Vitamin D – skeletální i extraskeletální účinky

SOUHRN

Vitamin D patří k nejstarším molekulám v regulačních dějích organismu a zájem o jeho účinky neustále narůstá. Naprosto zásadní roli hraje v metabolismu vápníku a kostní tkáně; deficit v dětství a dospívání vyvolává rachitidu, v dospělosti osteomalacii. Deficit vitaminu D je neoddělitelně spojen s osteoporózou, sarkopenií a s frailty syndromem ve stáří. Role vitaminu D v organismu je ale mnohem širší, mimo jiné i proto, že 1‑alfa‑hydroxyláza, která katalyzuje vznik aktivního hormonu 1,25(OH)2D, je exprimována v mnoha dalších tkáních. Množí se údaje o vlivu vitaminu D na imunitu, vznik a rozvoj nádorových onemocnění, poruchy autistického spektra, metabolický syndrom a další závažná onemocnění. Populace je přitom dramaticky podsaturována vitaminem D. Zvýšení příjmu vitaminu D potravou a rozumnou expozicí UV záření, jakož i vhodná suplementace potravin či podávání lékových přípravků je racionální.

Klíčová slova: vitamin D, fyziologie, osteoporóza, autismus, metabolický syndrom

SUMMARY

Vitamin D is one of the oldest molecules in the regulatory processes of the organism, and interest in its influences continues to grow. It plays a vital role in the metabolism of calcium and bone tissue; deficiency in childhood and adolescence causes rickets and osteomalacia in adulthood. However, the role of vitamin D in the body is much wider, among other things because the 1α‑hydroxylase that catalyzes the formation of the active hormone 1,25 (OH) 2D is expressed in many other tissues. Data on the effect of vitamin D on immunity, onset and development of cancer, autistic spectrum disorders, metabolic syndrome and other serious diseases are increasing. At the same time, the population has a dramatic vitamin D deficiency. Raising vitamin D intake with food and sensible UV exposure as well as appropriate food supplementation or drug delivery is rational.

Key words: vitamin D, osteoporosis, autism, metabolic syndrome

ÚVOD

Vitamin D patří k nejstarším regulačním molekulám všech obratlovců. Hraje zásadní regulační roli v metabolismu vápníku a kostní tkáně a bez jeho vlivu není možný zdravý vývoj kostry. Vliv vitaminu D na vstřebávání vápníku a fosforu a na regulaci kostní mineralizace je znám velmi dlouho; v poslední době však stoupá zájem i o extraskeletální účinky vitaminu a považuje se za prokázané, že aktivní forma vitaminu D, dnes obvykle klasifikovaná jako hormon, ovlivňuje mnohé metabolické děje lidského organismu. Paralelně s rozšiřujícími se údaji o mnohočetných efektech vitaminu D se množí i údaje o tom, že deficit vitaminu D je daleko častější, než bychom očekávali.

FYZIOLOGIE VITAMINU D

Zdroje vitaminu D v lidském organismu jsou v zásadě dva. Jedním z nich je příjem potravou, je to však zdroj v praxi nepostačující. Zřetelné množství vitaminu D se nachází v některých typech ryb (losos, sleď, úhoř), ostatní potraviny obsahují menší množství (mléko, žloutky, játra). Potravou je přijímán jak vitamin D₂ – ergokalciferol, z rostlinných zdrojů, tak vitamin D₃ – cholekalciferol, ze zdrojů živočišných. Daleko výraznějším a významnějším zdrojem vitaminu D je ale jeho tvorba v kůži. Vzniká ze 7‑dehydrocholesterolu účinkem ultrafialové složky slunečního záření (tzv. UVB v rozsahu 290–320 nm). V tvorbě vitaminu D touto cestou hraje roli velké množství faktorů. Jedním z nich je samozřejmě dostatečná expozice slunečnímu svitu, ale současně i úhel dopadu UV záření. V zeměpisné šířce naší země je možné získat dostatek vitaminu D touto cestou pouze v letních měsících; v zimním období jsou intenzita slunečního záření a úhel jeho dopadu zcela nedostatečné. Jak vitamin D získaný potravou, tak syntetizovaný v kůži je transportován do jater většinově vázán na vitamin D vazebný protein (VDBP). V játrech je systémem cytochromoxidáz P450, konkrétně cytochromoxidázou CYP2R1, oxidován na 25(OH)‑vitamin D, první a zásadní předstupeň vzniku aktivní formy vitaminu D.¹ Ke vzniku skutečně aktivní formy vitaminu D, tedy 1,25(OH)₂‑vitaminu D, je potřeba další hydroxylační krok, a to na prvním uhlíku molekuly. Dlouhodobě se za prakticky jediné místo, kde k této hydroxylaci (účinkem enzymu CYP27B1) dochází, považovaly ledviny. Cytochromoxidáza CYP27B1 je však přítomna v mnoha dalších tkáních a aktivní forma vitaminu D může vznikat na mnoha místech v organismu, většinou pro lokální potřebu dané tkáně. Aktivní vitamin D, tedy 1,25(OH)₂D, je dnes jednoznačně považován za steroidní hormon, který je schopen vyvíjet jak negenomické, tak genomické účinky. Receptor vitaminu D, VDR, se nachází v mnoha tkáních organismu, očekávatelně ve střevě, kostech, ledvinách a v příštítných tělískách. Překvapující byla jeho detekce i v mnoha buňkách, které se nepodílejí na regulaci metabolismu kalcia, například ve fibroblastech kůže, buňkách imunitního systému, některých buňkách kardiovaskulárního systému a v mnoha dalších.² Je tedy zřejmé, že vitamin D ovlivňuje metabolismus mnoha buněk a tkání a regulačních mechanismů lidského organismu.

POSOUZENÍ SATURACE ORGANISMU VITAMINEM D

Aktivní formu vitaminu D představuje 1,25(OH)₂D. Jeho biologický poločas je však velmi krátký, což spolu s jeho velmi nízkými koncentracemi v cirkulaci vede k tomu, že v běžné praxi není pro posouzení saturace organismu vitaminem D používán. Reprezentativním ukazatelem saturace organismu vitaminem D je stanovení koncentrace 25(OH)D. Diskuse o adekvátní koncentraci tohoto poměrně stálého metabolitu (biologický poločas je přibližně 25 dnů) není ukončena. Za dobrou saturaci organismu dnes považujeme koncentrace 75–120 (150) nmol/l. Varovnou skutečností je, že této koncentrace dosahuje necelá polovina populace. Někteří autoři s odvoláním na racionální úvahu, že potřebná koncentrace vitaminu D je taková, která stačí k tomu, aby se nezvyšovala produkce parathormonu, doporučují vázat potřebnou koncentraci vitaminu D na věk.³ Roli hraje i obezita – vitamin D se významnou měrou ukládá v tukové tkáni a u obézních osob je potřeba k dosažení obdobné koncentrace v plazmě podávat vyšší dávky než u štíhlých, aby bylo docíleno dostatečného efektu.⁴ Správnému posouzení koncentrace neprospívá ani nedostatečná standardizace laboratorních metod. Převažují imunochemické metody, jejichž výsledky se ale u různých výrobců liší. V metodách různě významně reaguje vitamin D₂ a vitamin D₃, různé metody různě detekují přítomnost degradačních metabolitů (24,25(OH)₂D) a derivátů (3‑epi‑1,25(OH)₂D) a mnoha dalších a výsledky mezi laboratořemi jsou jen obtížně přenositelné. Za jedinou suverénní metodu je dnes považována metoda kapalinové chromatografie s hmotovou detekcí (LC‑MS/MS), s metrologickou návazností na mezinárodní standard NIST (National Institute of Standards and Technology). Ta spolehlivě stanoví a rozliší nejen 25(OH)D₂ a 25(OH)D₃, ale i ostatní metabolity a deriváty.⁵

Další poznatky lze očekávat se stoupající možností stanovení volného a biologicky dostupného vitaminu D. Z celkového cirkulujícího množství je pouhé 1 % volné, tedy nenavázané na VDBP nebo albumin, a pouze tato volná frakce je biologicky aktivní. Stanovení hodnoty volného vitaminu D bude přínosné především u stavů, kdy se koncentrace vazebných bílkovin v organismu mění, například v těhotenství, u onemocnění jater a ledvin či u nádorových stavů.⁶

Vitamin D a metabolismus kostní tkáně

Zásah vitaminu D do metabolismu kalcia a kostní tkáně je historicky nejstarším a nejvíce zkoumaným. Ve zkratce lze konstatovat, že vitamin D reguluje vstřebávání kalcia ve střevě, jeho transport a současně i reabsorpci vápníku v ledvinách a rozhodujícím způsobem tak ovlivňuje koncentraci kalcia v plazmě. Při nedostatku vitaminu D dojde k poklesu plazmatické koncentrace vápníku a cestou kalcium senzitivních receptorů ke zvýšení sekrece parathormonu v příštítných tělískách. To způsobí zvýšenou kostní resorpci. Dlouhodobý nedostatek vitaminu D v dětství a dospívání vede k rachitidě (křivici), chorobě, která bývala extrémně častá, ale ani dnes není neznámá. Mateřské mléko není dostatečným zdrojem vitaminu D pro novorozence, ale systematické podávání vitaminu D novorozencům vzniku rachitidy brání. Mnohem častější je však deficit vitaminu D v dospělosti s následným vznikem osteomalacie, s těžkými deformitami kostí. Pro osteomalacii jsou charakteristické deformity kostí, bolestivost a z laboratorních nálezů nízká kalcemie, zvýšené vylučování kalcia močí, hypofosfatemie. Mineralizace osteoidu je nedostatečná, objevují se pseudofraktury, deformity femuru, kyfoskolióza.

Vitamin D hraje jednu z rozhodujících rolí v regulaci kostního metabolismu. Stimuluje střevní resorpci vápníku a fosforu. Při nedostatku vápníku pro tkáně, charakterizovaném především poklesem koncentrace ionizovaného kalcia, vyvolá zvýšená produkce parathormonu stimulaci renální 1‑alfa‑hydroxylázy v ledvinách s následným zvýšením koncentrace aktivní formy vitaminu D a zvýšenou střevní resorpcí a se sníženými renálními ztrátami kalcia. Vitamin D reaguje v kostech se svým receptorem (VDR) s následným utlumením kostní resorpce. Je potřeba zdůraznit, že i přímo v kostní tkáni je exprimována 1‑alfa‑hydroxyláza, a že tedy aktivní forma vitaminu D vzniká i lokálně v kostech, konkrétně v osteoblastech.⁷ Jejich aktivace vede ke zlepšené mineralizaci a produkci bílkovin kostní matrice. Vitamin D₃ se podílí na zvýšené diferenciaci osteoblastických prekurzorů a tlumí oxidační stres mezenchymálních buněk aktivací endogenního antioxidačního systému.⁸ Zlepšuje i pevnost kostí a zvyšuje tloušťku trámečků v trabekulární kosti.⁹ Asociace mezi nízkou koncentrací 25(OH)D a zvýšeným rizikem vzniku fraktur byla mnohokrát potvrzena,¹⁰ jakož i pokles kostních markerů (signalizujících zvýšený kostní obrat) po podání vitaminu D.¹¹

Role vitaminu D v metabolismu kostní tkáně (a v regulaci produkce parathormonu) u pacientů s chronickou renální insuficiencí si vyžaduje samostatnou studii.

VITAMIN D A SVALY

Především u starší populace je deficit vitaminu D velmi častý a mnohdy dramatický. Je způsoben jak nízkým příjmem vhodné potravy, tak sníženou expozicí slunečním paprskům. Pokles koncentrace vitaminu D přitom vede ke snížení fyzické aktivity i k poklesu kognitivních funkcí. Vazba mezi deficitem vitaminu D, poklesem fyzické aktivity a zvýšenou incidencí pádů se považuje za jednoznačně prokázanou,¹² data o pozitivním vlivu suplementace jsou ale nejednoznačná. Svalová slabost je však s deficitem vitaminu D jednoznačně spojena a její výskyt, především ve stáří, je velmi výrazným rizikovým faktorem pádů a následných fraktur.

VITAMIN D A OSTATNÍ PORUCHY METABOLISMU

Vitamin D, lipidy a metabolický syndrom

S rozšiřujícími se informacemi o úloze vitaminu D v nejrůznějších syndromech a poruchách metabolismu se množí i data o jeho roli v rozvoji obezity a metabolického syndromu. Pravidelná fyzická aktivita snižuje riziko vzniku metabolického syndromu, především zvýšením koncentrace protizánětlivých adipokinů a PPAR (peroxisome proliferator‑activated receptor). PPAR jsou jaderné receptory, které hrají rozhodující roli v energetické rovnováze a metabolismu lipidů a glukózy.¹³ Sedavý způsob života kombinovaný s deficitem vitaminu D akceleruje vznik metabolického syndromu, především snížením exprese PPAR gamma, zatímco vysoké dávky vitaminu D podporují pokles množství viscerálního tuku, celkové tělesné hmotnosti, indexu tělesné hmotnosti (BMI) i koncentrace glukózy.¹³ Íránští autoři našli deficit vitaminu D u 90 % adolescentních dívek a suplementace vedla k poklesu diastolického tlaku, obvodu pasu, glykemie a k poklesu koncentrace LDL a celkového cholesterolu v krevním séru.¹⁴ I u prepubertálních dětí lze najít negativní korelaci mezi sérovou koncentrací 25(OH)D a hodnotou celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a koncentrací triglyceridů.¹⁵ Řada těchto závislostí může mít genetický podklad.

Vitamin D a diabetologie

Intracelulární koncentrace vápníkových iontů ovlivňuje přenos inzulinového signálu do buňky. Změny koncentrace intracelulárního vápníku vedou k inzulinové rezistenci poruchou přenosu inzulinového signálu s následným poklesem aktivity transportéru glukózy 4.¹⁶ Vitamin D stimuluje receptor pro inzulin a aktivuje PPAR delta. I u prediabetických osob bývá nacházena nižší koncentrace vitaminu D v séru¹⁷ společně s vyšší koncentrací FGF23 (fibroblast growth factor 23), která signifikantně koreluje s výší glykemie. Vitamin D zvyšuje sekreci inzulinu po zvýšení glykemie, zvyšuje expresi inzulinových receptorů a zlepšuje transport glukózy do buněk.

VITAMIN D V PSYCHIATRII

Sezonní výskyt deficitu vitaminu D bývá v některých studiích spojován se sezonním kolísáním výskytu psychiatrických poruch, depresí i schizofrenií. Vazby mezi oběma typy poruch jsou velmi složité a nepochybně vzájemné – psychické poruchy ovlivňují kupříkladu pobyt na slunci, a tedy tvorbu vitaminu D v kůži, na druhé straně lze nalézt receptory pro vitamin D v hypotalamické substantia nigra. Suplementace vitaminu D statisticky snižuje výskyt depresí u dospělých,¹⁸ i když jiní tyto nálezy zpochybňují.¹⁹

JINÉ VLIVY VITAMINU D

Vysoké dávky vitaminu D stimulují expresi mRNA genu hCAP18, kationického antimikrobiálního proteinu v mononukleárech.²⁰ Již dlouhou dobu je znám pozitivní efekt vitaminu D na produkci cathelicidinu, který má výrazný antimikrobiální efekt a bývá spojován s pozitivním efektem slunění v léčbě tuberkulózy.

Ve studii zahrnující téměř tisíc dětí prokázal Nikooyeh²¹ významnou asociaci mezi nízkou koncentrací cirkulujícího 25(OH)D a anémií, aniž by však byl jasný kauzální vztah.

Se stoupající incidencí poruch autistického spektra byla sledována i závislost na různých environmentálních faktorech, včetně deficitu vitaminu D. Metaanalytické studie dokladují statistickou vazbu mezi neonatální saturací vitaminu D a rizikem vzniku poruch autistického spektra a intelektuální disability.²² Je přitom zcela zřejmé, že vitamin D je angažován i ve vývoji mozku. Působí jako neurosteroid a jeho deficit může mít negativní dopad na prenatální vývoj mozkové tkáně, mimo jiné i ovlivněním imunitního stavu matky. Kalcitriol ovlivňuje transkripci tryptofan‑hydroxylázy 2 a zvyšuje aktivitu genů schopných regulovat opravu DNA mutací.

Samostatnou kapitolou je role vitaminu D v imunitních reakcích organismu, ať již vrozené, či získané imunity, včetně autoimunitních poruch. Dramatický nárůst počtu prací věnovaných roli vitaminu D v kancerogenezi jistě povede k získání relevantních dat.

SUPLEMENTACE VITAMINU D, TERAPIE

Výskyt deficitu vitaminu D je celosvětově hrozivý a data o jeho prevalenci se pohybují v rozmezí 30–60 % populace. Na jeho vzniku se podílí mnoho faktorů, nutričních, environmentálních, etnických i náboženských. Mnohé státy preventivně fortifikují základní potraviny vitaminem D, aby populační deficit snížily. V České republice není prozatím fortifikace potravin obecně zavedena a stravovací zvyklosti deficit příjmu vitaminu D posilují. Nedostatek slunečního záření, ať již logicky v zimním půlroce, nebo arteficiálně vyhýbáním se slunečnímu svitu z obavy ze vzniku nádorových onemocnění kůže, vede k plošnému deficitu.

V současnosti je nejčastěji používaným ukazatelem saturace organismu vitaminem D měření sérové koncentrace 25(OH)D. Doporučení Evropského úřadu pro bezpečnost potravin směřuje k hodnotám 50–125 nmol/l, doporučení Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu České lékařské společnosti J. E. Purkyně uvádí jako dolní hranici 75 nmol/l. Těchto hodnot lze jen výjimečně dosáhnout úpravou životního stylu a stravy a suplementace příjmu vitaminu D je především u starších osob velmi potřebná, až nezbytná. Dosavadní zkušenosti preferují každodenní či týdenní aplikaci vhodné dávky; při těžkých deficitech je možné podat nárazovou vysokou dávku jednorázově a pak pokračovat standardní suplementací. Za tu dnes považujeme příjem 1 000–2 000 IU vitaminu D denně či odpovídající dávky jednou týdně. Zřetelně preferováno je podávání cholekalciferolu, který má nejen delší biologický poločas než ergokalciferol, ale i výraznější pozitivní efekt.

Vhodné je sledování kalcemie a kalciurie, jakož i koncentrací 25(OH)D v séru. Předávkování s toxickými účinky je velmi vzácné.

Podpořeno projektem MZ ČR – RVO (FNHK 00179906) a programem Q40.

LITERATURA

1. Demay MB. The good and the bad of vitamin D inactivation. J Clin Invest 2018;128:3736–3738.

2. Pike JW, Meyer MB, Lee S‑M, et al. The vitamin D receptor: contemporary genomic approaches reveal new basic and translational insights. J Clin Invest 2017;127:1146–1154.

3. Soares LM, Pedrosa W, Elói‑Santos SM, Vasconcellos LS. 25‑Hydroxyvitamin D threshold values should be age‑specific. Clin Chem Lab Med 2017;55:e140–e142.

4. Carrelli A, Bucovsky M, Horst R, et al. Vitamin D Storage in Adipose Tissue of Obese and Normal Weight Women. J Bone Miner Res 2017;32:237–242.

5. Cavalier E, Souberbielle JC. Vitamin D and its metabolites: from now and beyond. eJIFCC 2018;29:105–110.

6. Tsuprykov O, Chen X, Hocher CF, et al. Why should we measure free 25(OH) vitamin D? J Steroid Biochem Molec Biol 2018;180:87–104.

7. van Driel M, Koedam M, Buurman CJ, et al. Evidence for auto/paracrine actions of vitamin D in Bone: 1 alpha‑hydroxylase expression and activity in human bone cells. FASEB J 2018;20:2417–2419.

8. Zhou J, Wang F, Ma Y, Wei F. Vitamin D₃ contributes to enhanced osteogenic differentiation of MSCs under oxidative stress condition via activating the endogenous antioxidant system. Osteoporos Int 2018;29:1917–1926.

9. Bislev LS, Rodbro LL, Rolighed L, et al. Bone Microstructure in Response to Vitamin D₃ Supplementation: A Randomized Placebo‑Controlled Trial. Calcif Tissue Int 2019;104:160–170.

10. Feng Y, Cheng G, Wang H, Chen B. The associations between serum 25‑hydroxyvitamin D level and the risk of total fracture and hip fracture. Osteoporos Int 2017;28:1641–1652.

11. Nahas‑Neto J, Cangussu LM, Orsatti CL, et al. Effect of isolated vitamin D supplementation on bone turnover markers in younger postmenopausal women: a randomized, double‑blind, placebo‑controlled trial. Osteoporos Int 2018;29:1125–1132.

12. Kotlarczyk MP, Perera S, Ferchak MA, et al. Vitamin D deficiency is associated with functional decline and falls in frail elderly women despite supplementation. Osteoporos Int 2017;28:1347–1353.

13. Hoseini R, Damirchi A, Babaei P. Vitamin D increases PPAR gamma expression and promotes beneficial effects of physical activity in metabolic syndrome. Nutrition 2017;36:54‑59.

14. Khayyatzadeh SS, Mirmoosavi SJ, Fazeli M, et al. High‑dose vitamin D supplementation is associated with an improvement in several cardio‑metabolic risk factors in adolescent girls: a nine‑week follow‑up study. Ann Clin Biochem 2018;55:227– 235.

15. Soininen S, Eloranta AM, Viitasalo A, et al. Serum 25‑Hydroxyvitamin D, Plasma Lipids, and Associated Gene Variants in Prepubertal Children. J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2670– 2679.

16. Piťhová P. Vitamin D a poruchy metabolismu glukózy. New EU Magazine of Medicine 2017/2018;1–4,47–53.

17. Gateva A, Assyov Y, Tsakova A, Kamenov Z. Prediabetes is Characterized by Higher FGF23 Levels and Higher Prevalence of Vitamin D Deficiency Compared to Normal Glucose Tolerance Subjects. Horm Metab Res 2019;51:106–111.

18. Gouda U, Mutowo MP, Smith BJ, et al. Vitamin D supplementation to reduce depression in adults: Meta‑analysis of randomized controlled trials. Nutrition 2015;31:421–429.

19. Erhard SM, Knitter S, Westphale R, et al. Re: „Vitamin D supplementation to reduce depression in adults: Meta‑analysis of randomized controlled trials.” Nutrition 2017;38:94.

20. Han JE, Alvarez JA, Jones JL, et al. Impact of high‑dose vitamin D₃ on plasma free 25‑hydroxyvitamin D concentrations and antimicrobial peptides in critically ill mechanically ventilated adults. Nutrition 2017;38:102–108.

21. Nikooyed B, Neyestani TR. Poor vitamin D status increases the risk of anemia in school children: National Food and Drug Surveillance. Nutrition 2018;47:69–74.

22. Wu DM, Wen X, Han XR, et al. Relationship Between Neonatal Vitamin D at Birth and Risk of Autism Spectrum Disorders: the NBSIB Study. J Bone Miner Res 2018;33:458–466.

Zdroj: MT