Vliv blokády IL‑6 na kloubní i mimokloubní projevy RA

Problémům revmatologie, revmatochirurgie a rehabilitace bylo tradičně věnováno již XI. slapské sympozium, které se začátkem června konalo v konferenčním centru Vojenské zotavovny Měřín. V rámci odborného programu letošního ročníku proběhlo i několik zajímavých satelitních sympozií. Jedním z nich bylo i sympozium společnosti ROCHE, které se zaměřilo na význam inhibice IL‑6 v kloubních i mimokloubních projevech revmatoidní artritidy. S pohledem psychiatra na problematiku deprese u revmatoidní artritidy a její ovlivnění přispěl MUDr. Richard Köhler z Psychiatrické kliniky LF UK a FN Hradec Králové. MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze se následně věnoval efektu léčby revmatoidní artritidy na psychiku pacienta z pohledu revmatologa a závěrem představil nejnovější studie i výsledky registrů týkající se léčby tocilizumabem prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu v Praze.

„Primárním projevem deprese je pokleslá nálada nebo neschopnost prožívat radost z běžných denních činností, neboli anhedonie, která trvá alespoň dva týdny a ovlivňuje normální chování pacienta. Kromě těchto základních příznaků musejí být přítomny alespoň čtyři tzv. vedlejší znaky, jako jsou únava, poruchy spánku, libida, pozornosti, ztráta hmotnosti, chuti k jídlu, zpomalení psychomotorického tempa,“ připomněl na úvod svého vystoupení definici deprese MUDr. Richard Köhler. Mnoho z uvedených projevů je přítomno i u pacientů s revmatoidní artritidou (RA). Tento překryv příznaků je však příčinou obtížné diagnostiky deprese u pacientů s RA. „Proto je pro diagnostiku deprese u pacientů s revmatoidními chorobami potřeba používat skórovací nástroje, které posuzují i jiné než jen somatické příznaky,“ radí MUDr. Köhler. Obtížná diagnostika pak vede i k velmi širokému rozptylu v odhadu prevalence deprese u nemocných s RA. Zatímco v běžné populaci se její prevalence pohybuje od čtyř do sedmi procent, u RA se přítomnost deprese odhaduje na 10 až 40 procent, a to je ještě předpoklad, že část pacientů diagnostice uniká. Neuspokojivá situace pak panuje i v léčbě deprese u pacientů s RA, kde se odhaduje, že adekvátně psychiatricky léčeno je jen asi 40 až 50 procent depresivních nemocných s RA.

Úzký vztah mezi zánětem a depresí

„Zdá se, že vztah mezi zánětem a vznikem deprese je obousměrný a dosti komplikovaný. Ze studií vyplývá, že v mozku jsou aktivována stejná centra jak u pacientů s depresí, tak u osob, které měly vakcínou zvýšené koncentrace IL‑6. Koncentrace tohoto cytokinu jsou zvýšené také u pacientů s RA a jeho koncentrace klesají jak při protizánětlivé léčbě, tak při terapii deprese. Podobné vztahy platí i pro TNFα. Také je zajímavé, že pacienti rezistentní na léčbu antidepresivy mají signifikantně vyšší koncentrace IL‑6,“ vypočítává MUDr. Köhler. Podle něj je vznik deprese vysvětlován snížením koncentrací monoaminů (hlavně serotoninu) v mozku a na této hypotéze je založena většina antidepresivní farmakoterapie, s výjimkou agomelatinu. Působení zánětu při vzniku deprese je naopak velmi komplexní. Aktivuje cytokiny, což působením na indolamindioxygenázu vede k rozkladu tryptofanu a snížené dostupnosti serotoninu (hlavní faktor vzniku deprese). Navíc aktivita zmiňovaného enzymu vede ke vzniku cytotoxických katabolitů tryptofanu, zvyšuje oxidační stres a pokles melatoninu, což jsou další mechanismy přispívající ke vzniku deprese.

„Existují důkazy o tom, že čím těžší je u pacientů únava, tím větší cítí bolest a obráceně. Podobný reciproční vztah pak platí mezi únavou a depresí. Z vlastních zkušeností mohu předpokládat podobný vztah i mezi bolestí a depresí. Depresivní pacienti mnohem hůře snášejí bolest a naopak nemocný s dlouhodobou bolestí má větší riziko vzniku deprese,“ říká MUDr. Köhler. Také bylo potvrzeno, že vlastní kloubní onemocnění zhoršuje psychologické aspekty, jako jsou celková kvalita života, poruchy nálady, únava, což dále vede k fyzické inaktivitě a nižší adherenci k léčbě. Důsledkem je větší výskyt komorbidit, jejichž léčba i samotná přítomnost negativně ovlivňuje vlastní revmatické onemocnění. Situaci zhoršuje ještě fakt, že systémový zánět a jeho léčba zvyšují riziko komorbidit, čímž jsou negativně ovlivňovány psychologické aspekty a v důsledku i samotné revmatické onemocnění. To vše jen dokresluje, jak úzký je vztah deprese s chronickými zánětlivými onemocněními.

„Výsledkem psychiatrického vyšetření u pacientů s revmatoidní artritidou či jiným revmatickým onemocněním může být několik různých diagnóz se vztahem k depresi. Je třeba připomenout, že u pacientů s RA může vzniknout primární deprese nezávisle na revmatickém postižení, pak mluvíme o depresivní poruše nebo dystymii. Nemocní mohou trpět i sekundární depresí, která vzniká na podkladě předchozího organického poškození nebo vlivem podávané léčby, což bývá označováno jako organická depresivní porucha. Můžete se také setkat s pojmem reaktivní deprese, kdy pacient senzitivně reaguje na průběh a důsledky nemoci, a pak hovoříme o poruše přizpůsobení či změně osobnosti,“ vysvětluje MUDr. Köhler.

Deprese ovlivňuje pacienta s RA v mnoha ohledech. Jednak snižuje jeho motivaci a adherenci k léčbě, důvěru k lékaři, díky depresivnímu naladění může u pacienta docházet ke změně náhledu na chorobu, u některých nemocných to může vést paradoxně ke zvýšenému využívání péče. Ve svém důsledku přítomnost deprese vede také ke zvýšení mortality.

Možnosti léčby deprese v revmatologii

Ve farmakoterapii deprese mohou díky preskripčnímu omezení lékaři nepsychiatrických odborností využít přípravky ze skupiny SSRI, amitriptylin či trazodon. Pro revmatickou populaci pacientů není pevně stanovena délka léčby, nicméně obecně nástup účinku antidepresiv lze očekávat za tři až čtyři týdny a teprve po třech až šesti měsících remise je možné uvažovat o ukončení této léčby. Obecně se doporučuje pravidlo začínat nižšími dávkami, postupně je navyšovat a následně pomalu vysazovat. Nejlépe na ovlivnění bolesti působí amitriptylin, který zabírá i u pacientů bez deprese, a to již v dávce od 25 mg na den. Účinek se navíc dostaví již během prvního týdne podávání. Nevýhodou je zvýšené riziko nežádoucích účinků a interakcí. V případě, že terapie uvedenými léky není úspěšná, je nutné odeslat pacienta k psychiatrovi.

Působení cytokinů na mozek

MUDr. Heřman Mann z Revmatologického ústavu v Praze se v další přednášce věnoval efektu léčby revmatoidní artritidy na psychiku pacienta, přičemž se soustředil zejména na vliv IL‑6 na únavu a náladu v důsledku ovlivnění hypotalamo‑hypofyzární‑adrenální osy. V úvodu připomněl teorii, podle které se na vývoji deprese podílí dysfunkce osy hypotalamus‑hypofýza‑nadledviny. Bylo zjištěno, že u pacientů s depresí jsou hodnoty CRP vyšší a bývají u nich také vyšší koncentrace IL‑6 ve srovnání se zdravou populací. Navzdory hematoencefalické bariéře se ukazuje, že cytokiny a aktivované monocyty‑makrofágy jsou schopny několika mechanismy působit přímo v mozku. Jednou z možností (tzv. humorální cesta) je, že cytokiny ovlivňují endotel v plexus chorioideus a uvolněné prostaglandiny následně působí na činnost mozku. Druhou, tzv. neurální cestou je působení cytokinů na synapse aferentních neuronů, které následně ovlivňují činnost mozku. Poslední, tzv. buněčnou cestou je přímé působení monocytů‑makrofágů na mozkovou tkáň, čímž mohou vyvolávat změny v chování pacienta. Navíc se ukazuje, že některé mozkové buňky mohou cytokiny samy produkovat.

I když v oblasti působení cytokinů v mozku je stále mnoho nejasností, ukazuje se, že cytokiny mohou působit na neuroplasticitu, mohou ovlivňovat metabolismus neurotransmiterů a také neuroendokrinní funkce.

Praktickým příkladem takového působení může být léčba interferonem alfa (IFNα). Na jejím začátku se u většiny pacientů objevují neurovegetativní příznaky, které nereagují na antidepresiva. Pokud má pacient určité predispozice pro vznik deprese, mohou se u něj s odstupem čtyř až osmi týdnů objevit depresivní příznaky, jež je možné mírnit antidepresivy. To lze pozorovat asi u 45 procent nemocných léčených IFNα a často to bývá i důvodem k ukončení léčby. Také existují důkazy, že protizánětlivá léčba snižuje výskyt deprese. Např. práce Millera a kol. z roku 2006 dokládá tento antidepresivní účinek u COX‑2 inhibitorů.

Jak tocilizumab ovlivňuje kvalitu života u RA

Prevalence deprese u RA v jednotlivých studiích kolísá v závislosti na tom, jaký typ skórovacích nástrojů byl použit, nicméně je významně vyšší než u běžné populace, v průměru se ve studiích pohybovala kolem 17 procent. Údaje z českého registru ATTRA hovoří jen o 2,7 procenta, což je méně, než je udávaná prevalence v běžné populaci, a spíše to odráží nedostatečné reportování deprese do registru, navzdory tomu, že únavu a depresi pacienti hodnotí jako dva významné limitující příznaky nemoci. Navíc deprese je i nezávislým prediktorem mortality.

V hlášeních do registru ATTRA se používá dotazník kvality života SF‑36, který obsahuje položky rozdělené do osmi dimenzí a srovnává současné zdraví s tím, jak ho hodnotil sám pacient před rokem. Výsledky lze pak dobře zobrazit na pavoukovém grafu.

A jak z tohoto pohledu ovlivňoval kvalitu života pacientů v registru ATTRA inhibitor IL‑6 receptoru tocilizumab? „Pacienti, kteří zahajují léčbu tocilizumabem, mají většinou významně omezený fyzický stav ve srovnání s běžnou populací, mají extrémně omezenou celkovou fyzickou schopnost, ale také emoční stav a duševní zdraví jsou hodnoceny hůře než u zdravých lidí. Po roce léčby zůstává fyzická schopnost poněkud omezena, ale duševní zdraví a emoční stav se dostává na úroveň zdravé populace a zůstává v těchto hodnotách i po dalším roce terapie,“ uvádí MUDr. Mann.

Z hodnocení aktivity nemoci po podání tocilizumabu v první linii léčby dále vyplývá, že z vysoké klinické aktivity se pacienti po třech měsících užívání tocilizumabu dostávají v průměru na hodnoty nízké aktivity onemocnění a po dvanácti měsících dokonce do pásma remise podle DAS28. „Významné zlepšení emočního stavu a duševního zdraví je patrné již po třech měsících léčby a přetrvává na vysokých hodnotách. Léčba má pozitivní vliv i na depresivní příznaky hodnocené podle dotazníku EuroQol. V druhé linii léčby vypadají výsledky obdobně, i když jsou numericky o něco horší, protože se jedná o pacienty s delší dobou trvání choroby, u nichž už selhala předchozí biologická léčba,“ popisuje výsledky léčby tocilizumabem MUDr. Mann s tím, že z nich jednoznačně vyplývá, že očekávané ovlivnění samotné aktivity choroby také významně zlepšuje jejich psychiku.

Co nového v léčbě tocilizumabem u RA

Poslední přednášku s názvem „Tocilizumab v léčbě revmatoidní artritidy – update 2015“ přednesl prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., ředitel Revmatologického ústavu v Praze. Připomněl, že tocilizumab (TCZ) je biologický lék určený pro léčbu revmatoidní artritidy, jehož působení je založeno na inhibici receptoru pro IL‑6. V klinických studiích tento přípravek prokázal účinnost u celého spektra pacientů s revmatoidní artritidou, tzn. metotrexát naivních, metotrexát selhávajících i TNF selhávajících. Kromě klinické účinnosti u něj byla prokázána i významná schopnost zpomalovat rentgenovou progresi.

„Víme, že kombinace anti‑TNF léčby spolu s metotrexátem (MTX) či jiným chorobu modifikujícím lékem je účinnější než monoterapie anti‑TNF. Na druhou stranu registry biologické léčby v Evropě prokazují, že až třetina pacientů je léčena monoterapií biologickým lékem, protože buď netoleruje, nebo si nepřeje být léčena metotrexátem či jiným DMARD,“ uvedl prof. Pavelka. Podle něj je tocilizumab jediným lékem, který má studie dokazující lepší účinnost monoterapie než metotrexát (např. studie AMBITION, SATORI, SAMURAI). Tocilizumab disponuje také výsledky head‑to‑head studie (ADACTA), kde byl srovnáván oproti jiné účinné látce v monoterapii (konkrétně oproti adalimumabu). Studie demonstrovala vyšší účinnost TCZ.

Na otázku, zda je u nemocných s nedostatečnou odpovědí na MTX vhodnější přidat tocilizumab do kombinace (strategie add‑on), nebo MTX vysadit a pokračovat jen monoterapií biologickým přípravkem (strategie switch), hledalo odpověď klinické hodnocení fáze IIIb studie ACT‑RAY. Této randomizované, dvojitě slepé studie fáze IIIb se účastnilo 556 pacientů s RA po selhání léčby metotrexátem (DAS28 > 4,4). Nemocným byla podávána buď kombinace MTX + TCZ, nebo TCZ spolu s placebem. V primárním ukazateli, jímž byla DAS28 remise ve 24. týdnu, nebyl mezi oběma skupinami výrazný rozdíl, i když byl patrný trend vyšší účinnost TCZ v kombinaci než v monoterapii (40,4 % vs. 34,8 % ve prospěch kombinace, p = 0,21), v 52. týdnu byl tento výsledek ještě výraznější (45,5 % vs. 36,6 %, p = 0,03). Po vysazení tocilizumabu po dosažení remise však bylo u většiny nemocných patrné opětovné vzplanutí aktivity, tzv. drug free remise byla zaznamenána pouze u 5,9 procenta pacientů.

Další studií, která byla publikována v letošním roce a účastnilo se jí několik center v České republice, je studie ACT‑ ‑SURE, která porovnávala účinnost monoterapie tocilizumabem s jeho kombinací s metotrexátem či jinými chorobu modifikujícími léky. I tato studie prokázala srovnatelnou účinnost tocilizumabu podávaného buď v monoterapii, nebo v kombinaci s chorobu modifikujícími léky.

V další studii Burmester a kol. testovali tocilizumab ve dvou dávkách buď v monoterapii, nebo v kombinaci s metotrexátem u pacientů s časnou revmatoidní artritidou. Primárním cílem byla remise hodnocená jako dosažení DAS28 nižšího než 2,6 ve 24. týdnu. Nejlepších výsledků bylo dosaženo ve skupině, kde byl podáván tocilizumab v dávce 8 mg/kg spolu s metotrexátem; stejného výsledku bylo dosaženo v týdnu 52.

Jansen a kol. publikovali v loňském roce také systematický přehled a metaanalýzu sedmnácti klinických randomizovaných studií srovnávajících subjektivně vnímané ukazatele, tzv. Patient‑reported outcomes. Z výsledků, které hodnotí jednotlivé léky v monoterapii při ovlivnění bolesti, např. vyplývá, že tocilizumab je účinnější než anti‑TNF léčba, zatímco při posuzování kombinační léčby signifikantní rozdíl nebyl. Podobně vyšlo i hodnocení HAQ.

Při nutnosti monoterapie je tocilizumab lékem volby

Stejnou účinnost monoterapie a kombinace tocilizumabu s metotrexátem potvrdily také zkušenosti z národního registru ATTRA a nově i spojená analýza registrů TOCERRA. Do této studie přispělo daty ze svých registrů deset evropských států včetně České republiky. Nově dokončená analýza TOCERRA však potvrdila, že přežívání na léčbě při kombinaci tocilizumabu s metotrexátem je delší než při monoterapii TCZ. „Na základě všech výše uvedených studií doporučuje EULAR preferovat kombinaci biologického léku s metotrexátem. Při nutnosti monoterapie biologickým lékem je podle EULAR lékem první volby právě tocilizumab,“ uzavírá prof. Pavelka s tím, že od loňského roku je dostupná subkutánní forma přípravku RoActemra (tocilizumab), která se aplikuje v dávce 162 mg s.c. jednou týdně. Studie SUMMACTA prokázala identickou účinnost a bezpečnost jako u intravenózní formy.

Zdroj: Medical Tribune