„Vildaglitiptin story“ podal sám objevitel molekuly

Stoupající výskyt diabetu 2. typu je závažným problémem celého dnešního světa, a především (nikoli však pouze) jeho vyspělejší části. Evoluční nastavení člověka na šetření energií se dostává do stále příkřejšího rozporu se současným stylem života, charakterizovaným minimem fyzické aktivity na jedné straně a nadbytkem vydatné potravy na straně druhé. Výsledkem je stoupající prevalence obezity (v globálním měřítku postihuje více než miliardu lidí), a v souvislosti s tím i diabetu, ve všech vyspělých zemích světa včetně České republiky.

V současné době se odhaduje počet diabetiků ve světě na čtvrt miliardy, u nás na více než 800 000 nemocných, přičemž ještě před 35 lety to byla pouze asi třetina tohoto počtu. Právem se proto hovoří o epidemii diabetu.

Problematice nových možností diabetické léčby bylo také věnováno mezinárodní symposium, které ve dnech 21. a 22. října uspořádala v Praze ve spolupráci s Českou lékařskou komorou společnost Novartis. Řečníci z předních pracovišť zahraničních (W. Hanif – Birmingham, K. Khunti – Leicaster, R. Prager – Vídeň, M. Blüeher – Lipsko, L. Fabryová – Bratislava) i domácích (Š. Svačina, M. Haluzík, V. Tesař – Praha, Z. Rušavý – Plzeň) na něm nejen rekapitulovali hlavní zásady léčby diabetu (časné zahájení, správná volba léků a jejich kombinací, dostatečná intenzita, prevence hypoglykémií, nárůstu hmotnosti, souběžná léčba dalších rizikových faktorů atd.), ale také názorně demonstrovali přednosti nových přípravků ze skupiny agonistů GLP‑1 a zejména inhibitorů DPP‑4, k nimž patří i vildagliptin (Galvus) společnosti Novartis. V této souvislosti se téměř dvěma stovkám účastníků symposia naskytla mimořádná příležitost vyslechnout si „vildagliptin story“ od samotného objevitele této molekuly Edwina. B. Villhauera, který pracuje ve výzkumných laboratořích firmy v New Yersey.

Co jsme se dozvěděli o péči o diabetiky jinde

Přednášky zahraničních odborníků rekapitulovaly, proč je léčbu diabetika na počátku třeba zahajovat co nejdříve a nejintenzivněji, neboť jen tak lze zabránit komplikacím nebo je oddálit, a proč je třeba ji vést co nejopatrněji na konci, neboť jen tak lze předejít nebezpečným hypoglykémiím, hrozícím až úmrtím. Tyto zásady platí minimálně od roku 2009 (studie ADVANCE a ACCORD na kongresu ADA), a u nás jsou respektovány a prosazovány. Zajímavé informace se účastníci symposia dozvěděli o léčbě diabetiků ve Velké Británii. Až 95 % pacientů s diabetem 2. typu (nikoli diabetem inzulin‑dependentním) zde totiž léčí praktici, kteří mají přístup ke stejnému portfoliu léků jako diabetologové. Nejsou to ovšem praktici ledajací – jsou pro ně organizovány certifikační kursy v diabetologii, zakončované testem. Také proto jsou jimi dosahované výsledky léčby (měřeno dosahovanými hodnotami glykovaného hemoglobinu) velmi dobré. Překvapivým poznatkem pak je, že pacienti s hypoglykémií po derivátech sulfonylurey nejsou hospitalizováni, nýbrž posíláni domů, což je u nás vzhledem ke známému riziku úmrtí nemyslitelné. Konečně za pozoruhodné lze považovat, že navzdory všem doporučením značné procento lékařů ve Velké Británii nezahajuje hned po diagnóze léčbu metforminem, ale spoléhají nejprve na změnu životního stylu, což je zejména u starších pacientů očekávání značně idealistické. V hlasování účastníků symposia se ovšem překvapivě ukázalo, že k časnému zahájení léčby metforminem nesahá ani téměř polovina našich lékařů.

Časné zahajování léčby, rizika hypoglykémií a hmotnostních přírůstků

Výsledky celé řady studií z posledních let jednoznačně potvrdily, jak významné benefity získávají diabetici 2. typu, pokud je u nich účinná léčba zahájena v co nejčasnějším stadiu. Hlavním ziskem je, že se snižuje a oddaluje výskyt mikro‑ i makrovaskulárních komplikací. Terapie by přitom měla být nejen časně zahájena, ale také – pokud jde o výběr přípravků a intenzitu – optimálně zvolena. Ohled je přitom třeba brát jednak na nebezpečí hypoglykémií, které jsou stále ještě příliš časté a jejichž rizika jsou známa, jednak na přidružené poruchy, ústící v nadváhu a obezitu. Ty jsou výrazným rizikovým faktorem vzniku inzulinové rezistence, u predisponovaných jedinců posléze i diabetu 2. typu, jakož i řady kardiovaskulárních komplikací diabetu. Snahy o změnu této situace zásadním ovlivněním životního stylu často selhávají, z velké části zklamaly i naděje vkládané do antiobezitik, a tak zásadní změnu dokáží navodit snad jen výkony bariatrické chirurgie. Bohužel i dosud dostupná antidiabetika jsou sice schopna u řady pacientů zlepšit kompenzaci diabetu, ne vždy však dosáhnout stanovených terapeutických cílů, a navíc při podávání většiny používaných antidiabetik včetně inzulinu hrozí jak nebezpečí hypoglykémií a progresivního zhoršování funkce beta‑buněk, tak i další vzestup hmotnosti. Tento bludný kruh se dlouho nedařilo rozetnout, neboť v terapii diabetiků 2. typu existují navzdory všem pokrokům z minulých let stále ještě četné nenaplněné potřeby.

Nenaplněné potřeby terapie diabetiků 2. typu

Dosavadní léčebné strategie u nemocných s diabetem 2. typu mohou totiž pouze zpomalit, nikoli však zvrátit nebo zastavit přirozený rozvoj diabetu. Proto je více než odůvodněný výzkum pátrající po léčivých přípravcích, které by zlepšovaly funkci beta‑buněk a zvyšovaly jejich masu, navozovaly regresi nebo alespoň zastavily progresi onemocnění, zlepšovaly kvalitu života pacientů, a přitom měly minimum nežádoucích účinků, byly bezpečné a pacienty dobře tolerované.

Cesta k objevu léků na bázi inkretinu

Inkretinové hormony jsou přirozenými nástroji těla k účinné kontrole glykémie prostřednictvím ovlivňování biosyntézy a sekrece inzulinu a glukagonu. Pojem „inkretin“ byl poprvé užit už v roce 1930, ale inzulinotropní účinek inkretinů se podařilo potvrdit až v polovině šedesátých let minulého století. GLP‑1 (glukagon‑like peptid) jako nejpotentnější inkretin a enzym dipeptidylpeptidáza 4 (DPP‑4) jako enzym zodpovědný za degradaci GLP‑1 byly objeveny teprve v jeho devadesátých letech. Zhruba v téže době se také poprvé podařilo infuzí GLP‑1 normalizovat glykémii u pacientů s diabetem 2. typu. Na cestě za účinnými léky vycházejícími z těchto poznatků se došlo nejprve k agonistům GLP‑1 (exenatid, liraglutid), a poté k inhibitorům DPP‑4 – gliptinům (sitagliptin, alogliptin, linagliptin, saxagliptin, vildagliptin).

GLP‑1 je peptid, který v organismu ovlivňuje hned několik dějů:

snižuje koncentraci glukózy v krvi (v beta‑buňkách zlepšuje glukózo‑dependentní sekreci inzulinu, v alfa‑buňkách snižuje postprandiální sekreci glukogenu, v játrech vede k poklesu produkce glukózy);

potenciálně zpomaluje vznik a progresi diabetu 2. typu (zvyšuje senzitivitu a masu beta‑buněk);

snižuje tělesnou hmotnost (v žaludku zpomaluje jeho vyprazdňování, v mozku vyvolává pokles chuti k jídlu, urychluje pocit nasycení, a snižuje tak příjem potravy). GLP‑1 vzniká ve střevním traktu v reakci na příjem potravy a je uvolňován do intestinálních kapilár. Zde je však okamžitě vystaven působení enzymu dipeptidylpeptidázy, který ho odbourává (60 % je tak degradováno dříve, než se dostane do oběhu, a 40 % dříve, než se dostane k beta‑buňkám). Právě proto se začalo jako o další logické metodě léčby diabetu 2. typu uvažovat o inhibici DPP‑4. Jaké jsou přínosy léčby inhibitory DPP‑4 v klinické praxi?

antidiabetická účinnost srovnatelná s účinností derivátů sulfonylurey;

minimální riziko hypoglykémie, neutrální vliv na tělesnou hmotnost, pozitivní dopad na další kardiovaskulární rizikové faktory;

minimální výskyt nežádoucích účinků (srovnatelný s placebem);

možnost podávání i pacientům s vysokým kardiovaskulárním rizikem;

přínosy v ochranném efektu na beta‑buňky a možném snížení kardiovaskulárního rizika.

Jak se zrodil vildagliptin

Historie vildagliptinu (Galvus společnosti Novartis) začala někdy na začátku devadesátých let minulého století, kdy se společnost Novartis jako jeden z hlavních průkopníků léčby diabetu na bázi inkretinů rozhodla soustředit se při výzkumu inzulinové rezistence na dysfunkci Langerhansových ostrůvků jako příčinu nástupu a progrese diabetu 2. typu. Tato dysfunkce se projevuje na jedné straně nedostatkem inzulinu, na straně druhé nadbytkem glukagonu, a vede ke zhoršené toleranci glukózy a progresi do diabetu 2. typu; organismus potřebuje více inzulinu, což významně zatěžuje beta‑buňky. Možnost této inhibice u člověka se podařilo v laboratořích Novartisu prokázat již v roce 2000 (první demonstrace vzestupu aktivního GLP‑1 v plazmě) a v roce 2001 (první průkaz poklesu glykémie po podání inhibitoru DPP‑4), nicméně organizátoři kongresu Americké diabetologické asociace (ADA) v roce 2001 nepovažovali tyto výsledky za natolik významné, aby k jejich prezentaci poskytli více než poster. Naopak po roce se již na kongresu ADA zcela vážně diskutovalo o otázce, zda – nebo spíše kdy – nahradí inhibitory DPP‑4 deriváty sulfonylurey.

Prof. Villhauer účastníkům symposia mj. prozradil, jak vznikl název vildagliptinu. Co znamená „vil“, si necháme nakonec. Písmena „da“ a „p“ jsou vyňata z názvu dipeptidylaminopeptidáza. V názvu účinné látky najdeme pochopitelně jako kmen písmena „gli“, určená Světovou zdravotnickou organizací pro tuto skupinu antidiabetik, a příponu „tin“, jíž se označují inhibitory enzymů. A co se tedy skrývá pod písmeny „vil“? Jak už možná tušíte, je to jméno objevitele této látky, prof. Villhauera. On sám říká, že se tomuto návrhu zprvu zuby nehty bránil, nakonec jej však akceptoval na naléhání své ženy. „Jestli to odmítneš, nechoď domů,“ řekla prý tehdy.

Výzkumný tým společnosti Novartis v čele s prof. Villhauerem byl ve výzkumu inhibice DPP‑4 jednoznačně průkopníky; jeho přínosem byl vývoj molekuly, která se vyznačuje vysokou selektivitou k DPP‑4 (na rozdíl od proteáz DPP‑8 a DPP‑9) a dlouhým poločasem inhibice enzymu (kolem 55 minut) s pomalou disociací v důsledku reversibilní kovalentní vazby (viz dále). Důležité je dále to, že její působení na dysfunkční Langherhansovy ostrůvky probíhá glukózo-dependentním mechanismem, a tedy velmi „ohleduplně“. V dosavadních klinických studiích, v nichž bylo vildagliptinem léčeno již více než 22 000 pacientů, jakož i v klinické praxi, kde byla tato terapie poskytnuta dalším nejméně 15 000 pacientům, se kromě velmi dobré účinnosti na snižování glykémie prokázala také vynikající bezpečnost – výskyt nežádoucích účinků byl malý a šlo většinou o účinky mírné a přechodné. Hodnotila se zejména bezpečnost kardio/cerebrovaskulární, hepatotoxické účinky, riziko pankreatitidy a karcinomu štítné žlázy, vlivu na imunitní funkce a bezpečnost u pacientů se sníženou funkcí ledvin.

Vildagliptin se podává jako přídatný lék k metforminu u těch nemocných, kde metformin sám k dostatečné kompenzaci diabetu nestačí; výhodou je, že mezi vildagliptinem a metforminem existuje synergismus v účinku na prandiální GLP‑1. Vildagliptin zvyšuje (a to dvakrát až čtyřikrát) koncentraci aktivního GLP‑1 prostřednictvím inhibice enzymu DPP‑4, zatímco metformin zvyšuje koncentraci GLP‑1 především prostřednictvím jeho syntézy, nikoli inhibicí DPP‑4. Vzhledem k tomu jsou tyto dva přípravky v maximalizaci koncentrace intaktního GLP‑1 synergické. Obě látky jsou nyní dostupné v tabletách pod obchodním označením Eucreas (Novartis), a to vždy s obsahem 50 mg vildagliptinu a 850 nebo 1 000 mg metforminu. Od fixní kombinace vildagliptin/metformin se očekává zejména zlepšení compliance pacientů a větší pokles HbA1c, než jakého se dosahuje monoterapií metforminem.

V čem jsou si různé inhibitory DPP‑4 podobné a v čem se liší

Inhibitory DPP‑4 (gliptiny) jsou slibnou třídou PAD; jejich bezpečnostní profil z nich činí výhodný způsob přídatné terapie pro všechny pacienty s diabetem 2. typu. V současné době je na různých trzích k dispozici celkem pět gliptinů. Lze říci, že všem dosud vyvinutým inhibitorům DPP‑4 je společná velmi dobrá účinnost ve vztahu ke snižování glykémie, výborný bezpečnostní profil, nízké riziko hypoglykémie, dobrá tolerance ze strany pacientů a – last, but not least – také to, že jsou váhově neutrální.

Klinicky významné rozdíly mezi jednotlivými inhibitory DPP‑4 se projevují ve vztahu k celodenním fluktuacím glykémie (MAGE), v aktivitě GLP‑1 v reakci na přijímanou stravu a v supresi glukagonu. A jaké se nabízí vysvětlení těchto rozdílů? Je to zaprvé diference ve struktuře molekuly a její vazbě na substrát (zatímco vildagliptin se na substrát váže kovalentní vazbou, u ostatních – např. sitagliptinu – je vazba nekovalentní), a zadruhé charakter inhibice DPP‑4 (u vildagliptinu je inhibitorem substrát, u ostatních jde o kompetitivní inhibici). Lze též předpokládat rozdíly ve vlivu jednotlivých gliptinů na endoteliální dysfunkci.

Inhibice DPP‑4, dosahovaná vildagliptinem, vede k vzestupu GLP‑1 nalačno i postprandiálně, zlepšuje glukózovou homeostázu a redukuje sekreci glukagonu. Současně s vyššími koncentracemi GLP‑1 se dosahuje i menších fluktuací postprandiální/ preprandiální glykémie, což snižuje riziko hypoglykémií.

Slovenská zkušenost – studie Kometa 1 a 2

Na Slovensku je v současné době téměř 340 000 registrovaných diabetiků, z nichž asi 300 000 má diabetes 2. typu; pochopitelně se proto i zde věnuje této problematice a novým možnostem léčby velká pozornost.

Studie Kometa 1 (2008 až 2009) byla prospektivní, observační, neintervenční multicentrická studie, jejímž cílem bylo zhodnotit léčbu pacientů s diabetem 2. typu, u nichž se nepodařilo podáváním metforminu dosáhnout adekvátní kontroly glykémie; v této studii dosáhlo cílových hodnot HbA1c 59,1 %, cílových lipidových parametrů 2,8 % a cílového krevního tlaku 15,2 % pacientů.

Studie Kometa 2 (2010 až 2011) byla prospektivní, observační, multicentrická studie, která probíhala v reálné klinické praxi a hodnotila jako primární ukazatel změny glykovaného hemoglobinu po 24 měsících léčby vildagliptinem, který byl přidán k metforminu na 30 slovenských pracovištích u 300 pacientů s diabetem 2. typu, u nichž metformin sám k adekvátní kontrole glykémie nestačil; kromě toho byla hodnocena i řada ukazatelů sekundárních. Výsledky studie prokázaly:

významný pokles HbA1c o 1,34 % po 6 měsících přidání vildagliptinu k metforminu (z 8,34 na 7,0 %); 23 % pacientů dosáhlo cílových hodnot pod 6,5 % a 44 % pod 7,0 %, přičemž statisticky významný pokles byl pozorován u všech podskupin (muži/ženy, mladší/starší, BMI pod i nad 30, HbA1c pod 8 %, v rozmezí 8 až 10 % i nad 10 %);

významný pokles glykémie lačné (z 9 na 7 mmol/l) i postprandiální (z 11,1 na 8,4 mmol/l);

zachování stabilních hodnot krevního tlaku (cca 50 % pacientů mělo tlak pod 140/90 mm Hg);

mírný pokles všech relevantních lipidových parametrů;

velmi dobrý bezpečnostní profil léku.

Výsledky studie Kometa 2 tak znovu prokázaly, že kombinace vildagliptinu s metforminem významně zlepšuje kontrolu glykémie s minimálním počtem nežádoucích účinků.

Nové postupy v léčbě hypertenze a nefropatie u diabetiků

Albuminurie u pacientů s diabetem 2. typu zvyšuje kardiovaskulární i renální riziko, tedy riziko srdečního či renálního selhání, a proto je u těchto nemocných kriticky důležitá nejen dobrá kompenzace diabetu, ale i účinná kontrola krevního tlaku. Nezbytnou součástí této léčby by měla být inhibice renin‑angiotensinového systému, přičemž se ukazuje, že přímá inhibice reninu je ve snižování plazmatické reninové aktivity účinnější než podávání inhibitorů ACE a sartanů. Nicméně nadále je nutné hledat i nové, alternativní metody léčby hypertenze a diabetické nefropatie.

------

jší

Medical Tribune

Zdroj: Medical Tribune