Velmi vzrušující období pro kardiologii
Novým trendem v prevenci tromboembolických stavů jsou tzv. nová antikoagulancia – perorální přímé inhibitory některých faktorů hemokoagulační kaskády. Mezi tyto látky patří gatrany, inhibující trombin (faktor II), a xabany – inhibitory aktivovaného faktoru Xa. Jejich výhodou je, kromě snadného podávání, také snazší dávkování nebo nižší interakční potenciál ve srovnání s warfarinem. Jako třetí v řadě byl na základě výsledků velkých randomizovaných studií u nás zaregistrován také apixaban. Právě ten byl ústředním tématem satelitního sympozia aliance Bristol‑Myers Squibb a Pfizer, pořádaného v rámci XXII. výročního sjezdu České kardiologické společnosti ČLS JEP.
Prožíváme pro kardiologii velmi vzrušující období. Z pěti léků používaných po více než půlstoletí byl warfarin v podstatě posledním přípravkem bez moderního ekvivalentu. „Příchodem nových perorálních antikoagulancií (NOAC) se to však změnilo. To je důležité i proto, že asi polovina z pacientů s fibrilací síní (FS), kteří jsou indikováni k léčbě warfarinem, nakonec terapii nedostává. Důvodů je celá řada, časté nežádoucí účinky, rizikovost pacientů nebo nemožnost perorálního podávání účinné látky. Přitom omezení se nejvíce týkají starších nemocných, u kterých je nebezpečí, že dostanou cévní mozkovou příhodu (CMP), nejvyšší,“ uvádí prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., z III. interní kliniky 1. LF UK a VFN v Praze.
Co zjistila studie ARISTOTLE?
V době medicíny založené na důkazech je pro lék, který nově vstupuje na trh, nezbytné, aby byla jeho účinnost a bezpečnost doložena dostatečně přesvědčivými důkazy. Apixaban byl podrobně studován mimo jiné ve studii ARISTOTLE, jejíž výsledky byly uveřejněny v roce 2011 v New England Journals of Medicine. Porovnávala apixaban oproti warfarinu v prevenci CMP a ostatních tromboembolických příhod u pacientů s fibrilací síní (FS). Celkem 18 201 nemocných s nevalvulární fibrilací síní a alespoň jedním dalším rizikovým faktorem pro CMP bylo randomizováno do dvou větví. Jedna dostávala apixaban, druhá warfarin tak, aby se výsledné INR pohybovalo v rozmezí 2,0–3,0. „To se podařilo, pacienti setrvávali v terapeutickém rozmezí po 66 % času a byli tak warfarinizováni správně a účinně. Studie využila hierarchické testování, kde nejprve zkoumala non‑inferioritu apixabanu a následně i jeho superioritu proti warfarinu. Primárním cílem účinnosti bylo potvrdit non‑inferioritu apixabanu v porovnání s warfarinem v prevenci CMP (ischemických i hemoragických) a primárním cílem bezpečnosti byla míra rizika závažného krvácení podle kritérií ISTH,“ popisuje J. Hradec a dodává, že apixaban se ukázal být nejen non‑inferiorní, ale dokonce výrazně superiorní oproti warfarinu. Výskyt CMP nebo systémových embolií snížil v porovnání s warfarinem o 21 %, celkovou mortalitu statisticky významně – o 11 procent. Riziko závažných krvácení bylo při léčbě apixabanem nižší o 31 procent. Ukázalo se, že za dobu 1,8 roku, kterou pacienti průměrně strávili ve studii, bylo v každé tisícovce nemocných léčených apixabanem zabráněno šesti CMP navíc oproti větvi s warfarinem. Z těchto šesti příhod byly čtyři hemoragické. Při léčbě se zabránilo u patnácti nemocných závažnému krvácení a osmi úmrtím z jakékoli příčiny.
Účinnost a bezpečnost u jednotlivých podskupin nemocných
Pro klinickou praxi je však důležité nejen to, jak léky účinkují v běžné populaci, ale i to, jestli se jejich efekt liší u jednotlivých podskupin pacientů. Jen tak lze vybrat vhodný lék s vhodným dávkováním pro každého nemocného. Studie ARISTOTLE proto také analyzovala působení apixabanu u osob se sníženou funkcí ledvin, u starších nemocných nebo u pacientů, kterým byla provedena kardioverze. Kromě toho analyzovala i výsledky pacientů, které skórovací systémy CHADS2 (ev. CHA2DS2‑VASc) označily jako vysoce rizikové pro tromboembolii a systém HAS‑BLED jako rizikové pro krvácení. Výsledkem bylo zjištění, že riziko krvácení stoupá úměrně se stoupajícím rizikem tromboembolie a že účinnost a bezpečnost apixabanu je u vysoce rizikových pacientů konzistentní s běžnou populací.
Podle registru Leidenské antikoagulační kliniky a registru AURICULA z Malmö má středně těžké nebo těžké renální selhání skoro 40 % pacientů s FS, jedná se tedy o velmi častý jev. „Studie na kohortě ATRIA zase ukázala, že chronické renální selhání zvyšuje u nemocných s FS, kteří nejsou na warfarinu, riziko CMP a systémové tromboembolie. Nemocní s FS a chronickým renálním selháním jsou proto jednoznačně indikováni k antikoagulační léčbě. Pouze 40 % pacientů zařazených do studie ARISTOTLE mělo normální funkci ledvin, zbytek pak lehkou nebo střední renální insuficienci,“ podotýká J. Hradec.
Také ve studii ARISTOTLE se potvrdilo, že chronické renální selhání u nemocných s FS zvyšuje riziko krvácení a celkovou mortalitu. Pro pacienty s lehkou renální insuficiencí jsou warfarin i apixaban srovnatelně účinné a bezpečné, ale čím je renální insuficience závažnější, tím více nemocní profitují z užívání apixabanu. Pacienti s porušenou funkcí ledvin však podle J. Hradce mají prospěch také z farmakokinetických vlastností tohoto léku: „Apixaban se totiž vylučuje ledvinami jenom z 27 %, na rozdíl od dabigatranu, který je touto cestou vylučován skoro ze čtyř pětin a může tak pacienty ohrožovat krvácením kvůli příliš vysoké plazmatické koncentraci.“
Pacienti ve studii ARISTOTLE byli stratifikováni rovněž podle věku. Třetina z nich byla starší 75 let a 13 %, tedy 2 500 osob, oslavilo již 80. narozeniny. I v této studii se jasně ukázalo, že riziko CMP, celkové mortality, závažných i intrakraniálních krvácení výrazně stoupá s věkem. „Podobně jako pro pacienty s porušenou funkcí ledvin je apixaban jednoznačně superiorní i pro tyto starší nemocné, jak z hlediska účinnosti, tak z hlediska bezpečnosti.
U pacientů starších 80 let snížil apixaban oproti warfarinu riziko CMP o 19 %, závažného krvácení o 34 % a intrakraniálního krvácení dokonce o 64 procent,“ vypočítává J. Hradec a dále se věnuje také nemocným, kterým byla pro FS provedena kardioverze, ať už farmakologická, nebo elektrická. Vzhledem k tomu, že kardioverze výrazně zvyšuje riziko CMP, musejí být nemocní antikoagulováni: „Před plánovanou kardioverzí v současnosti chceme, aby byl pacient účinně warfarinizován tři týdny a následně čtyři týdny po obnovení sinusového rytmu. Studie ARISTOTLE porovnala výchozí parametry nemocných před kardioverzí, jejich antikoagulační léčbu a výskyt závažných klinických komplikací v závislosti na tom, zda užívali warfarin či apixaban. Alespoň jedna kardioverze byla provedena 540 pacientům z této studie, dohromady bylo realizováno 743 zákroků. Jícnová echokardiografie byla provedena u 171 jedinců a žádný z nich neměl známky trombu v levé síni. Do třiceti dnů po kardioverzi však nebyla pozorována žádná CMP nebo systémová tromboembolie, a to ani v jedné ze skupin. Také z hlediska infarktu myokardu nebyl mezi skupinami žádný rozdíl, objevil se v každé jen jeden. U jednoho pacienta z každé skupiny se vyskytlo závažné krvácení a dva nemocní z každé skupiny zemřeli. Zdá se proto, že apixaban není inferiorní vůči warfarinu ani při použití během kardioverze. Vzhledem k nízkému výskytu příhod v podstudii ARISTOTLE to však vyžaduje ještě další klinický výzkum,“ připomíná na závěr J. Hradec.
KAZUISTIKA
Nutnost aplikace léčby na míru každému konkrétnímu pacientovi zdůraznil na setkání MUDr. Robert Čihák, CSc., vedoucí lékař Oddělení arytmologie pražského IKEM. Své sdělení ilustroval krátkými kazuistikami. V jedné z nich se jednalo o 64letého pacienta s paroxysmální FS, trvající dva roky, který asi pětkrát ročně pociťuje palpitace trvající několik hodin. Na EKG je během nich zachycena FS s akcí komor 125/min., na echo potom normální nález. Kromě toho je pacient hypertonik s dobrou kompenzací. Přechodně užívá propafenon, nyní jako „pill‑in‑the‑ ‑pocket“ pouze při záchvatech. Často cestuje, a tak odmítá warfarin, protože není možné zajistit pravidelné kontroly INR. Jednou za dva dny tedy užívá anopyrin 400 mg a ablaci zatím odmítá. „Tento pacient má podle CHADS2 pouze jeden rizikový faktor – hypertenzi. Je mu ale 64 let, tedy do dalšího rizikového faktoru mu zbývá jen jeden rok. Pokud by měl skóre 0, neměl by dostávat nic, dokonce ani acetylsalicylát, protože by jej pak zbytečně ohrožovalo krvácení. Každý, kdo má ale skóre 1 a více, by antikoagulační léčbu mít měl. Navíc podle některých nových doporučení bychom při novém nasazení antikoagulační léčby již měli zvážit rovnou NOAC místo warfarinu. Apixaban by tak byl pro tohoto pacienta vhodný nejenom z hlediska komfortu, ale také pro jeho účinnost a bezpečnost. Dlouhodobě by bylo navíc dobré znovu s ním prodiskutovat možnost ablace pro FS,“ rozebírá R. Čihák.
Problém warfarinu je podle něj také v tom, že u části pacientů je obtížné udržet rozmezí účinné terapeutické koncentrace po dostatečně dlouhou dobu (TTR – Time in Therapeutic Range). „Nejlépe se to daří švédským kolegům, kteří dosahují TTR kolem 80 %. U nás se TTR v kontrolovaném prostředí klinických studií pohybuje kolem v Evropě průměrných 66 % a realita běžné praxe je samozřejmě horší. Čím vyšší hodnota TTR, tím větší je přínos antikoagulační léčby. Pokud jsou dvě hodnoty z šesti měření mimo terapeutické rozmezí (INR 2,0–3,0), lze již zvážit podávání NOAC, protože u takového pacienta je kontrola pomocí warfarinu buďto nedostatečná, anebo přehnaná – a tím pádem nebezpečná. Navíc se podle práce uveřejněné v časopise Circulation v roce 2013 ukázalo, že i pacienti s FS, u kterých jsou hodnoty TTR nad 80 %, mají s apixabanem lepší výsledky v prevenci CMP,“ uzavírá R. Čihák.
Zdroj: