Vede léčba ca prsu přes bisfosfonáty?
Adjuvantní léčba karcinomu prsu pomocí kyseliny zoledronové je postup, jehož vhodnost naznačují některé klinické studie. Výsledky studie AZURE, zveřejněné v NEJM, však nenaznačují, že rutinní podávání bisfosfonátů v této indikaci je na pořadu dne.
Vznik metastáz je komplexní proces, který závisí jak na vlastnostech primárního tumoru, tak na buněčných interakcích v hostitelských tkáních. V kostním mikroprostředí nádorové buňky stimulují osteoblasty, v důsledku čehož dochází k uvolňování faktoru RANKL (receptor activator of nuclear factor κB ligand). Tento faktor se váže na receptor RANK, nacházející se na prekursorech i na zralých osteoklastech.
Výsledkem je zvýšená osteoklastická resorpce, uvolňování kostních růstových faktorů a vznik prostředí, které je příznivé pro přežívání a další růst přilehlých nádorových buněk. Proto by léčiva ovlivňující funkce kostních buněk mohla představovat další potenciální přístup, který zabrání vzniku kostních metastáz.
V mnoha modelech in vivo se ukázalo, že bisfosfonáty mohou zabránit vzniku metastáz nebo jej alespoň oddálit. Na zvířecích modelech byla rovněž prokázána synergická interakce mezi aminobisfosfonáty a cytotoxickými přípravky. Výsledky z klinických studií však dosud nejsou jednoznačné. Z několika klinických hodnocení, prováděných na populaci pacientek s časným stadiem karcinomu prsu, vyplynulo, že adjuvantní podávání bisfosfonátů snižuje výskyt rekurentního onemocnění a úmrtí, avšak v jiných studiích se to prokázat nepodařilo.
Tyto různorodé výsledky zůstávají výzvou pro jejich hodnocení v dalších klinických studiích.
Uspořádání a cíle studie AZURE
V časopisu New England Journal of Medicine (NEJM) byly koncem září publikovány výsledky otevřené, randomizované, kontrolované studie III. fáze AZURE (Adjuvant Zoledronic Acid to Reduce Reccurence), jejímž cílem bylo ověřit účinnost adjuvantního podávání kyseliny zoledronové na široké populaci pacientek s karcinomem prsu stadia II nebo III. Do studie byly zařazeny pacientky starší 18 let s histologicky potvrzeným karcinomem prsu, s metastázami do axilárních lymfatických uzlin (N1) nebo s lokálně pokročilým primárním tumorem (T3–T4). Podmínkou účasti byla kompletní resekce primárního tumoru, případně plán jejího provedení po absolvování neoadjuvantní léčby.
Studie se mohly účastnit i pacientky, u nichž bylo možno provést kompletní chirurgický výkon (marginální excize, mastektomie nebo disekce axilárních lymfatických uzlin) po dokončení adjuvantní chemoterapie. Překážkou účasti ve studii naopak byla klinicky zjevná nebo zobrazovacími metodami potvrzená přítomnost vzdálených metastáz či situace, kdy nebylo možno provést kompletní léčbu primárního tumoru a regionálních lymfatických uzlin.
Pacientky byly náhodně rozděleny do dvou skupin v poměru 1 : 1. První skupina byla kontrolní, se standardní systémovou adjuvantní léčbou. Druhé skupině pacientek byla navíc podávána kyselina zoledronová, a to bezprostředně po každém cyklu chemoterapie, v dávce 4 mg, formou intravenózní infuze. Intervaly podávání byly nejprve každé 3 až 4 týdny po dobu šesti cyklů, dále osm dávek v tříměsíčních intervalech a poté pět dávek v šestiměsíčních intervalech.
Celková doba trvání studijní léčby tedy byla pět let. K tomu byla doporučena souběžná léčba perorálním kalciem (v denní dávce 400 až 1 000 mg) a vitaminem D (v denní dávce 200 až 500 I U) po dobu prvních šesti měsíců studijní léčby, případně déle, podle rozhodnutí zkoušejícího lékaře. Radioterapie, stejně tak jako hormonální a další cytotoxická léčba, byla podávána podle standardních protokolů každého participujícího pracoviště.
U pacientek s HER‑2 pozitivním tumorem byla dovolena adjuvantní léčba tehdy nově registrovaným trastuzumabem. Primárním hodnoceným parametrem byla doba přežívání bez známek onemocnění, sekundárním parametrem celková doba přežívání. V průběhu studie byl přidán další sekundární cíl – doba přežívání bez známek invazivního onemocnění, definovaný podle STEEP (Standardized Definition for Efficacy and End Points in Adjuvant Breast Cancer Trials).
Další klinické studie jsou nutné
Studie byla uskutečněna v průběhu let 2003 až 2006, celkově do ní bylo zařazeno 3 360 pacientek ze 174 center v sedmi zemích. Souhrnně lze konstatovat, že po pěti letech trvání studie nebyl shledán statisticky významný rozdíl mezi oběma hodnocenými skupinami. Primární parametr – přežívání bez známek onemocnění – byl dosažen u 76,9 % v léčebné skupině, resp. u 77,1 % pacientek ve skupině kontrolní.
K opětovnému výskytu onemocnění či k úmrtí došlo u 377 pacientek z testované skupiny, resp. u 375 pacientek z kontrolní skupiny. Obdobně přežívání bez známek invazivního onemocnění bylo pozorováno u 75,4 %, resp. 75,3 % pacientek. Rovněž výskyt invazivního onemocnění či úmrtí v obou hodnocených skupinách byl srovnatelný (404 vs. 403 účastnic).
Při hodnocení jednotlivých podskupin pacientek nebyly pozorovány žádné rozdíly v účinnosti kyseliny zoledronové, s výjimkou přítomnosti menopauzy – s jednoznačným benefitem u postmenopauzálních žen. Při hodnocení přežívání bez známek invazivního onemocnění byl tento parametr ve skupině postmenopauzálních žen zjištěn v 78,2 % oproti 71,0 % v kontrolní skupině. U žen, u nichž menopauza trvala více než pět let, byl rozdíl v celkovém přežívání rovněž významný (84,6 % vs. 78,7 %) na rozdíl od ostatních pacientek (85,7 % vs. 85,1 %). Pozorovaný rozdíl byl nezávislý na přítomnosti estrogenových receptorů, stagingu tumoru nebo postižení lymfatických uzlin. Je však nejasné, jakými mechanismy může hormonální prostředí ovlivnit interakce mezi kyselinou zoledronovou a chemoterapií v kostní tkáni.
Při hodnocení bezpečnosti kyseliny zoledronové byl výskyt nežádoucích příhod v obou hodnocených skupinách obdobný. Pouze u pacientek léčených kyselinou zoledronovou bylo pozorováno 17 případů osteonekrózy čelisti a devět podezření na ni. Naopak však byl v této skupině pozorován nižší výskyt zlomenin.
Na základě aktuálně publikované studie tedy nelze doporučit rutinní podávání kyseliny zoledronové jako adjuvantní terapie u neselektované populace pacientek s časným stadiem karcinomu prsu. Je třeba provést další klinické studie, které by ověřily interakce mezi kyselinou zoledronovou a pohlavními hormony.
Pro skupinu postmenopauzálních žen je užívání bisfosfonátů vhodné z důvodu prevence ztráty kostní hmoty a osteoporózy, které bývají indukovány léčbou karcinomu, a zdá se vhodné i z důvodu možného oddálení progrese onemocnění a inhibice kostních metastáz. To je ovšem třeba ještě dále ověřit.
-------
ime
Medical Tribune
Zdroj: Medical Tribune