují buňky rezistentní k druhé linii antiEGFR terapie. Obráceně to ale neplatí. AntiEGFR přístup neovlivňuje negativně účinnost antiVEGF terapie v druhé linii.
V nových doporučených postupech se také zdůrazňuje, že všechna rozhodnutí u FIT pacientů by měla být přijata v rámci multidisciplinárního týmu. Platí přitom pravidlo, že cílená léčba je namístě, pokud není kontraindikována. Co tedy lze očekávat od přidání cílené terapie k chemoterapii? Jednak je to zvýšený podíl pacientů, kteří odpovědí na léčbu. „Přidání cetuximabu k FOLFIRI ve studii CRYSTAL vedlo k ORR o 27 procent vyššímu v porovnání s placebem, pilotní studie s bevacizumabem takové zvýšení nepotvrdily, nebo jen velmi malé,“ řekl prof. Heinemann.
Pokud jde o celkové přežití, bylo u RAS wild‑type pacientů ve studii CRYSTAL o osm měsíců delší než v kontrolní větvi. Ve studii PRIME s panitumumabem byl tento rozdíl šest měsíců. „Ve studii, kterou publikoval Saltz v roce 2008 v Journal of Clinical Oncology, bevacizumab efekt na prodloužení přežití nepotvrdil. Jde o pozitivní studii ve smyslu prodloužení PFS, což byl primární cílový ukazatel, ale negativní pro prodloužení celkového přežití – zde rozdíl mezi bevacizumabem a chemoterapií nebyl statisticky signifikantní,“ upozornil prof. Heinemann. Připustil, že větší výpovědní význam mají přímá srovnání jednotlivých léků. „Head to head“ porovnání anti‑EGFR a anti‑VEGF přístupu nabízejí jen tři studie druhé či třetí fáze. Jde o studie FIRE‑3 a CALB/SWOG, ve kterých proti sobě stály cetuximab a bevacizumab, a studie PEAK, která porovnávala bevacizumab s panitumumabem.
„Pokud jde o odpověď na léčbu, ve studii FIRE‑3 proběhlo nezávislé hodnocení u těch pacientů, u nichž bylo k dispozici kompletní radiologické vyšetření jak na začátku, tak na konci sledování. Na léčbu odpovědělo 72 procent wild‑type RAS pacientů léčených cetuximabem, u bevacizumabu to bylo 56 procent. Tato data jednoznačně favorizují anti‑EGFR léčbu. Ve studii SWOG byl tento rozdíl 69 procent versus 54 procent, opět tedy ve prospěch anti‑EGFR.“
Pokud jde o celkové přežití, ve studii FIRE‑3 bylo celkové přežití u cetuximabu o osm měsíců delší než u bevacizumabu. Podobně vypadají aktualizovaná data ze studie PEAK s panitumumabem. Ve studii SWOG bylo přežití stejné jak u cetuximabu, tak u bevacizumabu.
Jiné takto rozsáhlé porovnání anti‑ ‑VEGF a anti‑EGFR přístupu už s největší pravděpodobností nebude, byť ve studii SWOG chybí celá řada podstatných informací, například medián trvání léčby. Je tedy nutné co nejvíce zúročit dostupná data. To bylo cílem i metaanalýzy M. A. Khattaka, letos zveřejněné v časopise Clinical Colorectal Cancer. „Autoři této práce došli k závěru, že relativní redukce rizika úmrtí je 23 % ve prospěch antiEGFR terapie,“ shrnul prof. Heinemann.
U většiny nemocných by mělo být naším cílem časné zmenšení nádoru
Zdůraznil, že prodloužení celkového přežití úzce souvisí se zmenšením nádoru a hloubkou odpovědi. „Časné zmenšení nádoru (Early Tumour Shrinkage – ETS) je indikátor citlivosti na léčbu. Podobně jako hloubka odpovědi je prediktorem přežití. Jde přitom o něco, co můžeme pozorovat snadno a velmi rychle. Léčebným cílem u většiny pacientů by mělo být právě časné zmenšení nádoru, které povede k prodloužení celkového přežití,“ zakončil své sdělení prof. Heinemann a otevřel tak prostor dalšímu přednášejícímu, prof. Albertu Sobrerovi. Ten vede program klinické onkologie v Ospedale San Martino v italském Janově a také stojí v čele výboru ESMO pro gastrointestinální onkologická onemocnění. Prof. Sobrero se blíže věnoval právě novému pojetí prediktivních a prognostických markerů u mCRC. „Naše dosavadní uvažování o strategii léčby mCRC je až příliš často statické. Když padne diagnóza mCRC, pacienti zpravidla chtějí vědět, jak závažná je jejich choroba. Jenže nejdůležitější faktory, které určují prognózu, jsou dynamické – v okamžiku nula, kdy je stanovena diagnóza, toho mnoho nevíme. Nevíme, jak nádor odpoví na léčbu a jak tato odpověď přetrvá. O prognóze konkrétního pacienta v tuto chvíli mnoho říci nemůžeme,“ řekl prof. Sobrero a pokračoval: „Na výběru léčby první linie záleží. Ještě před několika málo lety, dokud nebyla data u selektované RAS populace, jsem tomuto rozhodnutí nepřikládal takovou důležitost jako dnes. A stejně záleží na rychlosti a hloubce odpovědi – i pro toto tvrzení získáváme důkazy spolu s časem.“
Pravděpodobnost ETS ve studii FIRE‑3 byla 68 procent u cetuximabu a 49 procent u bevacizumabu. „Anti‑EGFR léčba tedy v této studii zvyšovala o dvacet procent šanci, že pacient dosáhne časné cytoredukce. Podstatné je, že pacienti s ETS přežívali výrazně déle – při léčbě cetuximabem 38 měsíců, při léčbě bevacizumabem 31 měsíců,“ upozornil prof. Sobrero.
V souladu s tím jsou i aktualizovaná data ze studie PEAK ‚ prezentovaná na kongresu ECC 2015. Pokud v ní pacient dosáhl zmenšení nádoru v osmi týdnech minimálně o třicet procent, bylo celkové přežití 43,4 měsíce, pokud ne, medián přežití byl jen 24,3 měsíce. K takovému ETS došlo u 51 procent pacientů léčených panitumumabem a u 33 procent nemocných, kteří dostávali bevacizumab. Ve studii PEAK u nemocných, kteří byli wild type RAS a zároveň wild type BRAF dosáhlo přežití při léčbě touto moderní plně humánní protilátkou dokonce 40 měsíců.
„Dnes věřím, že když dosáhneme silné odpovědi, výrazně zpomalujeme běh času, který je součástí biologického nastavení nádoru. A anti‑EGFR přístup je v tomto směru efektivnější,“ zakončil prof. Sobrero.
Zdroj: