Vliv inzulinoterapie na přírůstky hmotnosti

Inzulin jako anabolický hormon mimo jiné ovlivňuje metabolismus volných mastných kyselin inhibicí lipolýzy a podporou lipogeneze a současně má vliv na metabolismus proteinů. Tomuto efektu se nejčastěji přičítá hmotnostní přírůstek při zahájení inzulinoterapie. V literatuře se také uvádí, že při úpravě dekompenzovaného diabetu a rychlém snížení glykémie se hodnota glykémie dostane pod tzv. renální práh a dojde i ke snížení bazální metabolické potřeby, což je následně vyrovnáno zvýšením hmotnosti. Inzulin má rovněž vliv na centrální nervový systém. Periferně aplikovaný inzulin prochází skrze hematoencefalickou bariéru a vede k regulaci příjmu potravy a ovlivňuje energetickou homeostázu. V experimentálních pracích se inzulinové receptory v mozku zdají být ovlivněny patogenetickými mechanismy, které vedou k fenotypu odpovídajícímu diabetu 2. typu. Selektivní neuronální blokáda inzulinového receptoru ústí do obézního a inzulinrezistentního fenotypu. Na zvířecích modelech byla aktivace inzulinových receptorů v centrálním nervovém systému nezbytná pro supresi endogenní glukózové produkce během hyperinzulinémie. V pracích Pilchera (2006) a Messiera (2005) byla redukce inzulinové signalizace patogenetickým faktorem Alzheimerovy nemoci a mohla by být spojena se ztrátou kognitivních a paměťových funkcí. Cerebrální inzulinové receptory mohou být ovlivněny neurodegenerativními nemocemi, jakou je Alzheimerova choroba, nebo metabolickými chorobami, jakými jsou obezita a diabetes mellitus 2. typu. Cerebrální inzulinová rezistence (tj. redukovaná schopnost nebo efektivita inzulinu v mozku) by mohla být příčinou patogeneze těchto nemocí a postupy, které tuto cerebrální inzulinovou rezistenci zlepšují, mohou pak pomoci v terapii a prevenci obezity, diabetu 2. typu a neurodegenerativních onemocnění.

V „magnetoencefalografické“ studii Tschrittera a kol. (2006) autoři pozorovali, že mozek obézních jedinců je rezistentní ke stimulaci beta a théta aktivity inzulinem. U subjektů s BMI nad 30 a zvýšeným obsahem tělesného tuku neměla fyziologická dávka inzulinu vliv na tyto parametry mozkové aktivity. Autoři se pak zabývali tím, zda existuje nějaká terapeutická možnost, jak obnovit cerebrální inzulinovou odpověď u obézních jedinců. Studovali aktivitu mozkové kůry pomocí magnetoencefalografie u štíhlých a obézních pacientů v clampových studiích s humánním inzulinem a inzulinem detemir. Na rozdíl od humánního inzulinu zvyšoval detemir u obézních pacientů značně beta aktivitu, a proto tedy zlepšoval cerebrokortikální odpověď při beta aktivitě. Ve studiích na zvířecích modelech se prokázalo, že detemir navázaný na albumin v cirkulaci je metabolicky inaktivní, protože nedochází k pasivnímu transportu do intersticiální tekutiny kosterního svalu. Oproti tomu na albumin navázaný detemir v intersticiální tekutině pomáhá vazbě na receptor, a je tak metabolicky aktivní. Hlavním důvodem pro zvýšený efekt detemiru v mozku je pravděpodobně zvýšený aktivní transport přes hematoencefalickou bariéru cestou inzulinového receptoru, který je lokalizovaný v cévním endotelu mozkových cév. V těchto studiích detemir prokazoval centrální aktivitu účinněji než humánní inzulin, a dokonce měl i nižší periferní účinky. Tyto principy se mohou stát novými podklady pro léčbu obezity, diabetu 2. typu a neurodegenerativních onemocnění.

Diabetes mellitus 1. typu a hmotnostní přírůstky

Diabetes mellitus 1. typu nebývá běžně s obezitou spojen, což je dáno charakterem onemocnění, ale přesto i zde zaznamenáváme hmotnostní přírůstky při intenzifikaci terapie. Již ve studii DCCT (Diabetes Control and Complications Trial) došlo v intenzivně léčené skupině k 39% redukci mikroalbuminurie, 54% redukci proteinurie a 60% snížení neuropatie. Avšak během prvního roku léčby měla tato skupina přírůstek hmotnosti větší (5,1 ± 4,6 kg) než konvenčně léčená skupina (2,4 ± 3,7 kg, p < 0,0001). Jestliže byli pacienti rozděleni do kvartilů podle hmotnostního přírůstku, pak ve skupině s nejvyšším hmotnostním přírůstkem byl nejvyšší body mass index, krevní tlak a nejvyšší koncentrace celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů oproti ostatním kvartilům. Palmer a kol. (2004) se pak zabývali tím, zda toto zhoršení lipidového profilu a krevního tlaku popře zlepšení v kontrole glykémie (dle HbA_1c) spojené s intenzivní terapií u diabetiků 1. typu. K hodnocení použili modelování se zaměřením na kvalitu života a s náklady na komplikace. Zjistili, že intenzivní kontrola diabetu 1. typu dokonce s nejvyšším hmotnostním přírůstkem zlepšovala kvalitu života a snižovala náklady na komplikace ve srovnání s konvenční skupinou. Jestliže však byly porovnány skupiny intenzivně léčené s nejvyšším hmotnostním přírůstkem a bez hmotnostního přírůstku, pak měla lepší výsledky skupina bez přírůstku na hmotnosti.

Význam redukce hmotnosti v prognóze diabetika 2. typu

Důkaz, že zvýšení hmotnosti má prognostický význam u diabetiků 2. typu, přinesla řada studií, ve kterých i nejmenší snížení hmotnosti zlepšovalo kontrolu hodnoty glykémie a kardiovaskulární riziko. Například ve studii Khana a kol. (2000) redukce BMI o 4,8 kg/m² zlepšovala kontrolu glykémie dle hodnoty HbA_1c o 2 % a během 12 měsíců sledování signifikantně zlepšovala i lipidový profil. Podle Williamsona a kol. (2000) ve 12leté prospektivní mortalitní studii byl pokles hmotnosti (nad 5 kg/m²) spojen s 25% redukcí celkové mortality a 28% snížením počtu úmrtí na kardiovaskulární onemocnění.

Terapie detemirem a hmotnost

Terapie inzulinovými analogy přináší zcela novou kvalitu v inzulinoterapii. Řada studií dokazuje podstatnou redukci počtu hypoglykémií, zlepšení kompenzace a také snížení přírůstků hmotnosti při zahájeni inzulinoterapie jak u diabetu 1. typu, tak u diabetu 2. typu. Velmi zajímavé výsledky studií, obzvláště pokud se týká redukce počtu hypoglykémií a vlivu na hmotnost, má dlouhodobé inzulinové analogum detemir. V šestiměsíční randomizované klinické studii u diabetiků 2. typu s názvem PREDICTIVE ^TM BMI byly porovnávány dva intenzifikované inzulinové režimy s hlavním cílem sledovat změny hmotnosti. Jedna skupina aplikovala režim bazál/bolus kombinující detemir a aspart a druhá kombinovala ve stejném typu režimu střednědobý humánní inzulin s aspartem. V první skupině byl statisticky signifikantní menší přírůstek hmotnosti (p < 0,0001) o 1,5 kg ve srovnání s druhou skupinou.

V práci Rosenstocka a kol. (2007) autoři porovnávali v 52týdenním sledování inzulin detemir a inzulin glargin, které byly přidány k terapii perorálními antidiabetiky u diabetiků 2. typu s neuspokojivou kompenzací. Po stránce parametrů kompenzace došlo k poklesu HbA_1c o

1,5 % v obou skupinách (7,2 % vs. 7,1 %). Avšak z pohledu vlivu na hmotnost měla skupina s detemirem přírůstek hmotnosti menší o 3,0 kg než skupina s glarginem (3,9 kg, p = 0,01). V případě, že byl detemir aplikován jednou denně, byl rozdíl v detemirové skupině 2,3 kg oproti 3,9 kg ve skupině s glarginem. Autoři také prokázali, že rozdělení detemiru na dvě dávky zcela zbytečně zvyšuje spotřebu inzulinu na 1 j/kg bez vlivu na kompenzaci, zatímco při dávkování jednou denně byla spotřeba inzulinu prakticky stejná: 0,52 j/kg s detemirem a 0,44 j/kg s glarginem.

Detemir má i studie, které se zaměřují na diabetiky ve starším věku a na děti. Ve studii Garbera a kol. (2005) byla sledována skupina (n = 239) diabetiků ve věku nad 65 let oproti skupině osob mladších 65 let (n = 480) a porovnávána terapie NPH inzulinem a detemirem. Ve skupině s detemirem došlo ke statisticky signifikantnímu poklesu počtu hypoglykémií a navíc ve skupině pacientů nad 65 let byl nižší přírůstek hmotnosti (o 1,0 kg) než ve skupině mladších nemocných (o 1,2 kg). Ve 26týdenní multicentrické mezinárodní randomizované studii zaměřené na diabetiky 1. typu ve věku 6 až 17 let bylo sledováno BMI při terapii detemirem nebo NPH inzulinem a aplikaci aspartu před jídlem. Účastníci studie měli BMI nad normu, ale po 26 týdnech se ve skupině s detemirem BMI snížil do oblasti normálních hodnot, zatímco ve skupině s NPH inzulinem došlo k dalšímu vzrůstu hmotnosti (p < 0,0001).

Kasuistika z diabetologické praxe

Týká se 53letého pacienta s diabetem 2. typu, který byl od roku 1991 léčen konvenčním inzulinovým režimem a aplikoval premixovaný inzulin 30/70 v dávce 36-0-14 jednotek v kombinaci s metforminem (dvakrát denně 850 mg). Dlouhodobě byl sledován ortopedem pro polyartrózu. Měl provedenou totální náhradu kyčle na obou dolních končetinách. V roce 2005 byl hospitalizován pro ponámahovou anginu pectoris k provedení elektivní koronarografie. Intervenční kardiologové prokázali difuzní diabetický typ postižení koronárního řečiště a 90% stenózu ve střední části RIA (ramus interventricularis anterior) s nutností provést angioplastiku s aplikací stentu. Vzhledem k neuspokojivým hodnotám glykémií (profil: 10,4-7,2-10,2-7,8 mmol/l, HbA_1c 7,4 %) a BMI 37,1 jsme se rozhodli změnit typ inzulinu na inzulinová analoga v režimu bazál/bolus. Pacient aplikoval kombinaci detemiru v jedné dávce večer a aspartu před jídly, stále spolu s metforminem. Během tří měsíců došlo k poklesu HbA_1c na 6,1 % a snížení hmotnosti o dva kilogramy. Během dvou let terapie detemirem celkově snížil hmotnost o pět kilogramů. Pro pacienta, který pro kloubní postižení není schopný větší fyzické zátěže, je každé snížení hmotnosti životně důležité.

Inzulinová analoga v léčbě diabetiků znamenají podstatné zlepšení kompenzace a pokles rizika závažných hypoglykémií, poskytují prostor k redukci hmotnosti, vyrovnávají hodnoty glykémií v profilu, a tak výrazně zvyšují kvalitu života pacientů s celoživotním onemocněním. Inzulin detemir má studie, které prokazují nejnižší přírůstky hmotnosti při inzulinoterapii, a to může být zásadním kritériem při rozhodování o volbě druhu inzulinu u pacienta s rizikem zvyšování hmotnosti nebo u pacienta obézního.

Plnou verzi článku najdete v: Medical Tribune 10/2008, strana A13

Zdroj: