Volba kombinační léčby hypertenze a riziko metabolických komplikací
Také ve třetí přednášce satelitního symposia společnosti Servier, která se konala během letošního XX. výročního sjezdu ČKS v půli května v Brně, byla řeč o problematice metabolických komplikací při léčbě hypertenze. Slova se tentokrát ujal prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc., z II. interní kliniky kardiologie a angiologie 1. LF UK a VFN v Praze.
Úvod přednášky byl věnován pohledu do historie: „Podíváme‑li se na metaanalýzu z roku 2000 publikovanou v časopisu Lancet (podle Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Lancet 2000;356:1956–1964), vypadalo to, že máme k dispozici úžasné nové třídy antihypertenziv – inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů –, ale ony se podle této analýzy nejevily ani zdaleka lepší než to, co jsme měli doposud, tj. diuretika nebo beta‑blokátory či jejich vzájemnou kombinaci. To samozřejmě vede ke skepsi a je třeba si říct, proč tomu tak je. Většina argumentů vycházela ze studií, které by dnes v časopisech, v nichž byly publikovány tehdy, přijaty ke zveřejnění vůbec nebyly. Jednotlivé studie, např. STOP‑2, UKPDS, CAPP, měly mnoho nedostatků a z nich vzešlá evidence by tudíž z dnešního pohledu těžko obstála,“ upozornil prof. Linhart. Uvedené studie neobstojí zejména ve světle nových prací, jež prokázaly, že kombinace inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů (BKK) by skutečně měla být kombinací první volby.
Srovnání inhibitorů ACE a BKK s diuretiky a beta‑blokátory
Připomeňme např. studii ASCOT (Anglo‑Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, Lancet, 2005), zabývající se léčebným algoritmem k dosažení tlaku menšího než 140/90 mm Hg nebo 130/80 mm Hg (u nemocných s diabetem). Studie srovnávala strategii založenou na amlodipinu (5 až 10 mg) a posléze u většiny pacientů na přidaném perindoprilu (4 až 8 mg) se strategií založenou na beta‑blokátoru (atenolol 50 až 100 mg) a thiazidovém diuretiku (bendroflumethiazid‑K 1,25 až 2,5 mg), čili velice podobné molekule, jako je v ČR používaný hydrochlorthiazid. „Všechny sledované cílové ukazatele byly kombinací amlodipinu a perindoprilu ovlivněny výrazně lépe,“ shrnuje prof. Linhart.
Velice zajímavá je post hoc analýza studie EUROPA, která zkoumala synergický účinek perindoprilu a blokátorů kalciových kanálů. Ve studii bylo možno najít u 6 110 pacientů, kteří užívali perindopril, spoustu těch, již zároveň dostali BKK na každé návštěvě (1 022). Stejně tak u těch, kdo měli placebo (6 108), bylo 1 100, kteří dostali BKK na každé návštěvě. Zcela nejúčinnější se ukázala být kombinace perindoprilu s BKK bez ohledu na to, jaké BKK to byly. Hned v pořadí za tím byl samotný perindopril. Zmíněná kombinace podle prof. Linharta tedy zjevně poskytuje ještě další výhodu i proti monoterapii inhibitorem angiotensin‑konvertujícího enzymu (ACE‑I).
Studie ACCOMPLISH (Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:2417–2428) prokázala jednoznačně, že kombinace inhibitoru ACE a blokátoru kalciových kanálů je schopna redukovat riziko celkové mortality ve srovnání s kombinací inhibitoru ACE s diuretikem. „Vždyť snížení mortality je konečný cíl, jejž máme ve vztahu k našim pacientům. Vyjděme z tohoto předpokladu a řekněme si, že inhibitory ACE a blokátory kalciových kanálů zcela nezpochybnitelně patří k nejúčinnějším kombinacím léků, pro niž máme důkazy,“ říká prof. Linhart.
Řada z lékařů však musí občas sáhnout k substituci ACE‑I za sartan. Vyvstává tak legitimní otázka, jaký je efekt kombinace sartanu (ARB) s BKK na ovlivnění morbidity a mortality. Tady bohužel zatím data chybějí.
Patofyziologie
Synergie inhibitorů ACE a BKK může být v ovlivnění koncentrací bradykininu. Je známo, že ACE‑I snižují jeho degradaci. Bradykinin je natriuretický a vasodilatační peptid, který funguje velice účinně. „Použijete‑li inhibitor receptoru pro bradykinin icatibant, zablokujete spoustu účinků inhibitorů ACE. Toto mohou potencovat i blokátory kalciových kanálů a pak se může pozitivní efekt, který nakonec má vliv třeba i na mitochondriální respiraci, významně uplatnit,“ vysvětluje prof. Linhart. Samotné BKK působí na řadě úrovní, jež lze souhrnně označit jako mechanismy, které se účastní procesu aterogeneze. Je možné prokázat, že amlodipin – jeden z nejúčinnějších BKK – působí jako scavenger volných radikálů, snižuje oxidaci LDL, a tím pádem může na této úrovni působit antiaterogenně. Samozřejmě ovlivňuje i proliferaci a migraci hladké svaloviny. V klinických datech existuje spousta důkazů o tom, že BKK významným způsobem zpomalují progresi aterosklerózy na úrovni koronární i na úrovni karotických tepen. BKK v tomto směru patří mezi nejúčinnější, pokud jsou srovnávány s jinými třídami antihypertenziv.
Mnohokrát byl diskutován vliv ACE‑I na renin‑angiotensinový systém. Stojí za připomenutí, že angiotensin II se podílí na zvyšování rizika aterosklerózy nejen tím, že dochází ke zvyšování krevního tlaku a vasokonstrikci, ale také interakcí na úrovni receptoru pro oxidovaný cholesterol. Ukazuje se, že na této úrovni může být velmi významná interakce mezi podáváním statinů a podáváním inhibitorů systému renin–angiotensin–aldosteron.
Jaké existují experimentální údaje o tom, že i kombinace ACE‑I s BKK má antiischemické účinky? „Siragy HM, et al., zveřejnil na 47. výročním zasedání American Society of Hypertension v květnu roku 2005 údaje o tom, že jak amlodipin, tak benazepril snižují rozsah ischémie. Jejich vzájemná kombinace rozsah ischémie ovlivní velmi výrazným způsobem, což se dá dokázat i na histologických přípravcích. Oproti léčbě samotným inhibitorem ACE dochází k významné redukci z ischemického ložiska právě při léčbě kombinací inhibitor ACE a blokátor kalciových kanálů,“ uvádí prof. Linhart. Lze dokázat též interakci na úrovni aterosklerózy. Khan BV, et al. (J Am Coll Cardiol 2002;39;217:1056–1081), uveřejnil údaje o 124 normotenzních, hyperlipidemických nemocných s ICHS léčených k cíli LDL < 2,5 mmol/l. Zde byla prokazatelná právě významná interakce mezi blokátory systému renin–angiotensin–aldosteron a mezi statiny.
Ukazuje se tedy, že ACE‑I a BKK nezávisle zlepšují endoteliální dysfunkci a zpomalují progresi aterosklerózy blokádou procesů na několika úrovních. Navzájem se potencují a interagují s působením statinů.
Metabolické účinky antihypertenzní léčby
Metabolické účinky antihypertenziv a samotné hypertenze se mohou odehrávat na mnoha různých úrovních. Prof. Linhart se věnoval ovlivnění inzulinové senzitivity a hovořil o tom, jak mohou dané molekuly ovlivňovat výsledek terapie hyperlipidémie. Různé léky mají samozřejmě i různý vliv na inzulinovou senzitivitu. V hodnocení efektu 3‑ až 6měsíční monoterapie jednotlivými molekulami na inzulinovou senzitivitu jsou „absolutními šampiony“ ve zhoršování inzulinové citlivosti beta‑blokátory, diuretika je následují a potom se teprve objevují pozitivně působící léky ACE‑I (kaptopril) a alfa‑lytika, která ovšem nevyšla ve studii ALLHAT příznivě a nemůžeme je používat jako léky první volby. Jakým způsobem vůbec ACE‑I mohou snižovat riziko vzniku nového diabetu?
Mechanismus tohoto snížení je následující: inhibitory ACE zvýší inzulinovou senzitivitu (o 5 až 30 %, průměrně o 12 %). To nastává mimo jiné díky vasodilataci v kosterních svalech a zlepšení dostupnosti glukózy. Zvýšení koncentrací K+ zlepšuje uvolnění inzulinu z beta‑buněk. Mimoto však dochází díky vlivu inhibitorů ACE k diferenciaci a zvýšené aktivitě tukové tkáně (brání ektopickému ukládání tuků např. v játrech, svalech a pankreatu).
„Máme samozřejmě data, která svědčí o tom, že podávání sartanů nebo inhibitorů ACE snižuje riziko nového diabetu. Srovnání přinesla studie LIFE (Dahlöf B, et al. Lancet 2002;359:995‑1003) losartanu s atenololem. Četnost nového diabetu se snížila přibližně o jednu čtvrtinu. Zajímavá jsou data ze studie ASCOT (Dahlof B et al. Lancet 2005;366(9489):895–906) týkající se kombinace amlodipinu s perindoprilem proti beta‑blokátoru s diuretikem. Počet příhod byl u atenololu s thiazidem o 30 % vyšší,“ připomíná prof. Linhart. Vznik nového diabetu zkoumala též otevřená, prospektivní, nerandomizovaná studie AdaPT (Zidek, et al. Cardiovascular Diabetology 2012;11:1), která probíhala v podmínkách ambulantní praxe. Zařadila 2 108 nemocných s vysokým rizikem rozvoje diabetu (PreDiscScore). Analýza proběhla per‑protocol (1 350 nemocných – ramipril, 661 nemocných – diuretikum). I tady došlo sice ne k tak zjevnému, ale přece jenom výraznému snížení rizika vzniku nového diabetu, které samozřejmě v dlouhodobém horizontu může být významné.
„Vybrané studie – HOPE, LIFE, CAPP, ALLHAT‑ACE, VALUE, ANBP2, ASCOT – ukazují, že skutečně máme před sebou léky, jež riziko vzniku nového diabetu snižují. Naopak zklamáním skončila studie DREAM, která nebyla schopna statisticky významně prokázat redukci rizika vzniku nového diabetu i přes podávání vysoké dávky ramiprilu. V tomto případě však bylo zařazení nemocných dáno poruchou jejich glukózové tolerance, a nikoli, jako v ostatních studiích, vysokým kardiovaskulárním rizikem a vysokým krevním tlakem,“ vysvětluje prof. Linhart.
Užitečné je převést si tyto výsledky do klinické praxe. Pacienti s hypertenzí se léčí nejen roky, ale i dekády a je dobré vědět, kolik nemocných je nutné léčit, abychom tak způsobili vznik diabetu u jednoho pacienta. Jednotlivé studie i počty pacientů uvádí tabulka.
Význam nově vzniklého diabetu
Je známo, že diabetes je spojený s rizikem koronárních příhod. Metaanalýza 37 studií (Huxley, et al. BMJ 2006) u pacientů s diabetem 2. typu – celkem 447 064 nemocných – prokázala incidenci fatální koronární příhody vyšší u žen než u mužů a je statisticky velmi významná. Méně známé je, že dochází i ke zvýšení mozkových cévních příhod. Tuomilehto, et al. (Stroke 1996;27:210–215), ukázal ve své studii 8 077 mužů a 8 572 žen ve Finsku (doba sledování 16,4 let), že poměr rizik je dokonce čtyřnásobný. Otázkou je, jak moc je škodlivý nový diabetes. „Odpověď dal ve své analýze Verdecchia P, et al. (Hypertension 2004;43:963–969), jenž hodnotil kardiovaskulární příhody u léčených hypertenzních diabetiků a dokázal, že nový diabetes je prakticky stejně katastrofální jako již známý diabetes,“ podotýká prof. Linhart.
Účinek hypolipidemické léčby závisí na léčbě hypertenze
Interakcí antihypertenzní léčby amlodipinu ± perindoprilu s terapií atorvastatinem a rizikem ICHS se zabývala studie ASCOT, a to díky designu 2X2, kdy nemocní byli kromě antihypertenzní léčby randomizováni k podávání atorvastatinu nebo placeba (Sever, et al. Eur Heart J 2006;27:2982–2988). Pokud byli pacienti současně léčení kombinací amplodipinu a perindoprilu, byla redukce koronárních příhod s atorvastatinem 53 %! Zatímco když pacienti dostávali současně beta‑blokátor s thiazidem (atenolol + hydrochlorthiazid), byla redukce příhod jen 16 %, což je statisticky nevýznamné. V uvedené studii došlo i k významně rozdílnému ovlivnění HDL cholesterolu (0,11 mmol), který je vedle LDL cholesterolu hlavním prediktorem kardiovaskulární morbidity a mortality.
A co z uvedených faktů plyne pro praxi? „V léčbě hypertoniků bychom měli využívat kombinace inhibitorů ACE a blokátorů kalciových kanálů, protože zlepšuje strukturální a funkční cévní postižení, je metabolicky výhodná a snižuje incidenci nového diabetu. Zlepšuje lipidový profil a při kombinaci se statiny je extrémně účinná v redukci kardiovaskulární morbidity. Klinická data, která máme, jsou robustní (pozn. red.: ASCOT perindopril + amlodipin, ACCOMPLISH benazepril + amlodipin, post‑hoc analýza EUROPA perindopril + amlodipin), nemusíme se tedy opírat pouze o preklinické údaje. Proto se domnívám, že i v nových doporučeních bude u hypertenze tato kombinace první volbou,“ uzavírá prof. Linhart.
Zdroj: Medical Tribune